黑皮素受体配体的制作方法

专利名称：黑皮素受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑皮素(MC)受体配体，该配体具有在构象上受限的环状元素以提供增强的活性。相对于其它黑皮素受体(尤其是MC-1受体)，这些配体优选地对MC-3和/或MC-4受体具有选择性，并适用于药物组合物和治疗方法。
背景技术：
黑皮素肽(黑皮素类)是动物和人体中的天然肽激素，它们与MC受体结合并刺激MC受体。黑皮素肽的实施例包括α-MSH(黑素细胞刺激激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)以及它们的肽片段。已知MSH主要能够调节外周色素沉着，而ACTH已知可诱导类固醇生成。黑皮素肽也可调节许多其它的生理效应。据报道，它们可影响动机、学习、记忆、行为、炎症、体温、疼觉、血压、心率、血管紧张度、尿钠排泄、脑血流量、神经生长与修复、胎盘发育、醛甾酮合成与释放、甲状腺素释放、精子发生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、妇女子宫出血、皮脂和信息素分泌、性活动、阴茎勃起、血糖含量、子宫内胎儿生长、食物促动行为以及其它与分娩有关的事件。
MC-4和MC-3受体均位于下丘脑，据信这里是涉及调节摄食行为的脑部位。在对啮齿动物进行脑内室和外周注射后，对于MC-3/MC-4受体具有选择性的化合物显示出可改变食物摄取。具体地讲，激动剂显示可减少食物摄取，而拮抗剂显示可增加食物摄取。MC-4和MC-3受体的作用已被定义为控制哺乳动物的体重调节。据信，MC-3受体影响摄食效率，以及影响储存的食物分配进入脂肪，而MC-4受体调节食物摄取，以及可以调节能量消耗。因此，这些受体亚型似乎可以通过独特的和补充的途径减少体重。因此，与仅对MC-3或MC-4受体有选择性的那些化合物相比，同时刺激MC-3和MC-4受体的化合物可能具有较大的重量减轻效果。
体重疾病如肥胖症、食欲不振和恶病质被广泛认为是严重的公共健康问题，因此需要能治疗这些疾病的化合物和药物组合物。
本申请人发现了一类化合物，它们对MC-4和/或MC-3受体亚型具有出乎意料的高度亲合力，并且典型地对这些MC受体比其它黑皮素受体亚型尤其是MC-1亚型具有选择性。
发明概述本发明涉及一类化合物，它们是MC-3和/或MC-4受体的配体，包括具有5-8个原子的环，该环在构象上限制了三个侧单元的取向。
本发明的化合物包括其所有的对映和非对映形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式 其中A为在构象上受限的环系，该环系选自a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；其中所述环包括5至8个原子；W为具有下式的侧单元 其中R选自a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；
所述环包括3至12个原子；J选自i)-[C(R”)d]k-；其中各个R”独立地为氢、C1-C12直链或支链的烷基、-SUB(取代单元)，两个R”单元可与氧原子一起形成羰基单元，来自任意J单元的两个R”单元或来自T单元的R”单元和R’单元可一起形成碳环稠环或杂环稠环、二环、或螺环，所述环包括3至7个原子；指数d为1或2；指数k为1或2； iii)-NR’-；其中R’为氢、C1-C6直链或支链的烷基、或SUB单元；iv)-O-；v)-S-；vi)-P(O)-或-P(O)2-；vii)它们的混合物。
L为适当的连接单元；B包括选自下列基团的单元a)氢；b)取代的或未取代的芳族碳环；c)取代的或未取代的芳族杂环；和d)它们的混合物；Y为包括至少一个杂原子的侧单元；Z为包括芳族环或非芳族环结构部分的侧单元。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包括本文所述的MC3和/或MC4受体配体；所述配体对MC3和/或MC4受体亚型比对MC1受体亚型具有高的亲和力和选择性。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下列详细描述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它一些目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文所述的所有百分数、比率和比例均以重量计。除非另外指明，本文所述的温度均以摄氏度(℃)计。所有在相关部分引用的文献均引入本文以供参考。
发明详述本发明涉及受体配体。黑皮素(MC)类肽调节很多生理效应。合成肽和肽模拟物具有不同程度的选择性和结合性，它们可以调节天然MC配体的相互作用。本发明涉及对MC4受体具有选择性的配体，或同时对MC4和MC3受体具有选择性的配体，同时能最小化在MC1、MC2和MC5受体上的相互作用。
已惊奇地发现，通过在构象上限制沿主肽键的旋转可增强受体配体的选择性和结合力。最重要的是，本发明发现，在几个实施方案中构象上受限的结构可包括结构等排物，尤其是5元环和6元环以及化学键，它们仅仅限制了普通肽键的转动。
尽管不希望受到理论的限制，但是一旦固定了肽或肽的模拟转动，所得附加部分开始使它们自身互相区分开，因为这涉及它们的生理学和生物学功能。在本文中，来自芯环结构的附加单元或部分被描述为“W侧单元”或“单元”、“Y侧单元”或“具有碱部分、四元氮部分、或其混合物的单元”和“Z侧单元”。这样命名单元不仅有助于区分它们的预期功能，也可作为助记方式来帮助配制人员概念化地理解本文所述的范围和实施方案。因此，被方便地称为单元(W侧单元)的单元可在引出所需的生理和生物学响应方面具有一种或多种作用。本发明的范围不限于为了清楚地限定各个基团、单元或结构部分的界限而区分附加物的需要。
由于涉及到术语“氨基酸”，本领域的普通技术人员可认识到该术语是指肽、酶等的天然组分元素，以及非天然变体。下面是常见氨基酸与它们的缩写和单个字母代码的非限制性列表丙氨酸(Ala，A)；精氨酸(Arg，R)；天冬酰胺(Asp；N)；天冬氨酸(Asp，D)；半胱氨酸(Cys，C)；谷氨酸(Glu，Q)；谷氨酰胺(Gln，E)；甘氨酸(Gly，G)；组氨酸(His，H)；异亮氨酸(Ile，I)；亮氨酸(Leu，L)；赖氨酸(Lys，K)；甲硫氨酸(Met，M)；苯丙氨酸(Phe，F)；脯氨酸(Pro，P)；丝氨酸(Ser，S)；苏氨酸(Thr，T)；色氨酸(Trp，W)；酪氨酸(Tyr，Y)；缬氨酸(Val，V)。其它非天然氨基酸包括p-苯甲酰苯丙氨酸(Bpa)；β-(1-萘基)-丙氨酸(1-Nal)；β-(2-萘基)-丙氨酸(2-Nal)；β-环己烷基丙氨酸(Cha)；3，4-二氯苯丙氨酸(3，4-Dcp)；4-氟代苯基丙氨酸(4-Fpa)；4-硝基苯丙氨酸(4-Npa)；2-噻吩丙胺酸(Tha)；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)；3-苯并噻吩丙氨酸(3-Bal)；4-氰基苯丙氨酸(4-Ypa)；4-碘代苯丙氨酸(4-lpa)；4-溴代苯丙氨酸(4-Rpa)；4，4’-二苯丙氨酸(Bip)；鸟氨酸(Orn)；肌氨酸(Sar)；五氟代苯丙氨酸(Pfp)和β，β二苯丙氨酸(Dip)。对于本发明的目的而言，除非另外指明，氨基酸为L型(左旋)。对于普通的氨基酸，D型用小写单个字母缩写来说明，例如，D-丙氨酸为“a”，D-苏氨酸为“t”。
对于本发明的目的而言，当描述具体实施方案或实施例时，一个或多个单元可用星号来鉴别或突出显示，例如R*，J*。这只是用于将一个单元与另一个单元区别开来，并强调该实施例关注的具体单元的变化或迭代。例如，各个J单元，不管是J或J*，都可以包含相同的元素，但对于具体实施例，主要关注J单元的信。
取代单元，-SUBSUB单元为能够取代氢原子的单元。术语“取代的”遍及整个说明书，并且对于本发明的目的而言，术语“取代的”是指“从碳原子上取代一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子以形成结构部分，或从相邻的碳原子上取代氢原子以形成结构部分”。例如，要求单个氢原子取代的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等。三个氢原子置换包括氰基等。在本文中，术语“取代的”是指具有一个或多个氢原子被取代基置换的结构部分，尤其是芳环、烷基链。例如，4-羟基苯基为“取代的芳族碳环”，3-胍基丙基为“取代的C3烷基单元”。术语“-SUB”是指能结合氢原子的氢原子取代基，尤其是羟基、羰基。
下面是结构部分的非限制性实施例，所述结构部分可置换一个或多个氢原子，形成-SUB单元i)-NHCOR30；ii)-COR30；iii)-COOR30；iv)-COCH＝CH2；v)-C(＝NH)NH2vi)-NHC(＝NH)NH2；vii)-N(R30)2；viii)-NHC6H5；ix)＝CHC6H5；x)-CON(R30)2；xi)-CONHNH2；
xii)-NHCN；xiii)-OCN；xiv)-CN；xv)F、Cl、Br、I，和它们的混合物；xvi)＝O；xvii)-OR30；xviii)-NHCHO；xix)-OH；xx)-NHN(R30)2；xxi)＝NR30；xxii)＝NOR30；xxiii)-NHOR30；xxiv)-CNO；xxv)-NCS；xxvi)＝C(R30)2；xxvii)-SO3M；xxviii)-OSO3M；xxix)-SCN；xxx)-P(O)(OH)R30；xxxi)-P(O)(R30)R30；xxxii)-P(O)(OH)2；xxxiii)-SO2NH2；xxxiv)-SO2R30；xxxv)-NO2；xxxvi)-CF3、-CCl3、-CBr3；xxxvii)它们的混合物；其中R30为氢、C1-C20直链或支链烷基、C6-C20芳基、C7-C20亚烷基芳基，和它们的混合物；M为氢或成盐阳离子。适合的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。亚烷基芳基单元的非限制性实施例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-苯丙基。如下文所述，本文所定义的“能形成氢键的取代单元”为“-SUB”单元，它们的实施例包括羟基和羰基。
为了说明，下面是连有W、Y和Z单元以及SUB取代单元的构象上受限的环。在这个实施例中，-SUB为乙酸根(基团(ii)，其中R30为甲基) 对于本发明，氢原子的取代可发生在主烃链或支烃链上。
本发明的构象上受限的配体包括如下所述的所有对映和非对映形式及其可药用的盐，所述配体具有下式 其中A为构象上受限的环系，该环系选自a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；其中所述环包括5至8个原子。配方设计人员可从这四种类型的环系中任意选择。对于本发明的目的而言，本文中术语“碳环”是指“仅包括碳原子的任意环”。所述碳原子可依次连接到氢原子上，例如，在环己烷基环中，杂原子上连有或者两个或者更多的键，例如，与氧原子相连形成羰基结构部分。同样，两个相邻的氢原子可空缺，从而形成两个相邻碳原子之间的双键，例如环己烯基环。除了本文下述的三个单元W、X和Y之外，环还可被任意数量的其它原子取代。对于本发明的目的而言，术语“杂环”在本文中是指“包括至少一个除了碳之外的原子，尤其是氮的环”。杂环的非限制性实施例包括哌啶、酮哌嗪、酮二氮杂草、脯氨酸、哌嗪、吡咯啉和吡咯烷酮。
非芳族环、碳环和杂环的非限制性实施方案包括
其中W、Y和Z单元如下所述；T选自下述基团i)-C(R’)d-；其中各个R’独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、-SUB，和它们的混合物，d为值是1或2的指数； iii)-NR’-；其中R’为氢、C1-C6直链或支链烷基、-SUB、或W、Y或Z单元在几个实施方案中，R’为氢，其非限制性实施例包括构象上受限的带有环的类似物，所述环具有下式 和 iv)-O-；
v)-S-；vi)-P(O)-；例如，结合构象上受限的带有环的类似物，所述环具有下式 或 J选自i)-[C(R”)d]k-；其中各个R”独立地为氢、C1-C12直链或支链烷基、-SUB，两个R”单元可与氧原子一起连接形成羰基单元，来自任意J单元的两个R”单元或来自T单元的R”单元和R’单元可连接在一起形成碳环稠环或杂环稠环、二环或螺环，所述环包括3至7个原子；指数d的值为1或2；指数k的值为1或2；在一个实施方案中，至少一个J单元包括-CF2-部分，在其它实施方案中，J的化学式为-CH2-、-C(O)-它们的混合物；J的稠环实施方案包括构象上受限的环，其具有下式 但是R”可形成杂环，例如，具有下式的环醚 iii)-NR’-；其中R’为氢、C1-C6直链或支链的烷基、或SUB单元；iv)-O-；
