专利名称：丙酸3－氨基－3－芳基酯的合成的制作方法
与其他申请的相互参照本申请要求1999年3月22日提交的美国临时申请60/125,669为优先权申请。发明领域及
背景技术：
本发明涉及一种制备式I化合物或其盐的方法 其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基，R2是氢、烷基或芳烷基。
式I化合物用作合成中的中间体，尤其是合成公开在WO 97/41102中的化合物的中间体。公开在WO 97/41102的化合物是血小板纤维蛋白原受体的拮抗剂(GP IIb/IIIa拮抗剂)。因此被用作治疗血小板引起的血栓形成性疾病，如动脉和静脉血栓、急性心肌梗塞、溶栓治疗后重栓塞及血管成形术、炎症、不稳定型心绞痛和血管栓塞性疾病。
制备式I化合物的已知方法包括公开在US Patent 5,254,573中(R)-N(三甲硅烷基)-(1)-苯乙酰胺基锂与3-吡啶基丙烯酸乙酯不对称Michael加成反应，得到β-氨基乙酯。此方法会低效地形成酰胺锂，并难以除去N-(-甲基苄基)基团。
J.Org.Chem.vol.61，p.2222(1996)公开了一种方法，其中将乙酸乙酯的烯醇锂加至硫亚胺(sulfinimine)对映体中，所得产物经层析纯化并在酸性条件下脱保护基，得到β-氨基酯，对映体过量高于90％，但因需要用色谱方法纯化，不适于大规模生产。
WO 98/02410公开了一种立体选择性加成方法，将从溴乙酸特丁酯中制备的Reformatsky试剂加合到从3-嘧啶羧基醛和(R)-2-苯基甘氨醇制备的亚胺对映体中。N-(1-苯基-2-羟乙基)基团在乙醇中与NaIO4进行氧化裂解反应，然后再进行酸性水解，得到对映纯的β-氨基特丁酯。但本方法需使用氧化剂，不适于大规模生产。
WO 97/41102公开了一种用青霉酰胺酶进行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法，得到S-酸。该方法因需利用酶，对于大规模生产也是低效和不实际的。
因此，需要有一种既适于大规模生产，又可达到所要求纯度和产量的方法。
发明简述本发明涉及一种制备式I化合物或其盐的方法 其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基，R2是氢、烷基或芳烷基，该方法包括式II化合物与式III化合物的反应 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氢或烷氧基，反应是在一种惰性溶剂中，减压条件下进行的，使得反应溶液的沸腾温度在约40°-65℃之间，所用溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水，形成式IV化合物； 式IV化合物在钯催化剂作用下与氢气反应，形成式V化合物； 式V化合物反应，生成式Ia化合物或其盐 其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，式Ia化合物可经酯的皂化反应被进一步转化为式Ib化合物， 其中R2”是氢；或其盐。
在此所述的本发明的方法优于前述所公开的方法在于本方法很有效，使其非常适用于大规模生产。发明详述此处所指的烷基，无论单独使用或作为取代基的一部分，均包括直链及支链烷基，除非特别说明。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、正己基等类似物。除非另外说明，“低级烷基”指1-4个碳原子的烷基。
除非另外说明，在此所用的″烷氧基″指上述直链及支链烷基的氧醚基。如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、特丁氧基、正己氧基等。
除非另外说明，在此所指的″芳基″，无论单独使用或作为取代基的一部分，指未取代的碳环芳基，如苯基、萘基等类似物。芳基可被至少一个取代基所取代。芳基上合适的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR32，其中R3是低级烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低级烷基；及-OC(O)R6，其中R6是氢、烷基或芳烷基。
除非另外说明，在此所指的″杂芳基″指任何五元或六元单芳环结构，其含有至少一个选自O，N和S的杂原子，或指双环体系，其中单环杂芳基与一个芳基或另一个单环杂芳基稠合。适宜的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、异噻唑基等类似物。杂芳基可被至少一个取代基所取代。杂芳基上适宜的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR32，其中R3是低级烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低级烷基，及-OC(O)R6，其中R6是氢、烷基或芳烷基。优选的是卤素或低级烷基。杂芳基可通过环上的任何杂原子或碳原子连接，以形成稳定的结构。
优选的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
除非另外说明，在此所用的″芳烷基″是任何被如苯基、萘基等的芳基取代的低级烷基。
在此所指的″卤素″是氯、溴、氟和碘。
在此所用的符号″*″表示存在手性中心(stereogenic center)。
式IV化合物由于存在有双键，将以顺式或反式构型，或两种构型的混合物形式存在。
式V化合物由于存在有两个手性(stereogenic center)中心，将以四种非对映异构体之一或四种非对映异构体的混合物形式存在。
