一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用
【专利摘要】本发明涉及一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用，本诱导亚低温的药物组合制剂包括麻醉药、体温调节剂和镇静剂，所述麻醉药给药剂量为10～500mg/kg，所述体温调节剂给药剂量为5～50mg/kg，所述镇静剂给药剂量为5～50mg/kg。本发明药物组合制剂在诱导调节性亚低温时可以减轻应激反应和防止皮肤冻伤，迅速达到目标温度，使给药受体的代谢明显降低，体温波动小且血糖可控制在正常范围内，适用于化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖等危急重症的急救。
【专利说明】
-种诱导亚低溫的药物组合制剂及其应用
技术领域
[0001 ]本发明设及一种诱导亚低溫的药物组合制剂及其应用，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 国际医学界通常将低溫分为4级:32~35°C为轻度低溫(mild hypothermia);28~ 32 °C 为中度低溫（moderate hypothermia) ; 17 ~27 °C 为深度低溫（profound hypothermia); 16°C W下为超深度低溫（ultra-profound hypothermia)。亚低溫主要指轻、 中度低溫(28°C~35°C)。在临床上亚低溫治疗又称为冬眠疗法或人工冬眠。亚低溫冬眠疗 法在临床上用于各种各样病理生理性损伤的器官保护已有四五十年，包括缺血损伤，如屯、 脏骤停，失血，低血糖症，超重力，W及减轻许多药物和环境毒物的毒性。
[0003] 目前，临床上治疗性亚低溫一般包括外部和内部的降溫方法。外部降溫方法，一般 是通过接触机体的皮肤或毛发进行降溫，如冰水浸浴，降溫毯、冰袋等方式，或降低周围环 境溫度和采取在机体的皮肤上吹冷风等方式。内部降溫一般是通过输注冷的自体动脉血或 冷的生理盐水。运些常见的治疗性亚低溫方法被称为强制性降溫(forced hypothermia)， 也称非调节性低溫，具体是指非调节性地将体溫被动地降低到正常体溫调定点水平W下(Τ set)。机体为克服强制性降溫期间体溫的不断下降，通过调节溫度感受器的机制来增加产 热和降低热量损失，如颤抖、非颤抖性产热，外周血管收缩或应激激素释放等。运些溫度感 受器的反应阻碍了目标降溫溫度的到达，同时引起过度的生理和屯、理的应激反应，从而影 响低溫治疗效果，甚至产生更不好的结果。
[0004] 通过中枢溫度调定点下调达到的降溫的方法称调节性低溫（regulated hypothermia)。在调节性降溫过程中的生理应激反应明显降低，如屯、动过速、呼吸急促W及 肾上腺与甲状腺分泌增加的现象均很少出现。调节性低溫是在维持机体稳态下的通过自身 调节降溫，其副作用小，可W达到低溫治疗的最佳效果。因此，寻找有效的调节性亚低溫的 诱导药物组合W及具有快速诱导亚低溫并产生最小的应激反应是有必要的。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种诱导亚低溫的药物组合制剂及其应用，本 药物组合制剂能快速有效诱导亚低溫，将药物组合制剂和外部降溫配合，按一定顺序给药 应用于危急重急救中，使给药受体快速降至亚低溫，明显降低代谢。
[0006] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诱导亚低溫的药物组合制剂，包 括麻醉药、体溫调节剂和镇静剂，所述麻醉药给药剂量为10~500mg/kg，所述体溫调节剂给 药剂量为5~50mg/kg，所述镇静剂给药剂量为5~50mg/kg;
[0007] 所述麻醉药选自氨基甲酸乙醋、水合氯醒、戊己比妥钢、氯胺酬、α-氯醒糖、苯己比 妥中的一种或任意几种的组合；
[000引所述体溫调节剂选自多己胺受体激动剂、中枢神经系统抑制剂、腺巧Α1受体激动 剂、精氨酸加压素、神经降压素类似物中的一种或任意几种的组合；
[0009] 所述镇静剂选自异丙嗦、乙酷丙嗦中的一种或任意几种的组合。
[0010] 在上述技术方案的基础上，本发明还可W做如下改进。