v)-S-；vi)-P(O)-或-P(O)2-；例如，结合其它J或T单元可形成具有式-OP(O)-；-OP(O)R30-；-OP(O)O-；或-OP(O)R30O-的结构部分；vii)它们的混合物。
W侧单元本发明的W单元提供了连接在构象上受限的环上的第一侧单元。通常，W单元具有下式 其中J与上述定义的基团相同。本发明的W单元具有几个方面，其涉及，尤其是B单元的选择、包括W单元的主链的单元的选择和R单元的选择。
R单元R选自a)取代的或未取代的非芳族碳环；b)取代的或未取代的芳族碳环；c)取代的或未取代的非芳族杂环；d)取代的或未取代的芳族杂环；其中所述环包括3至12个原子。芳族和非芳族碳环的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、二环-
-丁基、二环-
-戊基、二环-
-己基(苧烷基)、二环-
-己基、二环-
-庚基(蒈烷基)、二环-[2.2.1]-庚基(降冰片烷基)、二环-
-辛基(石竹烯基)、螺戊烷基、二环戊烷螺烷、萘烷基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、甘菊环基、菲基、蒽基、芴基、1，2-亚二氢苊基、1，2，3，4-四氢萘基等。芳族和非芳族杂环的非限制性实施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、s-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、吗啉基、氮杂基、oxepinyl、4H-1，2-二氮杂基、茚基、2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、苯并咪唑基等。这些环分别被一个或多个SUB单元适当地取代。
在本发明的一个实施方案中，R单元为苯基和取代的苯环，尤其是，3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟代苯基、4-氯苯基和4-羟基苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R单元包括环，该环选自取代的或未取代的苯基、α-萘基、β-萘基、1-喹啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
另一个实施方案包括R单元，所述R单元为苯基、α-萘基或β-萘基。
L单元L为连接基团，用于连接两个或多个构象上受限的受体配体的单元。下面L单元的定义用于本发明中的连接基团。本发明的连接基团可包括适当连接两个或多个单元的任意原子或原子团。适当的L单元类的一个实施例涉及“肽键、羰基和改性的羰基单元”类连接单元。在本发明的一个或多个实施方案中，可以不存在L单元。
这类肽键、羰基和改性的羰基单元的L单元的非限制性实施例选自i)-[C(R11)2]p-，其中p为0至12；ii)-[C(R11)2]p(CH＝CH)q-；其中p为0至12；q为1至6；ii)-(R12)tC(X)(R12)t-；iii)-C(X)NR11-；iv)-C(X)R12C(X)-；v)-C(X)NR11C(X)-；vi)-C(X)NR11R12NR11C(X)-；vii)-NR11C(X)-；viii)-NR11C(X)NR11-；ix)-NR11C(X)R12NR11-；x)-NR11R12C(X)NR11-；xi)-NR11C(X)R12C(X)O-；
xii)-OC(X)R12C(X)NR11-；xiii)-NR11C(X)NR11R12-；xiv)-R12NR11C(X)NR11-；xv)-R12NR11C(X)NR11R12-；xvi)-NR11-；xvii)-R12NR11-；xix)-NR11R12-；xx)-NR11N＝N-；xxi)-NR11NR11-；xxii)-OR12-；xxiii)-R12O-；xxii)-(R12)tOC(O)(R12)t-；xxiii)-(R12)tC(O)O(R12)t-；xxiv)-(R12)tOC(O)O(R12)t-；xxv)-S-；xxvi)-(R12)tS(R12)t-；xxvii)-(R12)tS(X)(R12)t-；xxviii)-(R12)tS(X)2(R12)t-；xxix)-(R12)tNR11S(X)(R12)t-；xxx)-(R12)tS(X)NR11(R12)t-；xxxi)-(R12)tNR11S(X)2(R12)t-；xxxii)-(R12)tS(X)2NR11(R12)t-；其中R11为氢、直链或支链的C1-C10烷基、羟基、-SUB或其混合物；R12为C1-C16直链或支链的、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚苯基或其混合物；或者，R11和R12单元可结合在一起形成环；X为氧、硫、＝NR11，和它们的混合物；t为0或1。
下面涉及L基团的一个实施方案i)-C(O)NH-；ii)-C(O)NHC(O)-；iii)-NHC(O)-；
iv)-NH-；v)-(CH2)bNH-；其中b为1至3；vi)-NH(CH2)b-；其中b为1至3。
下列涉及L单元的另一个实施方案；i)-(CH2)p-，其中p为0至12；ii)-C(O)-；iii)-(CH2)bNH-；其中b为1至3。
本发明的其它实施方案可只利用-NH-部分作为连接单元，而另外的实施方案同时利用-C(O)NH-和-NHC(O)-作为连接单元。但是另外的实施方案同样地选自下列L单元i)-C(O)NH-；ii)-NHC(O)-；iii)-NH-。
其它实施方案可包括羰基和改性的羰基L单元的组合，例如，下式的单元i)-C(O)-；ii)-C(＝NH)-；iii)-C(O)NH-；iv)-C(＝NH)NH-；v)-NHC(O)-；vi)-NHC(＝NH)-；vii)-NHC(＝NH)NH-；或仅具有下式的的改性羰基单元i)-C(＝NH)-；ii)-C(＝NH)NH-；iii)-NHC(＝NH)-；iv)-NHC(＝NH)NH-。
L单元的实施例包括下述构象上受限的L单元，其中R11单元和R12，两个R11单元或两个R12单元连接在一起形成环
或 或 或 但是，由R11和R12形成的环也可包括一个或多个杂原子，例如具有下式的连接单元 B单元本发明的B单元包括几个独特的方面，各个方面具有多个实施方案，这取决于配方设计人员提出受体配体的需要。
B单元不需要手性中心，但本文所述的B单元的许多实施方案包括手性中心。具有手性和非手性中心的B单元的几个非限制性实施方案在下面列出。
MC-4、MC-3与MC-4和MC-3受体配体的配方设计人员可认识到，当R2、R3和R4中的任意两个相同时，B单元将不具有手性中心，除非单元R2、R3和R4中的一个包含手性中心，或R2、R3或R4中的两个连接在一起形成具有手性中心的环。B单元表示为下式 其中R2、R3和R4如下所述。
B单元的第一方面涉及其中R2、R3和R4单元独立选自下列基团的单元A)环，该环包括a)取代的或未取代的芳族碳环；b)取代的或未取代的芳族杂环；c)它们的混合物；B)氢；C)SUB单元；和
D)它们的混合物。
上述(A)的取代的或未取代的环的非限制性实施例包括苄基、4-羟基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3，5-二氯苄基、4-氟代苄基、(咪唑-2-基)甲基、(咪唑-4-基)甲基、2-苯乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、3-(r-羟基苯基)丙基等。
在B单元的第一方面的一个具体实施方案中，所述B单元包括具有下式的手性单元 其中R2和R3各自独立地为氢、-C(X)N(R13)2；-N(R13)2；-N+(R13)3D-；-C(X)N+(R13)3D-；-NR13C(X)R14；它们的混合物；只要R2和R3不相同；R13为氢、C1-C10烷基、或它们的混合物；R14为C1-C16直链或支链的、取代的或未取代的烷基，C7-C16直链或支链的、取代的或未取代的亚烷基芳基；X为氧、硫、＝NR13，它们的混合物；D为成盐阴离子；R4为C7-C16取代的或未取代的烷基亚芳基，尤其是苄基和取代的苄基。R2和R3的具体实施例包括-CH2C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)CH2CH2CH3。
W的一个方面包含具有下式的单元 其中J的化学式为-(CH2)-、-C(O)-，和它们的混合物；L单元选自下列基团i)-C(O)NH-；ii)-C(O)NHC(O)-；iii)-NHC(O)-；iv)-NH-；v)-(CH2)bNH-；其中b为1至3；和vi)-NH(CH2)b-；其中b为1至3；R为取代的或未取代的芳基；
B为氢或具有下式的单元 其中R2、R3和R4单元独立地选自a)环，该环包括i)取代的或未取代的芳族碳环；ii)取代的或未取代的芳族杂环；iii)及其组合；b)氢；c)单元，该单元选自-CH2C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)CH2CH2CH3；d)R2、R3或R4中的至少两个可连接形成环；和e)它们的混合物。
B的这个方面的一个具体实施方案包括R3单元和R2单元，所述R3单元为氢，所述R2单元具有式-NR13C(X)R14，其中R14为C1-C4直链烷基。在一系列具体实施方案中，R2为-NHC(O)CH3，R3为氢，而R4为一个或多个单元，这些单元选自苄基、4-羟基苄基、4-氯苄基、4-甲氧苄基、3-硝基苄基，和它们的混合物。另一个实施方案将R2和R3与R4单元结合起来，所述R2和R3都是氢，所述R4单元选自苯基、2-咪唑基、4-咪唑基、4-氟代苯基、4-羟基苯基和4-乙酰氧基苯基。这个方面的这些实施方案在下文的类似物表中进一步举例说明。
这个方面的其它迭代利用L-氨基酸及其衍生物作为B单元的来源，例如，利用N-乙酰基-L-酪氨酸作为下文中的实施例中B单元的来源。
这种迭代的一个实施方案涉及偶合B单元与R单元，所述实施方案包括使用手性氨基酸作为W单元的元素，所述B单元衍生自L-氨基酸，所述R单元衍生自D-氨基酸。例如，包括二氨基酸残基N-乙酰基酪氨基-D-苯丙氨酸(N-乙酰基-Yf)的W单元，其具有下式
其中J为-C(O)-，J*为-CH2-，R为苯基，L为-NHC(O)-。
本发明的这个方面的另一个实施方案涉及B单元，它可以很方便地从作为手性碳原子来源的D-氨基酸得到，例如，B单元具有下式 其中R3为氢，R2为一个或多个单元，所述单元选自苄基、4-羟基苄基、4-氯苄基、4-甲氧苄基、3-硝基苄基和它们的混合物；R4为单元，所述单元选自-C(O)N(H)2、-N(H)2-N+(H)3D-、-C(O)N+(R14)3D-、-NHC(O)R14和它们的混合物；R14为C7-C16取代的或未取代的烷基亚芳基单元，其非限制性实施例为苄基、4-羟基苄基、2-苯乙基、3-苯乙基、2-(4-羟基苯基)乙基等；D为成盐阴离子。
W单元的一个实施方案涉及包括伯氨单元的化合物，例如，具有下式的W单元 其中SUB单元代表如上定义的一个或多个氢原子置换。这个实施方案的其它非限制性实施例包括
本发明的另一个方面涉及B单元，它与磺酰胺连接单元结合从而提供具有下式的W单元的受体配体 其中R2、R3和R4如上所述。这个方面的一个实施方案涉及受体配体，其中R2、R3或R4中的至少两个结合形成环，或者其中R4包括芳基或杂芳香基，所述单元选自苯基、苄基、2-苯乙基、萘基、萘-2-基甲基、萘-2-基乙基和6-羟基-萘-2基甲基，其非限制性实施例包括具有下式的结构 其中R、R9和R15表示本文所述的任意结构部分。
本发明的另一个方面涉及B单元，其中R2、R3或R4单元中的至少一个，优选至少两个包括选自下列基团的氢键单元A)被一个或多个氢键SUB’单元取代的C1-C12直链或支链的烷基单元；B)被一个或多个氢键SUB’单元取代的C2-C12直链或支链的链烯基单元；
C)氢；D)SUB’单元；和E)它们的混合物；其中SUB’单元是“包括氢键单元的氢取代基”。
SUB’单元的非限制性实施例选自下列基团i)-NHCOR30；ii)-OH；iii)-COOH；iv)-C(＝NH)NH2；v)-NH2；vi)-NHC6H5；vii)-CONH2；viii)-CONHNH2；ix)-NHCN；x)-＝O；xi)-NHCHO；xii)-NHNH2；xiii)＝NH；xiv)＝NOH；xv)-NHOH；xvi)-CNO；xvii)-SO3M；xviii)-OSO3M；xix)-P(O)(OH)R30；xx)-P(O)(R30)R30；xxi)-P(O)(OH)2；xxii)-SO2NH2；xxiii)-NO2；xxiv)它们的混合物；