在此提到的所用的有关试剂和反应产物中的术语“对映体过量”，指一种对映体的量大于另一种对映体的量。对映体过量(以百分数表示)的计算方式为[(对映体(1)量-对映体(2)量)/(两种对映体总量)]×100％把本发明的方法用于式III化合物的对映体的混合物，该混合物基本不含R型对映体，产生的式I化合物的对映体的混合物中，R型对映体也基本不存在；同样，如果把本发明方法用于基本上不含S型对映体的式III化合物，产生的式I化合物的对映体的混合物中，S型对映体也基本不存在。对于式III化合物中所需对映体的对映体过量值来说，优选至少应为90％，更优选的至少应为98％，最优选为99％。
在本发明一个优选的实施例中，式I化合物中，R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代吡啶基、萘基或3，5-二氯苯基，更优选的是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，最优选的是3-吡啶基。R2优选的是低级烷基，更优选的是甲基或乙基。
本发明涉及式I化合物的制备方法， 其中R1是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基，R2是氢、烷基或芳烷基，或者其盐，包括式II化合物与式III化合物反应 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氢或烷氧基，优选的是氢或甲氧基，反应是在一种惰性溶剂中，减压条件下进行的，使得反应溶液沸腾温度在约40°-65℃，所用溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水，形成式IV化合物， 式IV化合物在钯催化剂作用下与氢气反应，形成式V化合物。 使式V化合物反应，生成式Ia化合物或其盐，
其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，经酯的皂化反应，式Ia化合物可被进一步转化为式Ib化合物或其盐，其中R2是氢。 根据本发明，式II化合物(为已知化合物或用已知方法制备的化合物(J.Org.Chem.1975，40，532；J.Org.Chem.1983，48，5006))与式III化合物(为已知化合物或用已知方法制备的化合物(Vestn.Mosk.Univ.Ser2Khim.1977，18，446；CAN 8862074))在酸存在下(优选的是羧酸，最优选的是乙酸)，在减压条件下(优选的减压条件是控制反应混合物沸腾温度约在40°-65℃)，在一种惰性溶剂中(该溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水，如二甲苯、庚烷或甲苯，优选的是甲苯)反应，形成式IV化合物。
当制备过程中用式II化合物，而其中R1是含氮杂芳基时，反应可在至少两当量的酸存在下进行，优选的是乙酸。
优选的，当R1是含氮杂芳基时，用碱的水溶液进一步洗反应溶液，如用碳酸氢钠、碳酸钠等类似物洗，以去除过量的酸。
式IV化合物在钯催化剂(如氢氧化钯/碳或钯/碳等)作用下与氢气反应，优选的，钯催化剂在20％氢氧化钯/碳中至少占10％重量，优选的是在大气压下，用一种醇作为溶剂，如低级烷基醇，优选的是甲醇，优选的反应温度是0～40℃，最优选的是在室温，形成相应的式V化合物。
所需的式V化合物非对映异构体优选用本领域熟知的常规方法进行分离，如用有机溶剂重结晶(溶剂可以是乙酸乙酯、甲醇、甲基-特-丁基醚等类似物)、HPLC或快速层析。
式V化合物与一种酸进行反应，如乙酸，甲酸，丙酸，三氟乙酸(TFA)，盐酸或这些酸的混合物，优选用甲酸，优选的在一种氢化硅烷存在下，如二低级烷基硅烷或三低级烷基硅烷，优选用三乙基硅烷，反应温度是40°-100℃，优选在80°-100℃，形成相应的式Ia化合物，其中R2’是烷基或芳烷基。
如需要，式Ia化合物或其盐，其中R2/是烷基或芳烷基，可进一步转化为式Ib化合物或其盐，其中R2”是氢，用常规方法经皂化反应进行转化，如式Ia化合物或其盐与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在一种溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中进行反应。
下列实施例对本发明进行详述是为了说明本发明，而非进行限制。实施例1N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯将烟酰基乙酸甲酯(23.6g，0.13mol)和(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(20.0g，0.13mol)的混合物溶于甲苯(60mL)，成为均匀的溶液。加入冰乙酸(19.5g，0.33mol)，产生沉淀物。减压下将反应混合物加热至62℃，该混合物又成为澄亮溶液。调整压力使溶液在62℃时以稳定的速率回流，共沸去除水。反应进行24小时后停止。1H NMR表明反应完成程度已达90％以上。在60℃减压下蒸除溶剂，得到一棕色油状物。将该油粗品重溶于甲苯(50mL)，用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗，然后再用盐水(75mL)洗。分出有机层，在60℃真空蒸发至干，得到41.1g浅棕色油状物。1H NMR表明，该油粗品中含所需的产物，但含有4.3％甲苯和0.86％的水(重量)杂质。该粗品可直接用于下步还原反应，无需进一步纯化。
用乙酸乙酯重结晶得到的样品，用于进行分析。
MS m/z(相对强度)281.20(50)，313.22(MH+，100)，354.24(MH++MeCN，40)，432.27(＜5).