[0011] 进一步，所述麻醉药给药剂量为30~300mg/kg;所述体溫调节剂给药剂量为5~ 20mg/kg;所述镇静剂给药剂量为5~20mg/kg。
[0012] 进一步，所述麻醉药选自水合氯醒、戊己比妥钢中的一种或任意几种的组合。
[0013] 进一步，所述多己胺受体激动剂选自漠隐亭、培高利特、普拉克索中的一种或任意 几种的组合。
[0014] 进一步，所述腺巧A1受体激动剂选自腺巧、腺巧类似物、环己基腺巧或苯异丙腺 巧。
[0015] 进一步，所述中枢神经系统抑制剂选自氯丙嗦。
[0016] 进一步，本药物组合制剂还包括镇痛剂、肌松药、抗氧化剂、抗高血糖、抗屯、律失常 药、作用于血管的药物中的一种或任意几种的组合。
[0017] 本发明还提供一种上述药物组合制剂用于制备危急重急救药物中的应用。
[0018] 在上述技术方案的基础上，本发明还可W做如下改进。
[0019] 进一步，所述危急重急救指对化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮 肤烧伤、低血糖所致重症的急救。
[0020] 本诱导亚低溫的药物组合制剂的使用方法为：
[0021 ] 1)哺乳动物术前不禁食和不禁水，在哺乳动物上先给麻醉药；
[0022] 2)麻倒后接着给体溫调节剂和镇静剂，体溫调节剂和镇静剂同时或分开给药;在 创伤和烧伤情况下，除了给体溫调节剂和镇静剂，还可添加镇痛剂，如赃替晚5~20mg/kg或 舒芬太尼0.005~0.2mg/kg;
[0023] 3)体溫调节剂给药后5~30分钟，采用降溫毯对哺乳动物进行快速物理降溫，也可 W用市场上销售的降溫仪器对哺乳动物进行降溫；
[0024] 4)待哺乳动物体溫降到30±2°C时，将哺乳动物放置在20±2°C的环境中，使体溫 维持在30±2°C，哺乳动物在维持亚低溫期间要持续监测体溫、血糖和代谢，降溫的过程不 会出现肌颤，给药后1~化随着药效降低，有时会出现肌颤，如果出现肌颤要进一步补充麻 醉药和/或肌松药。
[0025] 上述降溫毯的制作方法为:取冰袋，待冰袋融化后，用注射器将其内容物导入测血 压的袖带中，将袖带卷在圆形柱体或方形柱体上并进行固定，放入-i〇°cw下冰箱进行冷冻 定型后，从冰箱拿出，抽掉圆形柱体或方形柱体，将给药受体放置降溫毯里面或用降溫毯包 裹给药受体进行快速物理降溫。
[0026] 本文中所述给药受体即是哺乳动物。
[0027] 本发明的有益效果是：
[0028] 1、本发明药物组合制剂可应用于医学上的危急重急救，特别是化学或药物中毒、 缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖等危急重急救。
[0029] 2、本发明药物组合制剂在诱导调节性亚低溫时可W减轻应激反应和皮肤冻伤，迅 速达到目标溫度;给药受体的代谢明显降低，且体溫波动小，血糖可控制在正常范围内。
[0030] 3、本发明不需要特殊设备，可避免有创操作、并发症多、价格昂贵等不利于亚低溫 冬眠疗法开展的因素。
[0031] 4、与现有技术相比，本发明诱导亚低溫的药物组合制剂对化学或药物中毒、缺氧、 创伤、缺血、内毒素血症、烧伤、低血糖等危急重急救具有明显缓解症状和延长死亡时间的 效果，且治疗功效优于非调节性降溫。在缩短诱导时间的同时不会引起强烈的应激反应，降 溫过程中应激反应不会出现肌颤，能够迅速达到目标溫度(30±2°C)，亚低溫期间代谢也可 明显降低，可降低至40~70%;哺乳动物皮肤冻伤减少，血糖控制在正常范围内波动。
【附图说明】
[0032] 图1为本发明实施例1调节性低溫药物组合制剂对大鼠体溫的影响图；
[0033] 图2为本发明实施例1调节性低溫药物组合制剂对大鼠血糖的影响图；
[0034] 图3为本发明实施例1调节性低溫药物组合制剂对大鼠代谢的影响图。
【具体实施方式】
[0035] W下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限 定本发明的范围。
[0036] 实施例1
[0037] -、药物组合制剂的药物成分及剂量
[003引1、麻醉药:戊己比妥钢(50mg/kg)或水合氯醒(300mg/kg)
[00例 2、体溫调节剂:氯丙嗦(5mg/kg)、漠隐亭(20mg/kg)或5-憐酸腺巧（1 Omg/kg)