W单元的非限制性实施例具有下式，所述W单元包括具有至少两个氢键单元的B单元 B单元的另一个方面涉及R2、R3和R4单元，其中一个单元包括连接到环上的氢键单元，或R2、R3和R4单元中的两个或三个结合形成环，其实施例具有下式 W单元的这方面的另一个实施例具有下式

Y单元具有下式-L-R15其中R15为含杂原子的基团。
Y单元的第一方面涉及短链烷基或链烯基(低烃基)酯，其具有下式-(CH2)b-R15其中指数b为1至4；R15为直链的酯或酰胺，其非限制性实施例包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2C(CH3)3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH2CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)CH2CH2CH2CH3、-OC(O)CH2CH(CH3)2、-OC(O)CH2CH＝CHCH3、-OC(O)CH2C(CH3)3、-OC(O)CH2CH2CH(CH3)2等；短链取代的或未取代的酰胺，其非限制性实施例有-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)-CH2CH2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)2、-NHC(O)CH2CH＝CHCH3、-NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)CH2CH2SCH3、-NHC(O)CH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)-CH2CH2CH3等。
Y单元的第二方面涉及包括胍和胍类似物的结构部分，其具有下式-(CH2)z-R15其中R15为选自下列基团的单元a)-C(X)N(R16)2；
b)-C(X)NR16N(R16)2；c)-NR16C(X)N(R16)2；和d)-NHN(R16)2；其中X为＝O、＝S、NR16，和它们的混合物，R16为氢、甲基、氰基、羟基、硝基，和它们的混合物；指数z为0至5。
包括Y单元的第二方面的R15单元的非限制性实施例包括 本发明的第三方面涉及Y单元，包含5-元杂环，其中R5选自下列基团i)具有下式的三唑基 ii)具有下式的四唑基 iii)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基
iv)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 v)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 vi)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 vii)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 viii)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 ix)具有下式的1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-5-基
x)具有下式的噁唑-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 xi)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲基氨基)-1，3，4-噁二唑基 这些R15单元与选自下列基团的L单元结合i)-[C(R11)2]p-，其中p为0至12；和ii)-R12NR11-；由此可得到杂环Y单元，其非限制性实施例包括具有下式的单元 和 Y单元的第四方面涉及其中R15包含六元杂环的结构部分，其非限制性实施例包括i)吡啶基单元，具有下式 ii)嘧啶基单元，具有下式
ii)哌啶基单元，具有下式 本发明的另一个方面涉及R15单元，所述单元为-NH2和-OH。
但是，从最广泛的含义来说，当R15与具有-(CH2)p-的连接单元结合时，其中p为0至12，R15可为下列基团中的任意一个氨基、胍基、脒基、脒基、吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基，1，2，3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、s-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基，2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、吗啉基、氮杂基、oxepinyl，4H-1，2-二氮杂基、茚基、2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、喹喔啉基、吡咯基、苯并咪唑基，和它们的混合物。
Z单元Z单元具有下式 其中R8和R9分别独立地为i)氢；ii)取代的或未取代的苯基；iii)C7-C16取代的或未取代的烷基亚芳基；iv)萘基；v)喹啉基；vi)咪唑基；
vii)吲哚基；viii)吡啶基；ix)C3-C10取代的或未取代的非芳族碳环；x)C2-C10取代的或未取代的非芳族杂环；xi)它们的混合物；R10为氢、-C(X)N(R16)2、-N(R16)2-N+(R16)3D-、-C(X)N+(R16)3D-、-NR16C(X)R17，它们的混合物；R16为氢、C1-C10烷基、或其混合物；R17为C1-C16直链或支链的、取代的或未取代的烷基、C7-C16直链或支链的、取代的或未取代的亚烷基芳基；X为氧、硫、＝NR16，它们的混合物；D为成盐阴离子。
在本发明的一个实施方案中，R8为氢；R9为吲哚基或萘基；R10为-NHC(O)CH3。
但是，Z单元可包括具有下式的手性中心 其中R8、R9和R10如上所述。
本发明的另一个实施方案包括Z单元，其通过T单元固定到构象上受限的环组分，所述T单元包括-O-、-NH-、-S-等，Z单元具有下式 或 或 其中R8、R9和R10分别独立地为i)氢；ii)取代的或未取代的苯基；iii)C7-C16取代的或未取代的烷基亚芳基；iv)萘基；v)喹啉基；vi)咪唑基；vii)吲哚基；
viii)吡啶基；ix)它们的混合物；在这种包括T单元的固定剂的一个实施方案中，R8和R9分别为氢，R10选自i)取代的或未取代的苯基；ii)C7-C16取代的或未取代的烷基亚芳基；iii)连有α或β的萘基；iv)喹啉基；v)咪唑基；vi)吲哚基；vii)吡啶基；viii)它们的混合物；受体配体及其实施方案本发明的一个方面涉及不同方面的W侧单元与多个构象上受限的A环以及多个Y和Z侧单元的组合。W单元的几个方面包括二肽主链、二肽或二肽类似物。这些W的变体可与任意大小的构象上受限的环结合，例如，可提供具有下式的受体配体结构的5原子环、6原子环和7原子环 或 或 其中R为包括至少一个芳族环的单元。本发明的该实施方案说明了许多独立取代，配方设计人员可在相对A环与Y和Z侧单元的大小的部位F和G进行上述取代。在上述实施例中，G单元可为氨基酸的侧链，而F单元可为适当的封端基团上的氢。
在这个方面的第一实施方案中，R为芳基单元，W为包括如下定义的G和F单元的二肽类似物。
F单元包括
a)氢；b)SUB单元；其非限制性实施例包括i)-NHC(X)R30；ii)-C(X)R30；iii)-C(X)N(R30)2；iv)-R30；其中R30为C1-C22直链或支链的、取代的或未取代的烷基；C3-C22直链或支链的、取代的或未取代的环烷基；C2-C22直链或支链的、取代的或未取代的链烯基；C3-C22直链或支链的、取代的或未取代的环烯基；C1-C22直链或支链的、取代的或未取代的杂烷基；C1-C22直链或支链的、取代的或未取代的杂环烷基；C2-C22直链或支链的、取代的或未取代的杂烯基；C2-C22直链或支链的、取代的或未取代的杂环烯基；它们的混合物。
G单元包括a)C6-C12取代的或未取代的芳基；例如，苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、萘基；b)C6-C12取代的或未取代的杂芳基；C6-C12取代的或未取代的杂芳基；例如，吲哚基；c)C7-C17取代的或未取代的亚烷基芳基；例如苄基、4-羟基苄基；d)C3-C17取代的或未取代的亚烷基杂芳基；和e)它们的混合物。
但是，二肽类似物实施方案的一个方面涉及非肽主链，例如，具有下式的受体配体结构 或 或
或 或 或 或 或 或 本发明也包含几个方面，其涉及具有4-碳原子构象上受限的片段的存在，该片段连接二肽W单元或二肽类似物W单元和Z单元。
本发明的一个实施方案涉及连接W单元和Z单元的具有四原子片段的类似物，该实施方案具有下式
其中T为-CH-、-N-，和它们的混合物；R、J、L、Y、B和Z如上所述；指数n为1至4。
对于4碳原子片段的这个实施方案，-J*R单元结合形成选自下列基团的单元C1-C12直链烷基或支链烷基；C6-C12取代的或未取代的芳基；C6-C12取代的或未取代的杂芳基；C7-C17取代的或未取代的亚烷基芳基；C3-C17取代的或未取代的亚烷基杂芳基；它们的混合物。
这个方面的另一个实施例具有下式 其中R、J、L、J*、T、Y、B和Z如上所述；指数n为1至4。
本发明的受体配体的一个方面涉及构象上受限的包含4-氨基酸的肽或肽类似物，所述肽或肽类似物具有Y-f-R-W作为中心氨基酸组分，[酪氨基-D-苯基丙氨酰精氨基色氨基酰胺(Tyr-D-Phe-Arg-Trp-NH2)]，具有如下式的主要模板 其中在4位的T单元为-NH，在3位和6位的J单元分别为-C(O)-，由此提供具有下式的构象上受限的环 包括W单元的酪氨基-D-苯丙氨酰基部分的另一个实施方案涉及化合物，其实施例为具有下式的受体配体
构象上受限的四肽的另一个变体涉及具有H-f-R-W作为中心氨基酸组分的4残余肽，组氨基-D-苯基丙氨酰基精氨基色氨基酰胺(His-D-Phe-Arg-Trp-NH2)，为构象上受限的，并可进一步任选改性，形成一个或多个具有下式的主要模板 或 其中W为His-D-Phe结构部分。由于存在组氨酸单元作为W单元的部分，这个实施方案包括具有杂环R4单元的B单元，这包括B单元的一个方面，该方面涉及构象上受限的连接氢的B单元。这种环结构的变化包括本发明的实施方案，其中Y和Z单元以及J单元被改性，这在下文的实施例中详述。
下面是这个构象上受限的模板的一个实施方案的非限制性实施例
本发明的另一个实施方案涉及5元环的MC4与MC4和/或MC3受体配体，例如具有构象上受限的模板的配体，该模板具有下式 对其改性得到下面的受体配体的非限制性实施例
下面是本发明的几个实施方案的非限制性描述。下面内容是下述表格的关键部分，所述表格涉及构象上受限的MC-4、MC-3与MC-4和MC-3受体配体。
下面为构象上受限的环的非限制性实施例，说明了W、Y和Z单元的位置。

本发明的一个实施方案包括连接在环A-W上的3-胍基丙基Y单元，但是，本发明的另一个方面用下面的Y单元取代3-胍基丙基。Y单元选自下列基团i)-(CH2)3NHC(＝NH)NH2；ii)-(CH2)4NHC(＝NH)NH2；iii)-(CH2)5NHC(＝NH)NH2；iv)-(CH2)3C(＝NH)NH2；v)-(CH2)4C(＝NH)NH2；vi)-(CH2)5C(＝NH)NH2；vii)-(CH2)3NH2；viii)-(CH2)4NH2；ix)-(CH2)5NH2；x)-(CH2)6NH2。
根据本发明，第一类受体配体类似物涉及构象上受限的环，该环包括具有下式的吡咯烷结构 其中标有星号的各个碳可具有任意构型。表I涉及包括这类物质的第一方面的类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表I，但是如实施例1所述的3-氨基丙基中间体也是适合的受体配体类似物，并表示本发明的这个方面的迭代。
表1
下面是制备类似物1-60的合成途径的概述，但是吡咯烷酮结构的其它实施方案可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(a)(Boc)2O，TEA，0℃至室温；(b)TMEDA，仲-BuLi，-78℃至-40℃；CH2＝CHCH2Br，-78℃至室温。
试剂和条件(c)NaH，PhCH2Br(类似物60-88)，NaphCH2Br(类似物61-120)，0℃至室温。
试剂和条件(d)BH3-THF，H2O2/NaOH，室温；(e)CH3SO2Cl，TEA，0℃至室温。
试剂和条件(f)NaN3，70℃；(g)TFA-H2O-CH2Cl2，室温.