元素分析，计算值C18H20N2O3C，69.21；H，6.45；N，8.97％.实测值C，69.27；H，6.59；N，8.92％.
MS(ES+)，315 MH+.
元素分析，计算值C18H22N2O3，C，68.77；H，7.05；N，8.91％.实测值C，68.66；H，6.95；N，8.86％.
HPLC面积纯度＝98％，ee＝99.4％.
mp＝197.5-199℃
将滤液浓缩并将残存油状物再溶于200mL乙酸乙酯和20mL甲醇中，还可二次得到产物。种入晶种后搅拌该溶液6小时，通过过滤，用100mL乙酸乙酯洗，然后真空干燥1小时，收集二次产物(4.9g，13％)。
分离产物总量31.95g，85％.
HPLC面积纯度＝90％，ee＝99.8％.
mp＝197.5-199.5℃MS(Esl)m/z 181.2(MH+)，222.2(MH++MeCN)元素分析，计算值C9H14N2O2C12C，42.71；H，5.57N，11.07；Cl，28.01.实测值C，42.68；H，5.64；N，11.05；Cl，28.00.
权利要求
1.式I化合物或其盐的制备方法 其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，R2是氢、烷基或芳烷基，该方法包括式II化合物与式III化合物的反应 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基， 其中R5是氢或烷氧基，反应是在一种惰性溶剂中、减压条件下进行的，减压使反应溶液的沸腾温度约在40°-65℃，所用溶剂在减压条件下可与水共沸而除去水，形成式IV化合物， 式IV化合物在钯催化剂作用下与氢气反应，形成式V化合物， 使式V化合物反应，生成式I化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体过量。
3.权利要求2所述的方法，其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量90％ee。
4.权利要求3所述的方法，其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量98％ee。
5.权利要求1所述的方法，其中R1是芳基、杂芳基、单取代或二取代的芳基、或单取代或二取代的杂芳基，其中芳基或杂芳基的取代基分别选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级芳烷基、-NR32，其中R3是低级烷基；R4CONH，其中R4是苯基或低级烷基；及-OC(O)R6，其中R6是氢、烷基或芳烷基。
6.权利要求5所述的方法，其中R1是苯基、嘧啶基、未取代或取代的吡啶基、萘基或3，5二氯苯基。
7.权利要求6所述的方法，其中R1是2-吡啶基、3吡啶基或4-吡啶基。
8.权利要求7所述的方法，其中R1是3-吡啶基。
9.权利要求1所述的方法，其中R2是低级烷基。
10.权利要求9所述的方法，其中R2是甲基。
11.权利要求1所述的方法，其中R1是3-吡啶基，R2是甲基。
12.权利要求11所述的方法，其中式I和式III化合物的一种对映体比另一种对映体至少过量90％ee。
13.权利要求11所述的方法，其中该可与水共沸而除去水的惰性溶剂是二甲苯、庚烷或甲苯。
14.权利要求13所述的方法，还包括式II化合物与式III化合物在至少两当量羧酸存在下进行反应，形成式IV化合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述羧酸是乙酸。
16.权利要求15所述的方法，还包括用一种碱水溶液洗涤式IV化合物，以除去过量的酸。
17.权利要求15所述的方法，其中钯催化剂的用量是在20％氢氧化钯/碳中的至少10％重量。
18.权利要求1所述的方法，还包括把式V化合物分离成所需的非对映体。
19.权利要求15所述的方法，还包括把式V化合物分离成所需的非对映体。
20.权利要求15所述的方法，还包括式V化合物在甲酸中，在氢化硅烷存在下进行反应，形成式I化合物。
21.式IV化合物 其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；R2’是烷基或芳烷基；R5是氢或羟基；或其盐。
22.式V化合物 其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；R2’是烷基或芳烷基；R5是氢或羟基；或其盐。
23.式I化合物或其盐的制备方法 其中R1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，R2是氢、烷基或芳烷基，包括在钯催化剂存在下，式IV化合物与氢气反应，形成式V化合物， 其中R1如上所述，R2’是烷基或芳烷基，R5是氢或烷氧基， 以及，使式V化合物反应形成式I化合物。
全文摘要
合成式(I)化合物或其盐的方法,其中R
文档编号C07C227/32GK1364159SQ00807449
公开日2002年8月14日 申请日期2000年3月21日 优先权日1999年3月22日
发明者A·F·阿布德尔-马吉德, J·H·科亨, C·A·马亚诺夫, 小F·J·维拉尼, H·M·钟 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司