[0040] 3、镇静剂:异丙嗦(5mg/kg)或乙酷丙嗦(20mg/kg)
[0041 ] 二、诱导调节性亚低溫的方法
[0042] 1.1实验材料与仪器
[0043] 健康成年雄性SD大鼠，体重为250 ± 50g，大鼠由福建医科大学实验动物中屯、提供。
[0044] 快速降溫用的降溫毯及维持亚低溫的低溫控制箱。
[0045] 1.2实验分组
[0046] 将18只正常大鼠随机分为3组，每组6只。生理盐水对照组:常溫组，阳性对照组:纯 物理降溫组，实验组:亚低溫冬眠组。
[0047] 1.3实验处理
[004引1.3.1亚低溫冬眠实施
[0049]将待实施亚低溫冬眠的大鼠，在测完基础体溫、血糖、代谢后，进行亚低溫实施。首 先打麻醉药，待大鼠完全麻倒后，接着给体溫调节剂和镇静剂，待体溫调节剂和镇静剂给药 后5~15分钟，接着用自制"降溫毯"快速降溫，待体溫降至32°C，此时停止快速物理降溫，将 大鼠放置20~22°C的环境溫度中。通过药物诱导，可W避免直接物理降溫导致大鼠强烈的 颤抖等应激反应。目标溫度30±2°C，持续观测大鼠肛溫的变化。所有大鼠均在15~30分钟 内达到目标溫度。
[0化日]1.3.2纯物理降溫实施
[0051]将待实施纯物理降溫的大鼠，在测完基础体溫、血糖、代谢后，剌掉大鼠身上70~ 80%的毛发，接着放置通风鼠笼，将鼠笼放置在4Γ低溫控制箱中，冰袋置于鼠笼外辅助降 温〇
[00日2] 1.3.3常温组
[0053] 将待实施常溫组的大鼠，在测完基础体溫、血糖、代谢后，放置正常室溫下23~25 °(：环境中。
[0化4] 1.4体溫监测
[0化5] 采用热电偶溫度计（TES1310，(TC~50. (TC)监测大鼠直肠溫度，在溫度计的探头 上涂凡±林，然后将探头插入大鼠肛内，深度3~4cm。持续监测大鼠体溫4~5小时。
[0化6] 1.5血糖监测
[0057]大鼠的血糖测定点为:基础值(0)、快速物理降溫后（30分钟），亚低溫1小时（90分 钟），2小时（180分钟），3小时（210分钟），4小时（270分钟）。在大鼠接近尾尖处常规酒精消 毒，针刺尾静脉后出血，应用易准GA-3型血糖仪(Ξ诺生物传感股份有限公司）测量血糖，按 照操作说明书进行操作。
[0化引 1.6代谢监测
[0059] 采用耗氧量简易测定装置，仪器装置和测定方法参照云南师范大学生命科学院的 生态学实验。呼吸室体积为化，用化0即及收呼吸室内的C〇2和水分。实验前先让动物在呼吸 室内适应30分钟，待动物稳定后，开始进行耗氧量测定，每隔2分钟记录一次，经15~20分钟 即停止，选取5个连续稳定的最低值来计算代谢率，所有代谢率均校正为标准状态下(0°C和 1个大气压）。基础代谢率测定时，因受动物活跃程度影响多，为确保基础耗氧量的测定值稳 定性和准确性，一般测2~3次，选取数值最稳定那组。快速降溫后、亚低溫1小时、2小时、3小 时、4小时后各测一次代谢值，因大鼠处于深睡眠中，状态较一致，每个时间点只测一次。
[0060] 1.7"降溫毯"的制作方法
[0061] 1.7.1 材料：
[0062] 测量人血压的袖带，冰袋，50ml注射器，类似成年大鼠大小的圆形空瓶子。
[0063] 1.7.2制作方法：
[0064] 待冰袋融化后，用50ml注射器将其内容物，导入测血压的袖带中，装入降溫材料 后，将一个圆形空瓶子放入袖带，接着将袖带卷起，进行定型，然后放入-20°C冰箱进行冷 冻。
[0065] 使用时，抽掉空瓶子，将大鼠放置里面进行快速物理降溫。
[0066] 1.7.3 优点：
[0067] 全身均匀接触，不会导致皮肤冻伤，避免因冰袋放置其上导致的压伤;快速降溫； 方便简洁。
[0068] Ξ、诱导调节性亚低溫的结果
[0069] 1、调节性低溫药物组合制剂对大鼠体溫的影响
[0070] 给予调节性低溫药物组合制剂后体溫明显下降，给药20~30分钟后体溫可降至32 °C W下，从给药后30分钟一直至180分钟，体溫在28~32°C。在给药180分钟至270分钟，体溫 升高一些，32~35°C波动。此外，与阳性对照组(纯物理降溫组）比较，调节性组合制剂在诱 导低溫的时间和程度上明显效果更好。由此可知，调节性低溫组合制剂强于目前常用的纯 物理降溫，在整个试验过程中，诱导大鼠降溫快，体溫波动小，亚低溫控制良好，维持时间 长。调节性低溫药物组合制剂对大鼠体溫的影响见图1。