试剂和条件(h)Boc-D-Phe(类似物1、8、15、22、29、36、43、50、58和60)，Boc-homo-D-Phe(类似物2、9、16、23、30、37、44和51)，Boc-D-Phe(3-F)(类似物3、10、17、24、31、38、45和52)，Boc-D-Phe(4-F)(类似物4、11、18、25、32、39、46、53、57和59)，Boc-D-Phe(3，5-F)(类似物5、12、19、26、33、40、47和54)，Boc-D-Phe(4-Cl)(类似物6、13、20、27、34、41、48和55)，Boc-D-Phe(4-OH)(类似物7、14、21、28、35、42、49和56)；1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺，室温。
试剂和条件(i)TFA-H2O-CH2Cl2，室温。
试剂和条件(j)AcNHCH(CH2Phe)CO2H(类似物1-7、29-35、57和58)；N-Ac-组氨酸(类似物8-14和36-42；AcNHCH[CH2Phe(4-Cl)]CO2H(类似物15-21、43-49)，N-Ac-酪氨酸(类似物22-28、50-56和59)；AcNHCH(CH2Naph)CO2H(类似物60)；1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺，室温。
试剂和条件(k)H2，Pd/C。
试剂和条件(l)BocNHC(SCH3)＝NBoc，HgCl2，室温。
试剂和条件(m)TFA∶CH2Cl2∶苯甲醚，室温。
吡咯烷合成中间体的制备下面是制备具有下式的吡咯烷结构中间体的过程 其中对于本实施例，R9为2-萘基结构部分。
2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷制备N-Boc-3-R-羟基吡咯烷(1)在0℃时，搅拌下，将二叔丁基碳酸氢钠(14.0g，63.1mmol)加入3-R-羟基吡咯烷(5.0g，57.4mol)和三乙基胺(16mL，114.8mmol)溶解在二氯甲烷(58ml)中的溶液中。所得溶液升至室温，搅拌4小时。溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用1N HCl清洗两次，用NaHCO3水溶液溶液清洗两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到所需的白色固体产物(9.9g，92％)，其纯度无需进一步纯化即可使用。
制备N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-羟基吡咯烷(2)将N-Boc-3-R-羟基吡咯烷，1，(3.0g，16.0mmol)和TMEDA(6.4mL，40.1mmol)的溶液溶于THF(50mL)中，冷却至-78℃。搅拌下，向该反应混合物中加入1.3M仲丁基锂(50mL)的环己烷溶液。将所得橙色混合物升温至-40℃，并搅拌2.75小时。将混合物再次冷却至-78℃，加入烯丙基溴(3.1mL，35.3mmol)。将该混合物缓慢升至室温，搅拌4.5小时。用NH4Cl水溶液结束反应物，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。含油残余物用硅胶(CH2Cl2/丙酮，3∶1)纯化，得到所需的澄清油产物(2.0g，56％)。
制备N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷(3)在0℃，将氢化钠(408mg，11.5mmol)按份数加入到N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-羟基吡咯烷2，(2.0g，8.8mmol)的DMF溶液中，将该反应混合物搅拌20分钟。加入2-(溴甲基)萘(2.9g，13.2mmol)的DMF(5mL)溶液，所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应物用NH4Cl水溶液结束，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油。油残余物用硅胶(己烷/EtOAc，6∶1)纯化，得到所需的澄清油产物(2.7g，84％)。
制备N-Boc-2-S-(3-羟丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷(4)将1.0M硼烷-四氢呋喃配合物的THF(11mL，11mmol)溶液缓慢加入到N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷，3，(2.7g，7.3mmol)的THF(15mL)的溶液，将该反应混合物搅拌0.5小时，然后小心地加入H2O(4.1ml)，再加入3.0MNaOH(7.3mL)和33％H2O2(5.0mL)。将混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(50ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油。含油残余物用硅胶(己烷/EtOAc，1∶1)干燥，得到所需的油产物(712mg)。
制备N-Boc-2-S-(3-甲烷磺酰氧丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷(5)在0℃，将甲烷磺酰氯(0.215mL，2.8mmol)加入到N-Boc-2-S-(3-羟丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷4，(712mg，和三乙基胺(0.39mL，2.8mmol)的二氯甲烷(6mL)搅拌溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌0.75小时。将反应物用饱和的NaHCO3水溶液结束，用二氯甲烷(25mL)萃取两次。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到所需的油产物(856mg，100％)，其浓度足够纯，无需进一步纯化即可使用。
制备N-Boc-2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷(6)将叠氮化钠(361mg，5.50mmol)加入到N-Boc-2-S-(3-甲烷磺酰基丙氧基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷5，(856mg，1.85mmol)的DMSO(7mL)溶液中，将反应混合物在70℃搅拌3小时。将反应物用H2O结束，用EtOAc(30mL)萃取。将萃取物用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色油。将含油残余物用硅胶(己烷/EtOAc，3∶1)干燥，得到所需的无色油产物(584mg，78％)。
制备2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷(7)将制得的TFA∶H2O∶CHcCl2(1∶0.1∶1，20mL)溶液加入到圆底烧瓶，该烧瓶内装有N-Boc-2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷，6，(2.85g，6.95mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到所需的TFA盐产物(3.0g，100％)。该原油在本发明实施方案的合成过程中用作中间体，无需进一步纯化。
吡咯烷合成中间体具有下式 该中间体通过在上述制备化合物(3)的条件下用苄基溴取代2-(溴甲基)萘制得。
实施例12-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-氨基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(11)制备2-S-N-(叔丁氧羰基)氨基-1-[2-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-3-苯丙基-1-酮(8)向2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷(1.0g，2.36mmol)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(625mg，2.36mmol)、1-羟基苯并三唑(641mg，4.72mmol)和N-甲基吗啉(0.8mL，7.07mmol)的DMF(9.4mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(506mg，2.83mmol)，将这个混合物在室温下搅拌1.25小时。反应物用饱和的NH4Cl水溶液结束，用EtOAc(75mL)萃取。有机层用H2O(100mL)、盐水(100mL)清洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油。将原油残余物用硅胶(己烷/EtOAc，3∶2)纯化，得到所需的白色固体产物(986mg，75％)。
制备2-S-氨基-1-[2-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-3-苯丙基-1-酮(9)将TFA∶CH2Cl2∶H2O(1∶1∶0.1，10ml)溶液加入到圆底烧瓶中，该烧瓶内装有2-S-N-(叔丁氧羰基)-氨基-1-[2-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-3-苯丙基-1-酮，8，(986mg，1.77mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.0小时。将溶液浓缩得到所需化合物(1.0g，99％)的三氟乙酸盐，其为澄清油，浓度足够纯，无需纯化处理即可进行下一步反应。
制备2-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(10)向2-S-氨基-1-[2-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-3-苯丙基-1-酮，9，(1.5g，2.63mmol)、N-乙酰基-L-酪氨酸(586mg，2.63mmol)、1-羟基苯并三唑(709mg，5.25mmol)和N-甲基吗啉(0.9mL，7.88mmol)的DMF(8.8mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(564mg，3.15mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用饱和的NH4Cl水溶液结束，用EtOAc(75mL)萃取两次。合并有机层用H2O(80mL)、盐水(80mL)清洗，再用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到油。将原油用硅胶(丙酮/CH2Cl2，3∶2)纯化，得到所需的白色固体化合物(1.03mg，60％)。
制备2-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-氨基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(11)将2-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-叠氮丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺，10，(1.03g，1.56mmol)和吡啶(0.07mL，0.78mmol)的甲醇(5.0mL)溶液用氩清洗，然后加入按碳(500mg)的重量计为10％的钯。将反应混合物在氢气环境中搅拌5小时。然后将反应物通过C盐垫子过滤，除去催化剂，将滤液真空浓缩得到本发明的白色固体实施方案(871mg，88％)。
该过程可用于制备3-氨基丙基类似物，它们表示吡咯烷基结构的一个迭代。此时得到的物质纯度足够用于直接制备本发明的胍基-吡咯烷类似物。
实施例2
2-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-胍基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(13)制备2-S-乙酰氨基-N-{1-R-苄基-2-[2-S-(3-N，N’-双(叔丁氧羰基)胍基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺(12)将氯化汞(II)(113mg，0.24mmol)加入到2-S-乙酰氨基-N-{2-[2-S-(3-氨基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-1-R-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺，11，(125mg，0.20mmol)、1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(57mg，0.2mmol)和三乙基胺(0.1mL，0.59mmol)的干DMF(2mL)溶液，将反应混合物在0℃干燥1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过C盐垫子过滤，将滤液真空浓缩，得到油状粗产物。将粗分离物用硅胶(CH2Cl2/甲醇，14∶1)纯化，得到所需的白色固体产物(170mg，98％)。
制备2-S-乙酰氨基-N-{1-R-苄基-2-[2-S-(3-胍基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(13)将TFA∶CH2Cl2∶苯甲醚(40∶55∶5，3.0mL)溶液加入到圆底烧瓶，该烧瓶内装有2-S-乙酰氨基-N-{1-R-苄基-2-[2-S-(3-N，N’-双(叔丁氧羰基)-胍基丙基)-4-R-(萘-2-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺，12，(170mg，0.19mmol)，将反应混合物搅拌3.25小时。然后将反应混合物用二氯乙烷稀释，再真空浓缩。将粗产物用反相制备性HPLC纯化，得到表I中的实施方案No.50(57mg，44％)，为白色粉末。
本发明的另一类受体配体类似物涉及构象上受限的环，该环包括具有下式的哌啶结构 其中标有星号的各个碳可为任意构型。表II涉及包括第一方面的这类化合物的类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R3和R9的定义见表II。
表II
下面是制备类似物61至120的合成途径的概述，但是，可改进这个总方案来制备哌啶结构的其它实施方案。
试剂和条件(a)CbzCl，0℃；CH2＝CHCH2MgCl，-78℃至0℃；(b)Zn/HOAc。
对于化合物；1-28 R9＝苯基29-60 R9＝2-萘基试剂和条件(c)K-选择电极，10℃；
(d)NaH，PhCH2Br(化合物1至28)，NaphCH2Br(类似物89至120)，0℃至室温。
试剂和条件(e)BH3-THF，H2O2/NaOH，0℃至室温。
试剂和条件(f)(BocNH)2C＝NH，二异丙基偶氮二羧酸酯，Ph3P，0℃至室温。
试剂和条件(g)H2，Pd/C，吡啶，室温。
试剂和条件(h)Fmoc-D-苯丙氨酸(类似物61，65，69，73，77，71，85，89，93，97，101，105，109，113和57)，Fmoc-D-(4-氯)苯丙氨酸(类似物62，66，70，74，78，82，86，90，94，98，102，106，110，114和118)，Fmoc-D-(4-氟)苯丙氨酸(类似物63，67，71，75，79，83，87，91，95，99，103，107，111，115和119)，Fmoc-D-(3，4-二氟)苯丙氨酸(类似物64，68，72，76，80，84，88，92，96，100，104，108，1 12，116和120)，(i-丙基)2NEt，PyBroP，-20℃。
试剂和条件(i)哌啶，室温。
试剂和条件(j)EDCI，HOBt，N-乙酰基-L-苯丙氨酸(类似物61至64，89至92和117至120)，N-乙酰基-(2-咪唑啉基)-L-组氨酸(类似物65至68和93至96)，N-乙酰基-L-组氨酸(类似物69至72和97至100)，N-乙酰基-L-(4-氟)苯丙氨酸(类似物73至76和101至104)，N-乙酰基-L-酪氨酸(类似物77至80和105至108)，N-乙酰基-L-(4-氯)苯丙氨酸(cpds 81至84和109至112)，N-乙酰基-L-(4-乙酰基)酪氨酸(类似物85至88和113至116)。
试剂和条件(k)TFA，室温。
制备哌啶合成中间体下面为制备具有下式的吡咯烷结构中间体的过程 其中对于本实施例，R9为2-萘基结构部分。
N，N’-二叔丁氧羰基-N”-[3-S-[4-R-(萘-2-基-甲氧基)哌啶-2-基]丙基}胍(20)制备N-Cbz-6-烯丙基-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(14)在0℃，向4-甲氧基吡啶(50mL，0.492mol)的甲苯(1L)溶液中加入氯甲酸苄酯(70.3mL，0.492mol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-75℃，加入烯丙基氯化镁(295.5mL，0.591mol)。将溶液在-75℃保持4小时，升温至0℃，此时加入20％HCl溶液结束反应物。分离有机层，用硅胶纯化，得到所需产物。
制备N-Cbz-2-S-烯丙基哌啶-4-酮(15)在室温下，向N-Cbz-6-烯丙基-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮，14，(34.2g，0.126摩尔)的HOAc(238mL)溶液中加入锌粉。将溶液回流30分钟，冷却至室温，通过C盐垫子过滤除去固体。操作分离产物，以得到中性产物。
制备N-Cbz-2-S-烯丙基-4-R-羟基哌啶(16)在10℃，向N-Cbz-2-S-烯丙基哌啶-4-酮，15，(34.2g，0.125mol)的THF(700mL)溶液中加入K-选择电极(135mL，0.150mol)。在5分钟后，用水(60mL)结束反应物。加工处理为中性产物，得到所需物质，用硅胶纯化。
制备N-Cbz-2-S-烯丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)哌啶(17)在0℃，向N-Cbz-2-S-烯丙基-4-R-羟基哌啶，16，(22.11g，0.08mol)的DMF(300mL)溶液中加入60％NaH(4.2g，0.103mol)。在搅拌30分钟后，加入2-(溴甲基)-萘(21.3g，0.096mol)，在室温下将反应物搅拌24小时，然后将反应物冷却至0℃，加入水结束反应。处理为中性产物，然后用硅胶纯化，得到所需产物。
制备N-Cbz-2-S-(3-羟基)丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(18)在0℃，向N-Cbz-2-S-烯丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)哌啶，17，(1.59g，3.83mmol)的THF(39mL)溶液加入硼烷/THF(4.2mL，4.221mmol)，经30分钟将反应物升至室温。将反应物用水、3M NaOH(2.4mL)和30％过氧化氢(2.4mL)进行骤冷处理。处理为中性产物，然后用硅胶纯化，得到所需产物。
制备N，N’-二叔丁氧羰基-N”-[3-S-[4-R-(萘-2-基甲氧基)-N-Cbz-哌啶-2-基]丙基}胍(19)在小于3℃的温度时，向N-Boc-2-S-(3-羟基)丙基-4-R-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(4.96g，11.89mmol)、三苯基膦(3.74g，14.26mmol)和1，3-双(叔丁氧羰基)胍(3.7g，14.27mmol)的THF溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(2.81mL，14.27mmol)。将溶液升至室温，加入水使其结束反应，处理为中性产物，然后用硅胶纯化，得到所需产物。
