专利名称：生产2－吡啶基吡啶衍生物的工艺方法
技术领域：
本发明提供了一种能以工业规模进行的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，该方法能以低的生产成本连续地得到高的产率和高的产品纯度，所说的2-吡啶基吡啶衍生物是用来生产医药、农业化学品、催化剂配位体、有机电发光元件、电荷转移材料、电照相光敏材料及染料的重要中间体。
此外，文献还提出一种利用Grignard反应的交叉-偶联反应(日本专利公告No.3169/1989；Tetrahedron Lett.，28，5845(1987))和在Li金属存在下利用超声波辐射通过卤代吡啶衍生物彼此间的Wurtz反应的合成(Tetrahedron Lett.，30，3567(1989)；Synrhesis，564(1986))。然而，这些反应需要专用设备并存在用于大规模生产的许多问题。
最近已有报道通过对乙酰吡啶衍生物进行碘化经由吡啶鎓离子形成了吡啶环(Synttesis.，815(1999))。由于该技术涉及卤化反应，会造成环境污染问题，以及当在碘化反应时所用的碘保留下来时会在随后的步骤中产生副产物。因而，在碘化后的步骤前必需提供纯化步骤，这是大规模合成不利之处。
本发明提供了一种用来生产2-吡啶基吡啶衍生物作为药物或农业化学品的中间体的工艺方法，该方法不需要昂贵的特种催化剂和专用设备，也不会造成环境污染问题，并能以工业规模进行生产，更具体地讲，本发明提供了一种以高产率生产具有高度结构位置规则性和高纯度的2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，该方法能够以低生产成本费用连续生产2-吡啶基吡啶衍生物。
现将本发明的内容更详细地描述于下。
为了更详细地描述本发明，现将本发明工艺方法的一个实施方案表示于下，但是该实施方案决不是以任何方式来限制本发明。 在本发明中，乙酰基取代的吡啶衍生物是以下面通式(I)所表示的一些化合物为例。3-氨基丙烯醛类是以下面通式(II)或(III)所表示的那些3-氨基丙烯醛为例。然而，这些化合物并不构成对本发明范围的限制。 在上述通式(I)中，R1和R2每个都独立代表氢原子，卤素原子，烷基基团，杂环基团或芳基基团，或者当它们连在一起时，R1和R2可形成一个环，R3代表乙酰基基团，以及n代表1-3的整数。在本发明工艺方法的上述实施方案中，n＝1。 在上述通式(II)和(III)中，R4和R5每个都独立代表烷基基团，或者当它们连在一起时，R4和R5可形成一个环，以及R6代表氢原子，卤素原子或烷基基团。
在上述通式(I)至(III)中，烷基基团包括甲基基团，乙基基团和丙基基团，其中甲基为优选者。芳基基团包括苯基。杂环基团包括吡啶基和吡嗪基(pyrazyl)基团，其中吡啶基为优选者。卤素原子包括氟原子、氯原子和溴原子，其中氟原子和氯原子是优选者。R1和R2所形成的环包括苯环和环己烷环，其中苯环为优选者。
由R4和R5所形成的环包括哌啶环，吡咯烷环及吗啉环，其中吗啉环是优选的。
作为在本发明中使用的乙酰基取代的吡啶衍生物，需特别说明包括由上述通式(I)所表示的以下一些化合物(IV-1)至(IV-6)。在以下化学式中，R7代表乙酰基。 这些乙酰基取代的吡啶衍生物可得自，例如将容易购得的化合物(其中R7代表氰基)与Grignard试剂(MeMgI)反应而得，其中Grignard试剂是按照在Org.Syntheses.，Coll.Vol.III，26(1965)中所述方法由甲基碘制得，然后，将反应产物水解，从而将R7转化成乙酰基基团。
在本发明中，所有的步骤都可不使用反应溶剂，但是如果必要，可以使用任何极性或非极性有机溶剂如芳香溶剂，例如，苯、甲苯、二甲苯、氯代苯及二氯代苯；极性溶剂，例如吡啶，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮；酯溶剂，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯及乙酰丁酯；以及醇类，例如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇及叔丁醇。优选的溶剂是醚溶剂，例如二乙醚，二异丙基醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚及四氢呋喃(缩写为“THF”)，其中THF是更加优选者。此外，两种或以上的这些溶剂可以混合使用，其混合比可自由决定。每份重量的乙酰基取代的吡啶衍生物的反应溶剂的用量为1-50重量份，更加优选2-30重量份的用量，以及最优选4-8重量份的用量。
在本发明中，在乙酰基取代的吡啶与3-氨基丙烯醛反应中碱的存在是优选的。作为本发明中所使用的碱，任何碱都可使用，而通常是使用金属醇盐例如叔丁醇钾，叔丁醇钠及乙醇钠，无机碱类例如氢化钠，金属钠，氢氧化钠，和氢氧化钾，以及有机碱如三乙基胺和二异丙基胺。其中，叔丁醇钾、叔丁醇钠和氢化钠是优选的，其中叔丁醇钾是更加优选的。这些碱的用量为每摩尔乙酰基取代的吡啶衍生物0.1-10摩尔，优选0.8-2.0摩尔，更优选0.9-1.2摩尔。