[0071 ] 2、调节性低溫药物组合制剂对大鼠血糖的影响
[0072]给予调节性低溫药物组合制剂后，大鼠各个时间点血糖没有明显差异，由此可知 调节性药物组合制剂明显降低大鼠体溫时，对血糖的影响不大。调节性低溫药物组合制剂 对大鼠血糖的影响见图2。
[0073] 3、调节性低溫药物组合制剂对大鼠代谢的影响
[0074] 给予调节性低溫组合制剂后代谢明显下降，给药30分钟后代谢可降至40~70%。 在整个试验过程中，代谢降低快，维持时间长(270分钟W上）。降溫时没有像纯物理降溫出 现应激反应导致代谢增加。调节性低溫药物组合制剂对大鼠代谢的影响见图3。
[0075] 实施例2调节性低溫药物组合制剂在药物中毒中的运用
[0076] 1材料说明
[0077] 健康成年雄性SD大鼠，体重为250 ± 50g，大鼠由福建医科大学实验动物中屯、提供。 [007引2实验方法
[0079] 2.1实验分组
[0080] 将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组:异烟阱中毒组，实验组:异烟阱亚 低溫冬眠组。
[0081 ] 2.2实验处理
[0082] 异烟阱中毒实施，大鼠腹腔注射异烟阱400mg/kg。对于异烟阱中毒组，给药后观察 和记录每次惊厥出现和持续的时间，W及死亡的时间。对于异烟阱亚低溫冬眠组，当大鼠首 次出现惊厥现象时，立即实施调节性低溫组合制剂方案，【具体实施方式】如实施例1所述，接 着观察大鼠是否出现中毒症状和死亡现象。
[0083] 3实验结果
[0084] 如表1所示，异烟阱中毒后，大鼠一般在60分钟内出现惊厥症状，在90分钟内出现 死亡。若是在大鼠首次出现中毒症状如惊厥或震颤后马上给予调节性低溫组合制剂，使大 鼠体溫和代谢明显降低，可见惊厥症状明显减轻甚至消失，也明显延缓死亡时间。
[0085] 表1调节性低溫药物组合制剂对大鼠异烟阱中毒的影响
[0086]
[0087] 实验证明：调节性低溫药物组合制剂给予后具有明显的缓解惊厥症状和延长死亡 时间。
[0088] 实施例3调节性低溫药物组合制剂在农药中毒中的运用
[0089] 1实验材料
[0090] 健康成年雄性SD大鼠，2~3月，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中 屯、提供。
[0091 ] 2实验方法
[0092] 2.1实验分组
[0093] 将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组:杀虫双中毒组，实验组:杀虫双亚 低溫冬眠组。
[0094] 2.2实验处理
[00M]杀虫双中毒实施，大鼠灌胃口服杀虫双1800mg/kg，给药后观察大鼠症状。对于杀 虫双中毒组，只给予杀虫双，然后观察和记录出现中毒症状的时间和现象，如活动增强，全 身震颤，不自主地急性挪跳或阵李性抽摇，迅速出现强直性惊厥，先停止呼吸，后停止屯、搏， W及死亡的时间。对于杀虫双亚低溫冬眠组，当灌胃口服杀虫双1800mg/kg后，立即实施调 节性低溫组合制剂方案，【具体实施方式】如实施例1所述，接着观察大鼠是否出现中毒症状和 死亡现象。
[0096] 3实验结果
[0097] 如表2所示，杀虫双急性中毒后，一般在30分钟内会出现震颤，急性挪跳、阵李性抽 摇，强制性惊厥等中毒症状，在60分钟内会出现死亡。若是在杀虫双急性中毒后马上实施调 节性低溫组合制剂方案，可见中毒发作时间显著延长、症状明显减轻，死亡时间也明显延 长。由此提示，调节性药物组合制剂在农药中毒中，能为抢救争取更多宝贵的生命时间。
[0098] 表2杀虫双急性中毒后调节性组合制剂的解救效果 [00991
[0100]实验证明：调节性低溫药物组合制剂给予后具有明显缓解中毒症状和延长死亡时 间。
[0101 ]实施例4调节性低溫药物组合制剂在缺氧中的运用
[0102] 1实验材料
[0103] 健康成年雄性SD大鼠，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中屯、提供。
[0104] 2实验方法 [01化]2.1实验分组
[0106] 将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组:缺氧组，实验组:缺氧亚低溫冬眠 组。