制备N，N’-二叔丁氧羰基-N”-[3-S-[4-R-(萘-2-基甲氧基)哌啶-2-基]丙基}胍(20)将N，N’-二叔丁氧羰基-N”-[3-S-[4-R-(萘-2-基甲氧基)-N-Cbz-哌啶-2-基]丙基}胍，19，(9.05g，13.43mmol)、吡啶(1.06gm，13.42mmol)和10％Pd/C(4.5g)的甲醇(120mL)悬浮液在室温下氢化。通过过滤除去固体，浓缩后的所得残余物用硅胶纯化，得到所需产物。
具有下式的哌啶合成中间体； 在本文上述的制备化合物17的条件下，通过用苄基溴取代2-(溴甲基)亚萘基制得。
实施例32-乙酰氨基-N-{1-(4-氟代苄基)-2-[2-(3-胍基丙基)-4-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(24)制备[2-[2-[3-(N’，N″-二叔丁氧羰基胍基)丙基]-4-亚萘基-2-基甲氧基)哌啶-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸9H-芴基-9-基甲酯(21)在-20℃时，向N，N’-二叔丁氧羰基-N”-[3-S-[4-R-(萘-2-基-甲氧基)哌啶-2-基]丙基}胍，20，(0.41g，0.759mmol)、N-Fmoc-(4-氟)苯丙氨酸(0.339g，0.836mmol)和二异丙基乙胺(0.529mL，3.036mmol)的二氯甲烷溶液中加入PyBroP(0.707g，1.517mmol)。将溶液在-20℃保持24小时，然后在真空中除去溶剂，所得残余物用硅胶纯化，得到所需产物。
制备N，N’-二叔丁氧羰基-N″-{3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(亚萘基-2-基甲氧基)哌啶-2-基]丙基}胍(22)在室温下将[2-[2-[3-(N’，N″-二叔丁氧羰基胍基)丙基]-4-亚萘基-2-基甲氧基)哌啶-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸9H-芴基-9-基甲酯，21(0.122g，0.132mmol)和哌啶(0.25mL)的二氯甲烷溶液搅拌30分钟。真空浓缩，得到粗产物，用硅胶纯化。
制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-[3-N’，N″-二叔丁氧羰基胍基)-丙基]-4-(亚萘基-2-基甲氧基)-哌啶-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(23)在0℃时，向N，N’-二叔丁氧羰基-N″-{3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(亚萘基-2-基甲氧基)哌啶-2-基]丙基}-胍，22(77mg，0.109mmol)、N-乙酰基酪氨酸(29.3mg，0.131mmol)和1-羟基苯并三唑(31mg，0.162mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在0℃时，将溶液搅拌2小时，然后在醚和碳酸氢盐水溶液中进行分配，干燥有机相，真空浓缩，用硅胶纯化，得到所需产物。
制备2-乙酰氨基-[1-(4-氟代苄基-2-[2-[3-胍基)丙基]-4-(亚萘基-2-基甲氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基]}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(24)向2-乙酰氨基-N-[2-[2-[3-N’，N″-二叔丁氧羰基胍基)-丙基]-4-(亚萘基-2-基甲氧基)-哌啶-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺，23(55mg，0.06mmole)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，在室温下将溶液搅拌7小时。浓缩，用硅胶纯化，得到所需产物，即表II中的类似物107。
本发明的另一类受体配体类似物涉及构象上受限的环，该环包括具有下式的5-酮哌嗪结构
其中标有星号的碳可为任意构型。表III涉及包括第一方面的这类化合物的类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表III。
表III
下面是制备类似物121-180的合成途径的概述，但是，5-酮哌嗪结构的其它实施方案可通过改进该总方案而制得。
试剂和条件(a)乙酸酐/吡啶，室温。
试剂和条件(b)O，N-二甲基羟基胺，HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(c)LAH，THF，-60℃。
试剂和条件(d)NaBH(OAc)3，DMF，0℃至室温。

试剂和条件(e)ClCH2COCl，Et3N，CH2Cl2，0℃至室温。
试剂和条件(f)TFA/CH2Cl2，室温。
试剂和条件(g)吡啶，CH2Cl2，室温。
试剂和条件(h)N-Boc-氨基酸，EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(i)TFA/CH2Cl2，室温。
试剂和条件(j)N-乙酰氨基酸，EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(k)H2，PtO2，MeOH。
制备5-酮哌嗪中间体下面为制备具有下式的5-酮哌嗪中间体的过程 其中对于本实施例，R9为2-萘基甲基结构部分。
3-S-[4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-2-基]丙腈(31)制备2-N-(叔-丁氧羰基)氨基-4-氰基丁酸(25)烧瓶内装有N-叔-丁氧羰基谷氨酰胺(24.6g，100mmol)、乙酸酐(112g，110mmol)和吡啶(180mL)。将混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，有机层用柠檬酸溶液清洗几次，然后用饱和NaCl溶液清洗。将有机相干燥，真空浓缩，得到所需产物，无需进一步纯化即可使用。
制备3-氰基-1-(甲氧基甲基氨基甲酰)丙基]氨基甲酸叔-丁酯(26)将2-N-(叔-丁氧羰基)氨基-4-氰基丁酸，25，(22.8g，100mmol)、O，N-二甲氧基-盐酸羟胺(10.6g，110mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃时，将所得混合物搅拌2小时，升至室温后，再另外搅拌2小时。用水稀释反应溶液，过滤收集所得固体，然后重新溶解于EtOAc中，用水萃取，然后干燥，真空浓缩，得到残余物，用二乙醚/己烷研磨，过滤得到白色固体。产物具有足够纯度，无需进一步纯化即可使用。
制备2-S-N-Boc-氨基-4-氰基丁醛(27)在-30℃至-25℃，向3-氰基-1-(甲氧基甲基氨基甲酰)丙基]氨基甲酸叔丁酯，26，(27.1g，100mmol)的500mLTHF溶液中加入LAH(100mL 1M THF溶液)，加料时间为约10分钟，然后将反应物冷却至-55℃，持续搅拌3小时。在冷却至-60℃后，加入柠檬酸的甲醇溶液(按重量计为1∶1)，结束反应。在结束期间，将温度保持在约-45℃。然后将混合物升至室温，在EtOAc和水之间分配，再次用EtOAc萃取水相。混合有机相，用饱和NaCl水溶液清洗，然后干燥，真空浓缩，得到无需进一步纯化即可使用的粗醛。
制备3-S-N-Boc-氨基-4-(2-萘-2-基乙基氨基)丁基腈(28)将粗醛2-S-N-Boc-氨基-4-氰基丁醛，27，溶解在DMF(200mL)中，加入2-萘基乙基胺(17.1g，100mmol)的DMF溶液125mL。将溶液冷却至0℃，加入三乙酸基氢硼化钠(42.4g，200mmol)。将悬浮液在0℃时搅拌，经2个多小时升至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，直至不产生气体。用二乙醚萃取溶液，干燥，浓缩，得到粗产物，用硅胶纯化。
制备3-S-N-Boc-氨基-4-[(2-氯乙酰基-2-萘-2-基乙基)氨基]-丁基腈(29)在0℃，向3-S-N-Boc-氨基-4-(2-萘-2-基乙氨基)-丁基腈，28，(36.8g，100mmol)和三乙基胺(27.8mL，200mmole)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加氯乙酰氯(14.7g，130mmole)。所得溶液在冰浴中保持另外1小时，将溶液真空浓缩，原料用硅胶纯化。
制备3-S-氨基-4-[(2-氯乙酰基-2-萘-2-基乙基)氨基]-丁基腈(30)将3-S-N-Boc-氨基-4-[(2-氯乙酰基-2-萘-2-基乙基)氨基]丁基腈，29，(44.4g，100mmol)、三氟乙酸(50mL)和二氯甲烷(500mL)溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即可使用。
制备3-S-[4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧-哌嗪-2-基]丙腈(31)将3-S-氨基-4-[(2-氯乙酰基-2-萘-2-基乙基)氨基]-丁基腈三氟乙酸盐，30，(45.8g，100mmol)置于1000mL二氯甲烷中，然后加入吡啶(50mL)。将溶液在室温下搅拌24小时，然后进行真空浓缩。所得粗产物用硅胶纯化，得到所需产物，三氟乙酸盐。
实施例42-乙酰氨基-N-{2-[2-(3-氨基丙基)-4-(2-萘基-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-苄基-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(34)制备[2-[2-2-氰基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(32)将3-S-[4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-2-基]丙腈三氟乙酸盐，31，(42.1g，100mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-(4-氟代苯基)丙酸(34.0g，120mmol)、1-羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(24.9g，130mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，然后升至室温，并且再搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，在EtOAc中重新溶解，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到白色的泡沫残余物。
制备3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-2-基]-丙腈(33)将[2-[2-2-氰基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，32，(57.2g，100mmol)、三氟乙酸(50mL)和二氯甲烷(500mL)的溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩。以94％的产率得到所需产物。
制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-(2-氰基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺(34)将3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-2-基]丙腈，33，(47.2g，100mmol)、N-乙酰基-L-酪氨酸(22.3g，120mmol)、1-羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。所得混合物在0℃时搅拌2小时，然后升至室温，在室温下再搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，再次溶解于EtOAc中，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到粗产物，用硅胶纯化。
制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-(3-氨基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺(35)向2-乙酰氨基-N-[2-[2-(2-氰基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺，34，(57mg)和PtO2(11mg，按重量计为20％)的甲醇(3mL)溶液中加入一滴浓缩的HCl。溶液在45磅/平方英寸(310kPa)下氢化1.5小时。过滤除去催化剂，滤液进行真空浓缩，得到最终的产物，利用乙腈∶TFA∶水在制备性HPLC上纯化，得到26mg产物。这种产物相应于表III的类似物167。
另一方面的这类受体配体类似物涉及构象上受限的环，该环包括具有下式的5-酮哌嗪结构
其中Y单元包括胍基部分。表III涉及包括第一方面的这类化合物的类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表IV。
表IV
下面是以合成的中间体开始制备类似物181-240的合成途径的概述，所述中间体可使用类似于制备上述的实施例3，类似物167中所述的化合物的方法制得。
试剂和条件(a)BocNHC(SCH3)＝NBoc，HgCl2，室温。
试剂和条件(b)TFA∶CH2Cl2，室温。
实施例52-乙酰氨基-N-[2-[2-(3-胍基丙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺(37)制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-[3-(N’，N″-二-Boc-胍基)丙基]-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(36)将氯化汞(II)(10.3mg，0.038mmol)加入到2-乙酰氨基-N-[2-[2-(3-氨基乙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺，35，(26mg，0.038mmol)、1，3-双(叔-丁氧羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(11mg，0.038mmol)和三乙基胺(21□L，0.152mmol)的干燥的DMF(2.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，通过C盐垫子过滤，将滤液进行真空浓缩，得到油粗产物。粗分离物用硅胶纯化(CH2Cl2/甲醇，14∶1)，得到35mg所需的白色固体产物。
制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-(3-胍基丙基)-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺(37)将2-乙酰氨基-N-[2-[2-[3-(N’，N″-二-Boc-胍基)丙基]-4-(2-萘-2-基乙基)-5-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺，36，(35mg，38mmol)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌5小时。将溶液真空浓缩，粗产物用硅胶纯化(乙腈∶TFA∶水)，得到24mg(86％收率)的最终产物，相应于表IV中的类似物227。
本发明的另一类受体配体类似物涉及构象上受限的环，该环包括具有下式的3-酮哌嗪结构
其中标有星号的碳可具有任意构型。表V涉及包括第一方面的这类化合物的类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表V。
表V
下面是制备类似物241-300的合成途径的概述，但是，哌嗪结构的其它实施方案可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(a)EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(b)TFA∶CH2Cl2∶H2O，室温；(c)2-硝基磺酰氯，TEA，CH2Cl2，0℃至室温。
试剂和条件(d)BrCH2CH2Br，K2CO3，DMF；55℃。
试剂和条件(e)对苯硫酚，K2CO3，乙腈；室温。
试剂和条件(f)EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(g)H2PtO2，MeOH。
制备3-酮哌嗪中间体下面是制备具有下式的5-酮哌嗪中间体的过程 其中对于本实施例，R9为2-萘基结构部分。
2-[3-(3-苄氧基羰基氨丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(42)制备2-(5-N-Cbz-氨基-2-N-Boc-氨基-戊酰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸甲酯(38)将1-氨基-3-萘-2-基丙酸甲酯(22.9g，100mmol)、5-苄氧基碳酰氨基-2-叔丁氧羰基氨基-戊酸(33.6g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解在EtOAc中，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到残余物，用硅胶纯化。
制备2-(2-氨基-5-N-Cbz-氨基-戊酰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸甲酯(39)将2-(5-N-Cbz-氨基-2-N-Boc-氨基-戊酰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸甲酯，38，(6.0g，10.3mmol)溶解在由份数比为2∶1∶0.1的二氯甲烷、TFA和水组成的32ml溶液中。将反应混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂，残余物用1，2-二氯甲烷处理，所述二氯甲烷同样在真空中除去。将这个过程重复几次，得到9.84g粗残余物，无需进一步纯化就可用于下一步。
制备2-[5-N-Cbz-氨基-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-戊酰基氨基]-3-萘-2-基丙酸甲酯(40)将2-(2-氨基-5-N-Cbz-氨基-戊酰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸甲酯，39，溶解于二氯甲烷(200ml)、三乙基胺(0.5ml)，溶液用冰浴冷却。加入邻硝基磺酰氯(4.5g，20.6mmol)，在冷却状态下持续搅拌1小时，然后在室温下搅拌6小时。反应混合物用1M柠檬酸处理，溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的碳酸钠水溶液和水清洗。粗物料用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(3.6g)。
制备2-[3-(3-苄氧基羰基氨丙基)-4-(2-硝基苯基-磺酰)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(41)将2-[5-苄氧基碳酰氨基-2-(2-硝基苯磺酰氨基)-戊酰基氨基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯，40，(2.4g，3.63mmol)、二溴乙烷(3.8mL，4.36mmol)、碳酸钾(5.0g，36.3mmol)的DMF(50mL)溶液在55℃时搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用1M KHSO4处理，所得溶液用乙酸乙酯萃取。粗产物用二氧化硅纯化(用1∶2，1∶1的EtOAc/己烷混合物、100％EtOAc、以及含有5％MeOH的EtOAc顺序洗脱)，得到2.76g所需产物。
