专利名称：从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法
技术领域：
本发明涉及一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E(生育酚)的工业化方法。
背景技术：
天然维生素E(Natural Vitamin E)，学名生育酚(Tocopherols)，是一种常用药品兼保健品，目前已成为国际市场上用处最多、产销量很大的重要维生素品种，与维生素C、维生素A一起成为维生素系列的三大支柱产品。自然界存在的生育酚是一种混合物，它的各种异构体的生物学效价(或生物学活性)依次为α-生育酚(活性为100)＞β-生育酚(活性为10～50)＞γ-生育酚(活性为10)＞δ-生育酚(活性为1)。抗氧化能力在体内相差不大，但在体外，特别是在高温下其抗氧化能力依次为δ-生育酚＞γ-生育酚＞β-生育酚＞α-生育酚。因此，生育酚中最具生物活性的成份是d-α-生育酚。它在医药、食品、化妆品等行业都有重要应用。d-α-生育酚作为医药品，可预防动脉硬化、脑溢血、糖尿病、心脏病以及肝脏疾病等。它还是天然的抗氧化剂，广泛地应用于油脂、食品、化妆品及饲料等行业。此外，生育酚还具有保健功能。
但是，在天然维生素E中，d-α-生育酚占总生育酚的比例很低(通常≤10％)，所以如果能将β-，γ-和δ-生育酚高收率地转化为α-生育酚，将有很高的经济和社会价值。
自二十世纪四十年代以来，国外公布了一系列将非α-生育酚转化为α-生育酚方法的专利和文献，如US 2486539，US 2486542，EP 0159018，US 4239691，EP 0178400，特开昭60-237085等。文献中用的转型方法主要有4种，即卤甲基化、胺甲基化、甲酰化和羟甲基化。比较而言，卤甲基化反应因为要用到浓盐酸，对反应器腐蚀较严重，不利于大规模工业化生产，同时反应的转化率也不高；而采用胺甲基化主要缺陷是，曼尼希反应的条件很苛刻，产物不稳定，不利于收率的提高；甲酰化的中间体不稳定；羟甲基化是比较好的一种方法。
发明内容
本发明的目的提供一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法，是以高含量混合生育酚为原料，经过转型反应、工业色谱精制等主要化工过程，生产出“高d-α-型高纯度”的生育酚产品。
从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法为1)非d-α型生育酚的转型反应，将d-β-，d-γ-，d-δ-生育酚通过羟甲基化和氢解反应转化成d-α-生育酚，反应温度为130℃-220℃，反应压力为4～10MPa，反应时间3～12小时，反应转化率达到99％以上，生育酚收率达到90％以上；2)工业色谱法精制在工业色谱柱上，内装固定相，流动相连续通过色谱柱，操作温度为10℃～60℃。在色谱柱的出口收集d-α-生育酚组分，真空蒸除溶剂后即得到d-α-生育酚含量≥90％，收率≥95％的产品。
所用的羟甲基化试剂为甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛，催化剂为磷酸、苯磺酸、乙酸、硼酸，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇，所用的氢解反应试剂为氢气，催化剂为钯/碳、钯/氧化铝。
羟甲基化法将非-α-生育酚转化为α-生育酚的过程中，实际上发生两步反应羟甲基化和氢解。两步反应可以分开进行，也可以通过“一勺烩”的方法进行。从工业生产的角度看，以“一勺烩”反应为好。这样可以缩短流程、简化操作、提高产品得率。
生育酚转型过程中，氢解催化剂是影响成本的一个关键因素。文献上没有提到催化剂的重复利用。本发明成功地解决了催化剂的重复利用问题，使生产成本大大降低。催化剂的再生方法是热再生和/或溶剂洗脱再生。
固定相为活性炭、硅胶、活性氧化铝、吸附树脂；流动相为正己烷、乙醇、苯、乙酸乙酯或其混合溶剂。
本发明具有的有益效果是本发明以高含量混合生育酚为原料，经过转型反应、工业色谱精制等主要的化工过程，生产出“高d-α-型高纯度”的生育酚产品。本发明在生产过程中不但d-α-生育酚的含量能够稳定地达到90％以上，而且d-α-生育酚占总生育酚的含量也能够达到99％以上。该法工艺流程简单，易于产业化。
具体实施例方式