[0107] 2.2实验实施
[0108] 基本原理:将大鼠放入装有一定量的氨氧化钢的真空干燥器(可吸收化真空干燥 器瓶内C〇2,密闭瓶盖）。由于实验动物呼出的C〇2被氨氧化钢吸收，密闭容器内气体不断减 少，氧分压不断下降，形成实验动物低压低氧性缺氧。当实验动物处于兴奋、烦躁状态、鼻唇 和四肢发组、呼吸浅快时，判断动物达到明显缺氧。
[0109] 具体实施:缺氧组大鼠，在称完体重后，直接放置装有氨氧化钢的密闭真空干燥 器，观察出现明显缺氧和死亡时间。缺氧亚低溫冬眠组，在称完体重后，就先进行调节性低 溫组合制剂方案，【具体实施方式】如实施例1所述，待大鼠体溫降至32Γ后，将大鼠放置装有 氨氧化钢的密闭真空干燥器，观察出现明显缺氧和死亡时间。
[0110] 3实验结果
[0111] 如表3所示，大鼠在缺氧状况下，会出现兴奋、烦躁、发组、呼吸浅快症状，而兴奋和 烦躁会加重其缺氧状况，其出现死亡时间约在60分钟。若是对大鼠先进行调节性组合制剂 方案，让大鼠处于低溫低代谢状态，可见大鼠缺氧症状明显减轻，死亡时间明显延长。由此 提示，调节性低溫组合制剂在缺氧状况下，能为抢救争取更多宝贵的生命时间。
[0112] 表3调节性组合制剂对大鼠缺氧的解救效果
[0113]
[0114] 实验证明：调节性低溫药物组合制剂给予会具有明显延长死亡时间。
[0115] 最后应当说明的是，W上实施例仅用W说明本发明的技术方案而非限制本发明， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可W对 发明的技术方案进行修改或者等同替换，所述技术方案也不会脱离本发明技术方案的精神 和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
【主权项】
1. 一种诱导亚低温的药物组合制剂，其特征在于，包括麻醉药、体温调节剂和镇静剂， 所述麻醉药给药剂量为10~500mg/kg，所述体温调节剂给药剂量为5~50mg/kg，所述镇静 剂给药剂量为5~50mg/kg; 所述麻醉药选自氨基甲酸乙酯、水合氯醛、戊巴比妥钠、氯胺酮、氯醛糖、苯巴比妥中 的一种或任意几种的组合； 所述体温调节剂选自多巴胺受体激动剂、中枢神经系统抑制剂、腺苷Α1受体激动剂、精 氨酸加压素、神经降压素类似物中的一种或任意几种的组合； 所述镇静剂选自异丙嗪、乙酰丙嗪中的一种或任意几种的组合。2. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述麻醉药给药剂量为30~ 300mg/kg;所述体温调节剂给药剂量为5~20mg/kg;所述镇静剂给药剂量为5~20mg/kg。3. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述麻醉药选自水合氯醛、戊巴 比妥钠中的一种或任意几种的组合。4. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述多巴胺受体激动剂选自溴隐 亭、培高利特、普拉克索中的一种或任意几种的组合。5. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述腺苷A1受体激动剂选自腺 苷、腺苷类似物、环己基腺苷或苯异丙腺苷。6. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述中枢神经系统抑制剂选自氯 丙嗪。7. 根据权利要求1-6任一所述的药物组合制剂，其特征在于，还包括镇痛剂、肌松药、抗 氧化剂、抗高血糖、抗心律失常药、作用于血管的药物中的一种或任意几种的组合。8. -种如权利要求1-7任一所述的药物组合制剂用于制备危急重急救药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述危急重急救指对化学或药物中毒、缺 氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖所致重症的急救。
【文档编号】A61K31/48GK105998025SQ201610339676
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】周阳璇, 林金香
【申请人】福州冬眠医疗科技有限公司