本发明中需使用的氨或铵盐，可以为任何形式，但通常是使用氨气、氨水、氯化铵、乙酸铵或甲酸铵。其中，优选使用氯化铵、乙酸铵及甲酸铵，更加优选乙酸铵。它们的用量为每摩尔乙酰基取代的吡啶衍生物1-30摩尔，优选3-25摩尔，更优选6-10摩尔。两种或多种不同形式的氨可混合使用，其混合比可自由选定。
在本发明中，乙酰基取代的吡啶衍生物与3-氨基丙烯醛反应时的反应温度范围为20-100℃，优选40-80℃，更加优选40-60℃。使反应产物与氨或铵盐随后反应时的反应温度范围为40-200℃，优选50-150℃，更加优选60-120℃。这些反应通常在24小时内完成，并在许多情况下原料的转化消失已证明是在5-12小时之间。
在本发明的工艺方法中，在所有的步骤中对催化剂没有特殊要求。然而，在乙酰基取代的吡啶衍生物与3-氨基丙烯醛的反应产物与氨或铵盐之间的反应中，酸催化剂的使用可在较短时间周期内完成该反应，因而酸催化剂是优选的。作为酸催化剂，可以使用任何酸，具体讲，可使用无机酸类如硫酸和盐酸，有机酸如对甲苯磺酸、甲酸、乙酸及丙酸，以及强酸性离子交换树脂如Amberlite和Amberlyst。优选使用能够保持反应体系为弱酸性的甲酸、乙酸或丙酸，更加优选乙酸。
在完成反应之后，将2-吡啶基吡啶的最终产物进行纯化，例如通过用醇、己烷或甲苯重结晶，通过使用硅胶的柱子纯化或通过减压蒸馏进行纯化。这些纯化方法可单独使用或者两个或多个结合使用，以得到高纯度的最终产品。
将在实施例3中所示的合成2，4’-联吡啶(VII)的实施例与以下合成工艺方法(表1)作了对比。对比例1表示通过2-溴吡啶(X)与4-氯吡啶(XI)之间的Ullman反应的合成(Khim，Geol.Nauk.，114(1970))。虽然这种工艺方法能够通过一些相当简单的化合物之间的反应来合成，但是与本发明实施例3相比，其最终产品的选择性较低，实施例3中的选择性显然高于对比例1中的选择性。
表1
工业可应用性从上述各实施例和对比例可清楚地看出，本发明提供了一种生产2-吡啶基吡啶衍生物(它可用作药物或农业化学品的中间体)的工艺方法，该工艺方法不需要昂贵的特种催化剂和特殊设备，不会引起环境污染问题，以及能够以工业规模进行生产，更具体地讲，本发明提供了一种生产2-吡啶基吡啶衍生物的方法，制得的2-吡啶基吡啶衍生物具有高的产率，具有高的结构位置规则性和高的纯度，该工艺方法能够与低的生产成本进行连续生产。
权利要求
1.一种生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，它包括将乙酰基取代的吡淀衍生物与3-氨基丙烯醛反应，然后使反应产物再与氨或铵盐反应。
2.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中乙酰基取代的吡啶衍生物是下面的通式(I)所表示的化合物 式中R1和R2每个都独立代表氢原子、卤素原子、烷基、杂环基团或芳基基团；当它们连在一起时，R1和R2可形成一个环；R3代表乙酰基；以及n代表1-3的整数。
3.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中铵盐是氯化铵、乙酸铵或甲酸铵。
4.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中氨或铵盐的量为每摩尔乙酰基取代的吡啶衍生物1-30摩尔。
5.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中乙酰基取代的吡啶衍生物是在碱存在下与3-氨基丙烯醛反应的。
6.如权利要求5所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中碱的量为每摩尔乙酰基取代的吡啶衍生物0.1-10摩尔。
7.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中酸催化剂用在氨或铵盐和乙酰基取代的吡啶与3-氨基丙烯醛反应产物之间的反应中。
8.如权利要求7所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中酸催化剂是甲酸，乙酸或丙酸。
9.如权利要求1所述的生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法，其中溶剂用在乙酰基取代的吡啶衍生物与3-氨基丙烯醛之间的反应中。
全文摘要
本发明提供了一种生产2－吡啶基吡啶衍生物(用作药物或农业化学品中间体)的工艺方法,它不需要昂贵的特殊催化剂和特种设备,它不会引起环境污染问题并能以工业规模进行生产。该工艺方法包括将乙酰基取代的吡啶衍生物与3－氨基丙烯醛反应,然后将反应产物与氨或铵盐反应。
文档编号C07D401/04GK1355791SQ00808945
公开日2002年6月26日 申请日期2000年6月13日 优先权日1999年6月14日
发明者须田博一, 海原剑 申请人:三协化学株式会社