实施例1称取混合生育酚30.0g，含量98.09％(其中α-生育酚12.52％，β+γ-生育酚58.96％，δ-生育酚26.61％)，加入多聚甲醛17.0g，酸催化剂苯磺酸2.9g，在170℃下加氢气至9MPa，搅拌反应10小时。冷却，用正己烷萃取、浓缩，得到转型后的产品26.5g，其中α-生育酚占总生育酚的99.5％，β-，γ-，δ-生育酚的转化率为99.5％。层析柱尺寸为Φ16×870mm，内装硅胶。4.0419g转型产品，颜色棕色，含量84.37％(其中α-生育酚83.92％，β+γ-生育酚0.35％，δ-生育酚0.10％)，取正己烷∶乙醇＝90∶10(v/v)配制成的流动相27ml加入层析柱。用流动相冲洗，流量2.0ml/min。收集生育酚馏分，蒸除溶剂后得产品3.5575g，颜色浅红色，含量92.21％(其中α-生育酚91.73％，β+γ-生育酚0.33％，δ-生育酚0.15％)，生育酚回收率为96.2％。
实施例2称取混合生育酚30.0g，含量97.21％(其中α-生育酚12.42％，β+γ-生育酚58.90％，δ-生育酚25.89％)，加入多聚甲醛17.0g，磷酸1.3g，氢解催化剂2.9g，在180℃下反应8小时。得到转型后的产品30.6g，含量88.32％(其中α-生育酚87.87％，β+γ-生育酚0.32％，δ-生育酚0.13％)。β，γ，δ-生育酚转化率为99.46％，α-生育酚重量收率为92.2％。
实施例3层析柱尺寸Φ50×900mm。内装硅胶约720克。取按实施例1方法转型后的粗α-生育酚50.2克，颜色棕色，d-α-生育酚含量84.5％，加入50ml用正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20(v/v)配制成的流动相溶解。进样。用流动相冲洗，流量15ml/min。收集生育酚馏分，蒸除溶剂后得产品44.239g，颜色亮黄色，α-生育酚含量91.29％。α-生育酚收率为95.2％。
实施例4称取混合生育酚101.4kg，含量98.62％(其中α-生育酚20.54％，β+γ-生育酚58.53％，δ-生育酚19.55％)，加入多聚甲醛66.0kg，酸催化剂3.5kg，在180℃下反应8小时。得到转型后的产品101.5kg，含量91.44％(其中α-生育酚91.33％，β+γ-生育酚0.11％，δ-生育酚0.0％)。α-生育酚重量收率为92.7％。
实施例5层析柱尺寸Φ1100×1050mm。内装硅胶。取按实施例1方法转型后的粗α-生育酚50.0kg，颜色棕色，d-α-生育酚含量84.8％，加入50l用苯乙酸乙酯＝90∶10(v/v)配制成的流动相溶解。进样。用流动相冲洗，流量10l/min。收集生育酚馏分，蒸除溶剂后得产品44.3kg，颜色浅红色，α-生育酚含量91.2％。α-生育酚收率为95.3％。
权利要求
1.一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法，其特征在于1)非d-α型生育酚的转型反应，将d-β-，d-γ-，d-δ-生育酚通过催化剂1进行羟甲基化反应和催化剂2进行氢解反应转化成d-α-生育酚，反应温度为130℃-220℃，反应压力为4～10MPa，反应时间3～12小时，反应转化率达到99％以上，生育酚收率达到90％以上；2)工业色谱法精制在工业色谱柱上，内装固定相，流动相连续通过色谱柱，操作温度为10℃～60℃。在色谱柱的出口收集d-α-生育酚组分，真空蒸除溶剂后即得到d-α-生育酚含量≥90％，收率≥95％的产品。
2.根据权利要求1所述的一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法，其特征在于所用的羟甲基化试剂为甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛，催化剂1为磷酸、苯磺酸、乙酸、硼酸，反应溶剂低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇，所用的氢解反应试剂为氢气，催化剂2为钯/碳、钯/氧化铝。
3.根据权利要求1所述的一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法，其特征在于固定相为活性炭、硅胶、活性氧化铝、吸附树脂；流动相为正己烷、乙醇、苯、乙酸乙酯或其混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E(即d－α－生育酚)的方法。它以高含量混合生育酚为基本原料，经过转型反应、工业色谱法精制等主要的化工过程，生产出“高d－α－型高纯度”的生育酚产品。本发明在生产过程中不但d－α－生育酚的含量能够稳定地达到90％以上，而且d－α－生育酚占总生育酚的含量也能够达到99％以上。该方法工艺流程简单，易于产业化。
文档编号C07D311/72GK1401645SQ0213709
公开日2003年3月12日 申请日期2002年9月19日 优先权日2002年9月19日
发明者任其龙, 杨亦文, 苏云, 吴平东, 黄梅, 苏宝根, 黄小柳, 钱国平 申请人:浙江大学