制备2-[3-(3-N-苄氧基羰基氨丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(42)将2-[3-(3-苄氧基羰基氨丙基)-4-(2-硝基-苯基磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯，41，(1.9g，2.8mmol)、对苯硫酚(1.6g，12.4mmol)和K2CO3(2.3g，16.6mmol)的乙腈(10ml)混合物溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，所得残余物用1M HCl(10ml)处理。水相用EtOAc萃取，用二氧化硅纯化(用1∶1的EtOAc/己烷混合物、100％EtOAc、以及含有5％MeOH的EtOAc顺序洗脱)，得到2.58g所需产物。
具有下式的3-酮哌嗪中间体
可通过在合成上述化合物38的过程中，用苯丙氨酸甲酯取代1-氨基-3-萘-2-基-丙酸甲酯而制得。
实施例62-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(44)制备2-[4-[2[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-N-Cbz-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(43)将2-[3-(3-N-Cbz-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯，42，(50.4g，100mmol)、2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酸(38.8g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，再搅拌2小时。反应溶液用水稀释，通过过滤收集所得固体，在EtOAc中重新溶解，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到残余物，用硅胶纯化。
制备2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(44)将2-[4-[2[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-N-Cbz-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯，43，(8.74g，10mmol)溶液悬浮在甲醇(100ml)中，并在40磅/平方英寸(276kPa)时，在10％Pd/C的存在情况下氢化16小时。过滤溶液，除去催化剂，粗产物在制备性HPLC上利用含0.1％TFA的线性梯度的乙腈水溶液纯化，得到相应表V中类似物287的所需产物。
这类受体配体类似物的另一种迭代涉及具有下式的类似物
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表VI。
表VI
下面为制备类似物301-360的合成途径的概述，但是，3-酮哌嗪结构的其它实施方案可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(h)BocNHC(SCH3)＝NBoc，HgCl2，室温。
试剂和条件(i)TFA∶CH2Cl2，室温。
实施例72-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-胍基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基-丙酸甲酯(46)制备2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-N，N’-双(叔丁氧羰基)胍基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基-丙酸甲酯(45)将氯化汞(II)(5.7g，12mmol)加入到2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯，44，(7.4，10mmol)、1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(2.9g，10mmol)和三乙基胺(4.2mL，30mmol)的干燥DMF(100.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1.0小时。反应混合物用EtOAc稀释，通过C盐垫子过滤，滤液真空浓缩，得到粗产物。粗分离物用硅胶纯化(CH2Cl2/甲醇，14∶1)，得到所需产物。
制备2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-胍基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基-丙酸甲酯(46)将2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-N，N’-双(叔-丁氧羰基)胍基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基-丙酸甲酯，45，(10.4g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)的溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩，得到所需产物。
这类化合物的另一类迭代涉及其中R10为-CONH2单元的类似物，该单元提供了具有下式的受体配体
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表VII；或者该单元提供具有下式的受体配体
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见表VIII。
表VII
表VIII
下面是制备类似物361-420的合成途径的概述。在下面的方案中，R9为2-萘基甲基，但是，这种哌嗪结构的其它实施方案可通过改进这个总方案而制得。例如，当在合成化合物38的过程中用苯丙氨酸取代1-氨基-3-萘-2-基丙酸，就会得到其中R9为苄基的类似物。
试剂和条件(a)LiOH，0℃。
试剂和条件(b)NH2CH3，PyBOP，室温。
试剂和条件(c)TFA/CH2Cl2，室温。

试剂和条件(d)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(e)H2，10％ Pd/C；MeOH。
实施例82-4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(51)制备2-{3-(N-Cbz-氨基丙基)-4-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)-丙酰基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3-萘基-2-基丙酸(47)将2-[5-N-Cbz-氨基-2-(2-N-Boc-氨基)戊酰氨基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(0.755g，1mmol)的THF(15ml)混合物溶液在冰浴中冷却，用LiOH(0.12g，5mmol)的水(7.5ml)溶液冷却。在0℃，将溶液搅拌1小时，然后升至室温，另外搅拌3小时。反应物用水(30ml)稀释，在冰浴中冷却，用1M HCl酸化至pH3至4。所得溶液用EtOAc萃取。将有机相干燥并进行真空浓缩，得到0.58g(75％)所需产物。
制备{3-[1-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-3-氧代-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯(48)向2-{3-(N-Cbz-氨基丙基)-4-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)-丙酰基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3-萘基-2-基丙酸，47，(0.6g，0.77mmol)、2M甲基氨基(3ml)的DMF(15ml)混合物中加入苯并三唑-1-基-氧化-三-吡咯啉基(pyrrolidinol)-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(0.6g，1.15mmol)。将溶液搅拌18小时，然后用水(80ml)稀释，溶液用EtOAc萃取。将有机相干燥，真空浓缩，所得粗产物用硅胶纯化(比例分别为1∶3，1∶1的EtOAc/己烷溶液，和10％甲醇的EtOAc溶液)得到0.56g所需产物。
制备{3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-3-氧代-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯(49)将3-[1-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-3-氧代-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯，48，三氟乙酸(50mL)和二氯甲烷(500mL)的溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩，得到所需产物。
制备{3-[1-[2-[2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)-2-乙酰胺基]-3-(4-氟代苯基丙酰]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-亚萘基-2-基乙基)-3-氧代-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯(50)将{3-[1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-亚萘基-2-基乙基)-3-氧-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯，49，(66.8g，100mmol)、N-乙酰基-L-酪氨酸(26.8g，120mmol)、1-羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)的溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。将反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc中，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到所需的化合物。
制备2-4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(3-氨基丙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(51)将{3-[1-[2-[2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)-2-乙酰氨基]-3-(4-氟代苯基丙酰]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-亚萘基-2-基乙基)-3-氧代-哌嗪-2-基]丙基}-氨基甲酸苄基酯，50，(8.59g，10mmol)悬浮在甲醇(100ml)中，在有10％Pd/C存在的情况下，在40磅/平方英寸(276kPa)下氢化16小时。过滤溶液除去催化剂，在制备性HPLC上使用线性梯度的含0.1％TFA的乙腈水溶液纯化粗产物，得到所需产物，受体配体类似物457。
在表VIII中示例的本发明的受体配体，类似物421至480包括胍基丙基部分。这些类似物适于通过改进上述将化合物35转化为化合物37的过程而制得。
本发明的另一方面涉及具有下式的3-酮哌嗪受体配体
其中R、R2、R4、R9和R17的定义见下表IX。
表IX
下面是制备类似物481-536的合成途径的概述，但是，3-酮哌嗪结构的其它实施方案，例如，R17为乙基、丙基等，可通过改进该总方案而制得。
试剂和条件(a)TBDMSCl，DMF；0℃至室温。
试剂和条件(b)2-硝基苄基磺酰氯，K2CO3，DME，0℃至室温。
试剂和条件(c)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(d)BrCH2CH2Br，K2CO3，DMF；55℃。
试剂和条件(e)LiOH，0℃。

试剂和条件(f)NH2CH3，PyBOP，室温。
试剂和条件(g)对苯硫酚，K2CO3，乙腈；室温。
试剂和条件(h)(Boc)2O，TEA，DCM，室温。
试剂和条件(i)四丁基氟化铵，水，室温。
试剂和条件(j)Ac2O，吡啶，DMAP，DCM，室温。
试剂和条件(k)TFA，DCM，室温。
试剂和条件(l)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(m)TFA，DCM，室温。
试剂和条件(n)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
制备3-酮哌嗪中间体下面为制备具有下式的3-酮哌嗪中间体的过程
2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(58)制备2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸(52)将咪唑(20.4g，300mmol)加入到高丝氨酸(11.9g，100mmol)的DMF(100mL)溶液中，将溶液搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.7g，91mmol)，在0℃将混合物搅拌10分钟，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(3L)中，过滤收集所得固体。干燥分离产物，无需进一步纯化即可使用。
制备4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(2-硝基苯磺酰氨基)丁酸(53)将2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸，52，(23.3g，10mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(800mL)、水(800mL)和K2CO3(20.7g，150mmol)的混合物中，将所得溶液冷却至0℃。在15分钟后，加入2-硝基苄基磺酰氯(26.6g，120mmol)，除去冷却浴，将混合物搅拌18小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH为3至4，溶液用EtOAc萃取几次。干燥合并的有机层，真空浓缩，粗产物用硅胶纯化，得到19.3g(46％)的所需产物。
制备2-[4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(2-硝基苯基磺酰氨基)-丁酰氨基]-3-萘-2-基丙酸甲酯(54)将4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(2-硝基苯磺酰氨基)丁酸，53，(41.9g，100mmol)、2-氨基-3-萘-2-基丙酸甲酯(41.9g，100mmol)、2-氨基-3-萘-2-基丙酸甲酯(22.9g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，在室温下另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到粗产物，用硅胶纯化后得到34.7g(55％)产物。
制备2-[3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯炔磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘基-2-基丙酸甲酯(55)将2-[4-(叔-丁基二甲基硅氧基)-2-(2-硝基苯基磺酰氨基)-丁酰氨基]-3-萘-2-基丙酸甲酯，54，(63g，100mmol)、1，2-二溴乙烷(10.3mL，120mmol)、碳酸钾(138g，1mol)的DMF(500ml)溶液在55℃时搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用1M KHSO4处理，所得溶液用乙酸乙酯萃取。粗产物用二氧化硅纯化(用1∶2，1∶1的EtOAc/己烷混合物、100％EtOAc，以及含5％MeOH的EtOAc顺序洗脱)，得到50.8g(77％)所需产物。
制备2-[3-[2-叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯基-磺酰)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸(56)将2-[3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯基磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘基-2-基丙酸甲酯，55，(65.6g，100mmol)的THF(1000mL)混合物在冰浴中冷却，并用LiOH(21g，500mmol)的水(750mL)溶液处理。在0℃，将溶液搅拌1小时，然后升至室温，再另外搅拌3小时。反应物用水(3L)稀释，在冰浴中冷却，用1M HCl酸化至pH为3至4。所得溶液用EtOAc萃取。将有机相干燥，真空浓缩，得到48.2g(75％)所需产物。
制备2-[3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯基-磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(57)向2-[3-[2-叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯基-磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸，56，(6.4g，10mmol)、2M甲胺(40ml)的DMF(200mL)混合物中加入苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(7.8g，15mmol)。将溶液搅拌18小时，然后用水(500mL)稀释，溶液用EtOAc萃取。将有机相干燥，真空浓缩，所得粗产物用硅胶纯化(1∶3和1∶1的EtOAc/己烷，以及10％甲醇的EtOAc溶液)得到所需产物。
制备2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(58)将2-[3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(2-硝基苯基-磺酰)-2-氧代-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺，57，(6.5g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩得到所需产物。
实施例9乙酸2-[1-{2-[2-乙酰氨基-3-(羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基}-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-2-基]乙酯制备2-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(59)将二叔丁基碳酸氢钠(26.2g，120mmol)加入到2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺，58，(45.5g，100mol)的搅拌溶液中，并在0℃将三乙基胺(32mL，230mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中。将所得溶液升至室温，搅拌4小时。溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，分别用1N HCl和NaHCO3水溶液冲洗两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到所需产物，其纯度足够高，无需纯化即可使用。
制备2-(2-羟基乙基)-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60)将2-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，59，(15.9g，23.5mmol)和1M四丁基氟化铵(40mL)搅拌24小时。该反应溶液通过硅胶垫子过滤，将滤液进行真空浓缩，所得粗产物用硅胶纯化(首先使用1∶2和1∶1的EtOAc/己烷，然后用5％甲醇的EtOAc溶液)，得到所需产物。
制备2-(2-乙酸基乙基)-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(61)将2-(2-羟基乙基)-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，60，(4.4g，10mmol)、乙酸酐(13mL)、吡啶(1mL)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.25g)的二氯甲烷(50mL)溶液搅拌1.5小时。然后用水和1 NHCl萃取该溶液。将有机相干燥，真空浓缩，所得粗产物用硅胶纯化(1∶3和1∶1的EtOAc/己烷)，得到所需产物。
制备乙酸2-[4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基-哌嗪-2-基]乙酯(62)将2-(2-乙酸基乙基)-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，61，(4.8g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩，得到所需产物。
制备乙酸2-[1-(2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基)-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)哌嗪-2-基]-乙酯(63)将乙酸2-[4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基-哌嗪-2-基]乙酯，62，(38.3g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc，用水萃取，干燥，真空浓缩得到残余物，用硅胶纯化。
制备乙酸2-{1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)哌嗪-2-基}-乙酯(64)将(6.3g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩得到所需产物。
制备乙酸2-[1-{2-[2-乙酰氨基-3-(羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基}-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-2-基]乙酯(65)将乙酸2-{1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)哌嗪-2-基}-乙酯，64，(54.9g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到残余物，用硅胶纯化。
涉及Y单元的这类化合物的另一类迭代和本发明的这一方面的迭代包括具有下式的受体配体，其中R15包括-NH2或-OH
其中R、R2、R3、R4和R9的定义见下表X。
表X
下面是制备类似物537-596的合成途径的概述，但是，这种3-酮哌嗪结构的其它实施方案，例如，3-羟丙基类似物等，可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(a)NaOCH3/CH3OH实施例10制备2-[4-[2-[2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(66)向乙酸2-[1-{2-[2-乙酰氨基-3-(羟基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氟代苯基)丙酰基}-4-(1-甲基氨基甲酰-2-萘-2-基乙基)-哌嗪-2-基]乙酯，65，(7.5g，10mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入刚制备好的NaOCH3(0.55g，10.1mmol)溶液，将溶液搅拌过夜。溶液真空浓缩，所得残余物在二氯甲烷和水之间分配，干燥有机层，真空浓缩，得到所需产物。
本发明的另一类受体配体类似物涉及2，5-取代的3-酮哌嗪，其包括构象上受限的环结构，该环具有下式
其中标有星号的碳原子可具有任意构型。表X涉及这类化合物的一个方面类似物的非限制性实施例，所述类似物具有下式
其中R、R2、R4和R9的定义见表X。
表XI
下面是制备类似物597-656的合成途径的概述，但是，3-酮哌嗪结构的其它实施方案和迭代可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(a)O，N-二甲基羟胺，HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(b)LAH，THF，-60℃。
试剂和条件(c)NaBH(OAc)3，DMF，0℃至室温。
试剂和条件(d)ClCH2COCl，Et3N，CH2Cl2，0℃至室温。
试剂和条件(e)N-Boc-氨基酸，EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(f)TFA/CH2Cl2，室温。
试剂和条件(g)EDCI，HOBt，DMF。
试剂和条件(h)Pd-黑，环己烯，EtOH/AcOH，回流。
制备2，5-取代的3-酮哌嗪中间体下面是制备具有下式的2，5-取代的3-酮哌嗪结构中间体的过程 其中对于下面的实施例，R9为2-萘基，R15为1-苄基-1H-咪唑-4-基。
3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-萘-2-基甲基哌嗪-2-酮(70)制备[1-(甲氧基甲基氨基甲酰)-2-萘-2-基乙基]氨基甲酸叔丁酯(67)将2-N-Boc-氨基-3-萘-2-基丙酸(2.0g，6.3mmol)、O，N-二甲氧基-盐酸羟胺盐(0.61g，6.6mmol)、羟基苯并三唑(1.2g，9.4mmol)和N-甲基吗啉(2mL，18.9mmol)的DMF(15mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.8g，9.4mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，在室温下搅拌18小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到油状残余物，用硅胶纯化得到2.0g(88％)白色固体。
制备(1-甲酰基-2-萘-2-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(68)在-30℃至-25℃，向[1-(甲氧基甲基氨基甲酰)-2-萘-2-基乙基]氨基甲酸叔丁酯，67，(5.0g，13.4mmol)的THF(40mL)溶液中经大约10多分钟加入LAH(16.7mL 1M浓度的THF溶液)，将反应物冷却至-55℃，连续搅拌3小时。在冷却至-60℃后，通过加入柠檬酸的甲醇溶液(按重量计为1∶1)结束反应。在结束期间，温度保持在约-45℃。然后将混合物升至室温，在EtOAc和水之间分配，水相再次用EtOAc萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液清洗，干燥，真空浓缩，得到白色固体的粗醛，无需进一步纯化即可使用。
制备3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-N-Boc-氨基-3-萘-2-基丙基氨基-丙酸甲酯(69)将粗醛1-甲酰基-2-萘-2-基乙基)氨基甲酸叔丁酯，68溶解于THF(40mL)溶液，加入2-氨基-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(4.6g，13.9mmol)的DMF(40mL)溶液。将溶液冷却至0℃，加入三乙酸硼氢化钠(5.9g，27.8mmol)。在0℃搅拌悬浮液，经2个多小时升至室温，然后搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，直至没有气体产生。用二乙醚萃取溶液，干燥，浓缩得到粗产物，用硅胶纯化得到4.6g黄色油。
制备3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-萘-2-基甲基-哌嗪-2-酮(70)将3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-N-Boc-氨基-3-萘-2-基丙基氨基-丙酸甲酯，69，(4.6g，8.5mmol)溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)(20mL)溶液，在室温下搅拌1小时。将溶液真空浓缩得到油，用二乙醚萃取几次，真空浓缩，除去所有微量的三氟乙酸。将所得油溶解于乙醇(35mL)，回流3小时。真空除去溶剂，得到所需产物。
实施例112-乙酰氨基-N-{1-(4-氟代苄基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(74)
制备[2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(71)将3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-萘-2-基甲基-哌嗪-2-酮，70，(1.63g，4mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-(4-氟代苯基)丙酸(1.4g，4.8mmol)、1-羟基苯并三唑(0.6g，4.4mmol)和N-甲基吗啉(1.3mL，12.0mmol)的DMF(15mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.2g，6mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，在室温下另外搅拌18小时。反应溶液用水稀释，用EtOAc萃取溶液。混合有机层，干燥，真空浓缩得到粘的橙色固体，用硅胶纯化(EtOAc/MeOH 9∶1)，得到1.2g白色固体。
制备4-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-萘-2-基甲基哌嗪-2-酮(72)将[2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，71，(30mg，0.044mmol)溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(0.5mL)。在一小时后，将溶液真空浓缩，残余物用反相C18的制备性HPLC纯化，得到25mg白色固体。
制备2-乙酰氨基-N-[2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(73)将4-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-萘-2-基甲基哌嗪-2-酮，72，(0.415g，0.615mmol)、N-乙酰基-L-酪氨酸(0.140g，0.615mmol)、1-羟基苯并三唑(0.125g，0.922mmol)和N-甲基吗啉(0.2mL，12.0mmol)的DMF(4mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.235g，1.23mmol)。在0℃将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌18小时。反应溶液用水稀释，用EtOAc萃取溶液。合并有机层，干燥，真空浓缩，用反相C18制备性HPLC纯化，得到0.22g棕白色固体。
制备2-乙酰氨基-N-{1-(4-氟代苄基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(74)将2-乙酰氨基-N-[2-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-萘-2-基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代乙基]-3-(4-羟基苯基)-丙酰胺，73，(0.22g，0.28mmol)溶解于乙醇/乙酸(4∶1)(3mL)。加入环己烯(3mL)和Pd-黑，回流溶液并周期性补充环己烯。反应物用TLC监测，在2天后冷却，通过C盐垫子过滤，除去催化剂。将滤液真空浓缩，得到油，然后用反相C18的制备性HPLC纯化，得到所需产物。
本发明的另一方面涉及其中R2、R3和R4中至少两个结合形成环的类似物，例如，具有下式的受体配体
其中R、R9和R10的定义见表XII。
表XII
下面是制备类似物657-663和685-691的合成途径的概述，但是，3-酮哌嗪结构的其它实施方案和迭代可通过改进这个总方案而制得。
试剂和条件(a)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(b)TFA/CH2Cl2，室温。
试剂和条件(c)HOBt，EDCI，N-甲基吗啉，DMF，0℃。
试剂和条件(b)TFA/CH2Cl2，室温。
试剂和条件(e)H2，10％Pd/C；MeOH。
制备3-酮哌嗪中间体下面是制备具有下式的3-酮哌嗪中间体的过程 其中对于本实施例，R9为苄基。-氨基甲酸苄基酯(76)制备(4-N-Cbz-氨基-1-苯乙基氨基甲酰丁基)氨基甲酸叔丁酯(75)将苯乙基胺(12.1g，100mmol)、5-苄氧基碳酰氨基-2-叔丁氧羰基氨基戊酸(33.6g，100mmol)、羟基苯并三唑(16.2g，120mmol)和N-甲基吗啉(132mL，120mmol)的DMF(150mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(24.9g，130mmol)。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，过滤收集所得固体，重新溶解于EtOAc，用水萃取，干燥，真空浓缩，得到残余物，用硅胶纯化。
制备(4-氨基-4-苯乙基氨基甲酰丁基)氨基甲酸苄基酯(76)将(4-N-Cbz-氨基-1-苯乙基氨基甲酰丁基)氨基甲酸叔丁酯，75，(47.0g，100mmol)溶解于300ml由2∶1∶0.1份的二氯甲烷、TFA和水制得的溶液中。将反应混合物搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用1，2-二氯甲烷处理，所述二氯甲烷也在真空中除去。将这个过程重复几次，得到粗残余物，无需进一步纯化就可用于下一步。
制备[3-(3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基)丙基]-氨基甲酸苄基酯(77)将4-氨基-4-苯乙基氨基甲酰丁基)氨基甲酸苄基酯，76，(36.9g，100mmol)、二溴乙烷(12.9mL，4.36mmol)、碳酸钾(69g，500mmol)的DMF(500ml)溶液在55℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用1M KHSO4处理，所得溶液用乙酸乙酯萃取。粗产物用二氧化硅纯化(用1∶2和1∶1的EtOAc/己烷混合物，100％EtOAc，以及含5％MeOH的EtOAc溶液顺序洗脱)，得到所需产物。
实施例122-(3-(3-氨基丙基)-4-{3-(4-氟代苯基)-2-[(1.2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基)氨基]丙酰基}-2-氧代-哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(82)制备(3-{1-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基}丙基)-氨基甲酸苄基酯(78)将[3-(3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基)丙基]-氨基甲酸苄基酯，77，(3.95g，10mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-(4-氟代苯基)丙酸(3.40g，12mmol)、1-羟基苯并三唑(1.62g，12mmol)和N-甲基吗啉(13mL，12mmol)的DMF(15mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.49g，13mmol)。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，所得溶液用EtOAc萃取，干燥，真空浓缩，得到所需产物。
制备(3-{1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基}丙基)-氨基甲酸苄基酯(79)将(3-{1-[2-N-Boc-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基}丙基)-氨基甲酸苄基酯，78，(6.6g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩得到所需产物。
制备3-[2-[2-(3-N-Cbz-氨基丙基)-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基氨基甲酰]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(80)将(3-{1-[2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酰基]-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基}丙基)-氨基甲酸苄基酯，79，(5.6g，10mmol)、N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3.8g，10mmole)、羟基苯并三唑(1.62g，12mmol)和N-甲基吗啉(13mL，12mmol)的DMF(50mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.49g，13mmol)。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后升至室温，并另外搅拌2小时。反应溶液用水稀释，所得溶液用EtOAc萃取，干燥，真空浓缩得到粗产物，用硅胶纯化。
制备[3-(1-{3-(4-氟代苯基)-2-[(1，2.3.4-四氢异喹啉-3-羰基)氨基]丙酰基}-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基)丙基]氨基甲酸苄基酯(81)将3-[2-[2-(3-N-Cbz-氨基丙基)-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-1-基]-1-(4-氟代苄基)-2-氧代-乙基氨基甲酰]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，80，(8.2g，10mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷，有机层用饱和的碳酸氢钠清洗，干燥，真空浓缩，得到所需产物。
制备2-(3-(3-氨基丙基)-4-{3-(4-氟代苯基)-2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基)氨基]丙酰基}-2-氧代-哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(82)将[3-(1-{3-(4-氟代苯基)-2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基)氨基]丙酰基}-3-氧代-4-苯乙基哌嗪-2-基)丙基]氨基甲酸苄基酯，81，(7.2g，10mmol)溶液悬浮在甲醇(100ml)中，在40磅/平方英寸(276kPa)下，在存在10％ Pd/C的情况下氢化24小时。过滤溶液除去催化剂，使用线性梯度的乙腈水溶液和0.1％TFA在制备性HPLC上纯化粗产物，得到所需产物。
本发明另外涉及治疗一种或多种疾病状态的方法。
本发明的一个方面涉及治疗疾病的方法，所述疾病包括在需要治疗的动物患者体内存在的胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、2-型糖尿病、冠心病、血压升高、高血压、异常脂肪血症、癌(例如子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胆囊癌、结肠癌)、月经失调、多毛症、不育症、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠呼吸暂停、痛风、骨关节炎和血栓栓塞疾病，所述方法包括给所述患者施用上述化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗一种或多种疾病的方法，所述疾病包括在需要治疗的动物患者体内存在的体重疾病、CNS抑郁症、与行为相关的疾病、与记忆相关的疾病、心血管功能、炎症、脓毒症、败血病性休克、心原性休克、低血容量性休克、性功能障碍、勃起障碍、肌肉萎缩、与神经生长和修复相关的疾病和子宫内胎儿生长，所述方法包括给所述患者服用上述化合物的步骤。
本发明的一个具体实施方案涉及控制体重失调的方法，所述体重失调选自肥胖、食欲不振和恶病质。
黑皮素功能活性和选择性可以采用本领域已知的各种方法评估功能活性。这些方法的实施例有测量第二信使响应，尤其是cAMP，一旦第二信使元素例如cAMP蓄积，使用修饰的细胞系统生产颜色反应，例如，参见Chen等人，1995(Anal Biochem.1995，226，349-54)，Cytosensor Microphysiometer techniques(参见Boyfield等人，1996)，或者，可以仅使用本发明化合物或其与天然或合成MSH-肽的组合，对该化合物引起的生理学作用进行研究。
与其它黑皮素受体相比，本发明化合物优先(即选择性地)与MC-4和/或MC-3相互影响。当对人或其它动物施用该化合物时，选择性尤为重要，这可以将许多与其给药有关的副作用减到最少。在本文中，化合物的MC-3/MC-4选择性定义为化合物对MC-1受体的EC50值(“EC50-MC-1”)与化合物对MC-3/MC-4受体的EC50值(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)的比例，EC50值的测定如上所述。公式如下MC-3选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]MC-4选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]化合物在本文中定义为当上述比例“MC-3-选择性”为至少约10、优选至少约100、最优选至少约500时，“对MC-3受体具有选择性”。
化合物在本文中定义为当上述比例“MC-4-选择性”为至少约10、优选至少约100、最优选至少约500时，“对MC-4受体具有选择性”。
使用方法与组合物本发明另外涉及包括上述受体配体的组合物。
例如本发明涉及药物组合物，该组合物包括a)有效量的化合物，或其一种或多种可药用的盐；和b)余量的可药用的载体、赋形剂和辅助成分。
本发明化合物的“安全有效量”是指可与MC-4和/或MC-3受体发生有效的相互作用的剂量，可用于动物、优选哺乳动物、更优选人体患者，没有过度的副作用(比如毒性、刺激或变应性反应)，当以本发明的方式使用时，具有相称的合理的效益/风险比。具体的“安全有效量”显然将根据下列因素变化，例如所治疗的具体病症、患者的身体条件、治疗持续时间、同时治疗的性质(如果有的话)、所用具体剂型、所用赋形剂、其中式(I)化合物的溶解度和组合物所需的剂量方案。
除了本发明化合物之外，本发明组合物还含有一种或多种可药用赋形剂。本文所用术语“可药用赋形剂”是指一种或多种相容的固体或液体成分，它们适于对动物、优选哺乳动物、更优选人给药。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用赋形剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于对接受治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人给药。
可以用作可药用赋形剂或其组分的物质的一些实施例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可脂；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；湿润剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；制片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
主要根据化合物的给药方法，确定选择可与本发明化合物联合使用的可药用赋形剂。如果本发明化合物用于注射，则优选的可药用赋形剂有无菌水、生理盐水或其混合物，优选使用可药用缓冲剂将pH值调节至约4至10；相容的悬浮剂也是可取的。
尤其是，用于系统给药的可药用赋形剂包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、乳糖、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和不含热原的水。用于肠道外给药的优选赋形剂包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在肠道外给药组合物中的可药用赋形剂占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药的式(I)化合物的本发明组合物。这些组合物优选含有约1毫克至约750毫克、更优选约3毫克至约500毫克、甚至更优选约5毫克至约300毫克式(I)化合物。
根据其激动或拮抗MC-4和/或MC-3受体的能力，本发明还涉及本文所述配体在肥胖和其它体重疾病、包括例如厌食和恶病质治疗方法中的应用。该化合物还用于由体重疾病导致的疾病的治疗方法，所述疾病包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、2-型糖尿病、冠状动脉疾病、血压升高、高血压、异常脂肪血症、癌(例如子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胆囊癌、结肠癌)、月经失调、多毛症、不育症、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠呼吸暂停、痛风、骨关节炎和血栓栓塞疾病。本发明还涉及与行为、记忆(包括学习)、心血管功能、炎症、脓毒症、心原性休克和低血容量性休克、性功能障碍、阴茎勃起、肌肉萎缩、神经生长与修复、子宫内胎儿生长等有关疾病的治疗。
本文所用术语“治疗”是指，以最小量施用本发明化合物来减轻由MC-3或MC-4受体引起的病症。因此，该术语包括预防在哺乳动物中发生的疾病状态，尤其是当哺乳动物倾向于患有该疾病但尚未诊断出患病时；抑制疾病状态的进行；和/或减轻或逆转疾病状态。
因此，本发明化合物可以配制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。采用标准药物制剂技术，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，latest edition and Peptide andProtein Drug Delivery，Marcel Dekker，NY，1991中公开的那些。
本发明组合物可以是任何适于(例如)口服给药、直肠给药、局部给药、经鼻给药、经眼给药、经皮给药、经肺或肠道外给药的形式。根据所需的具体给药途径，可以使用本领域公知的各种可药用赋形剂。这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的可药用活性物质，只要其基本上不干扰式(I)化合物的抑制活性。与式(I)化合物联合使用的赋形剂的用量足以提供每单位剂量化合物的实际给药量的物质。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所有这些文献均引入本文作以供参考Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker &Rhodes，editors，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms2d Edition(1976)。
可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型含有安全有效量的、通常至少约5％、优选约25％至约50％的式(I)化合物。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，其中含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备口服给药的单位剂型的可药用赋形剂是本领域公知的。片剂通常包括常规的药用相容的辅剂，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，比如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖；崩解剂，比如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，比如二氧化硅来改善粉末组合物的流动性。可以加入着色剂例如FD&C染料以美化外观。甜味剂和矫味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用于咀嚼片的辅剂。胶囊通常包括一种或多种上面公开的固体稀释剂。赋形剂组分的选择取决于第二考虑的因素，例如味道、成本和架藏稳定性，这些对于本发明的目的不是决定性的，并且可以容易地由本领域普通技术人员实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备这些组合物的可药用赋形剂是本领域公知的。对于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液来说，典型的赋形剂组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种上述公开的组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂等。
这些组合物还可以通过常规方法包衣，典型地使用pH或时间依赖性包衣，这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位的胃肠道中释放，或者在不同的时间释放以延长所需的作用时间。这些剂型典型地包括但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
由于本发明化合物具有肽的性质，优选的给药方式是以单位剂型形式经肠道外(更优选静脉内注射)或经鼻给药。优选的单位剂型包括悬浮液和溶液，其中含有安全有效量的式I化合物。当以肠道外给药时，单位剂型通常包括约1毫克至约3克、更通常约10毫克至约1克的式(I)化合物，当然，化合物的给药量将取决于例如，其对MC-4/MC-3受体亚型的相对亲合力，其与对其它受体、包括其它黑皮素受体等相比的选择性。
本发明组合物可以任选地包括其它药物活性物质。
适于达到系统递送本发明化合物的其它组合物包括舌下给药剂型和口腔给药剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
给药方法如上所述，本发明组合物可以局部或系统给药。系统应用包括任何将式(I)化合物引入体内组织的方法，例如关节内、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠、鼻、肺和口服给药。本发明式(I)化合物优选系统给药、更优选肠道外给药、最优选通过静脉注射给药。
化合物的具体给药剂量、以及治疗持续时间和是否局部或系统治疗是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于例如下列因素所用具体的式(I)化合物、治疗的适应证、患者的个人特质(例如体重)、对治疗方案的顺应性和治疗副作用的存在与严重程度。
通常，对于体重约70公斤的成人，每天系统给药约1毫克至约6克，更典型为约100毫克至约3克式(I)化合物。应该理解，这些剂量范围仅用于举例说明，并且每日给药量可以根据上述因素调节。
正如本领域已知和实践应用的，肠道外给药的所有制剂必须是无菌的。对于哺乳动物尤其是人(假定约70公斤体重)，优选的个体剂量是约0.001毫克至约100毫克。
优选的系统给药方法是静脉注射。当使用该给药方式时，优选的个体剂量为约0.01毫克至约100毫克、优选0.1毫克至约100毫克。
当然，在前面所有描述中，根据适应证的需要，本发明化合物可以单独给药或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。
通过使用适合的药物递送系统，可以将本发明化合物递送到优选的身体部位。药物递送系统是本领域公知的。例如，适用于本发明化合物的药物递送技术是将该化合物与能够被转运通过生物屏障的活性分子共轭(参见例如Zlokovic，B.V.，Pharmaceutical Research，第12卷，第1395-1406页(1995))。具体实施例构成了本发明化合物与胰岛素片段的偶合，从而实现透过血脑屏障运输(Fukuta，M.等人，Pharmaceutical Res.，第11卷，第1681-1688页(1994))。对于适用于本发明化合物的药物递送技术的总体回顾参见Zlokovic，B.V.，Pharmaceutical Res.，第12卷，第1395-1406页(1995)和Pardridge，WM，Pharmacol.Toxicol，第71卷，第3-10页(1992)。
权利要求
1.化合物，所述化合物包括其所有的对映和非对映形式及其可药用的盐，并具有下式 其中A为构象上受限的环系，所述环系选自a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；其中所述环包含5至8个原子；W为具有下式的侧单元 其中R选自a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；所述环包括3至12个原子；J选自下列基团i)-[C(R”)d]k-；其中各个R”独立地为氢、C1-C12直链或支链烷基、-SUB，两个R”单元可与氧原子结合在一起形成羰基单元，来自J单元的两个R”单元或来自T单元的R”单元和R’单元可结合形成碳环稠环或杂环稠环、二环或螺环，所述环包括3至7个原子；所述指数d的值为1或2；所述指数k的值为1或2；ii)-N-；iii)-NR’-；其中R’为氢、C1-C6直链或支链烷基，或SUB单元；iv)-O-；v)-S-；vi)-P(O)-或-P(O)2-；vii)它们的混合物；L为连接单元；B包含选自下列基团的单元a)氢；b)取代的或未取代的芳族碳环；c)取代的或未取代的芳族杂环；和d)它们的混合物；Y为包括至少一个杂原子的侧单元；Z为包含芳族碳环的侧单元。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为构象上受限的环系，所述环系选自下列基团 其中标有星号的碳原子可具有任意的立体化学构型或其混合物。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中W具有下式 其中J的化学式为-(CH2)-、-C(O)-，和它们的混合物；L单元选自下列基团i)-C(O)NH-；ii)-C(O)NHC(O)-；iii)-NHC(O)-；iv)-NH-；v)-(CH2)bNH-；其中b为1至3；和vi)-NH(CH2)b-；其中b为1至3；R为取代的或未取代的芳基；B为氢或具有下式的单元 其中R2、R3和R4单元独立地选自下列基团a)环，所述环包括i)取代的或未取代的芳族碳环；ii)取代的或未取代的芳族杂环；iii)它们的混合物；b)氢；c)单元，所述单元选自-CH2C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)CH2CH2CH3；d)R2、R3或R4中的至少两个可结合形成环；和e)它们的混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W具有下式 R选自苯基、苄基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟代苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基，和它们的混合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W具有下式 或具有下式 R2、R3和R4单元分别独立地选自下列基团a)环，所述环包括i)取代的或未取代的芳族碳环；ii)取代的或未取代的芳族杂环；iii)它们的混合物；b)氢；c)单元，所述单元选自-CH2C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)CH2CH2CH3；和d)它们的混合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为-NHC(O)CH3，R4单元选自苄基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、4-氟代苄基、4-羟基苄基和4-乙酸基苄基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R4中的至少两个结合形成环。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中W具有下式
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y具有下式-(CH2)b-R15其中R15包括杂原子，且所述指数b为1至4。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R15为选自下列基团的酯i)-C(O)OCH3；ii)-C(O)OCH2CH3；iii)-C(O)OCH2CH2CH3；iv)-C(O)OCH2CH2CH2CH3；v)-C(O)OCH(CH3)2；vi)-C(O)OCH2CH(CH3)2；vii)-C(O)OCH2CH＝CHCH3；viii)-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2；ix)-C(O)OCH2C(CH3)3；x)-OC(O)CH3；xi)-OC(O)CH2CH3；xii)-OC(O)CH2CH2CH3；xiii)-OC(O)CH(CH3)2；xiv)-OC(O)CH2CH2CH2CH3；xv)-OC(O)CH2CH(CH3)2；xvi)-OC(O)CH2CH＝CHCH3；xvii)-OC(O)CH2C(CH3)3；和xviii)-OC(O)CH2CH2CH(CH3)2。或选自下列基团的酰胺i)-C(O)NHCH3；ii)-C(O)NHCH2CH3；iii)-C(O)NHCH2CH2CH3；iv)-C(O)NHCH2CH2CH2CH3；v)-C(O)NHCH(CH3)2；vi)-C(O)NHCH2CH(CH3)2；vii)-C(O)NHCH2CH＝CHCH3；viii)-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2；ix)-C(O)NHCH2C(CH3)3；x)-NHC(O)CH3；xi)-NHC(O)CH2CH3；xii)-NHC(O)CH2CH2CH3；xiii)-NHC(O)CH(CH3)2；xiv)-NHC(O)CH2CH2CH2CH3；xv)-NHC(O)CH2CH(CH3)2；xvi)-NHC(O)CH2CH＝CHCH3；xvii)-NHC(O)CH2C(CH3)3；和xviii)-NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R15为选自下列基团的单元a)-C(X)N(R16)2；b)-C(X)NR16N(R16)2；c)-NR16C(X)N(R16)2；和d)-NHN(R16)2；其中X为＝O、＝S、NR16，和它们的混合物，R16为氢、甲基、氰基、羟基、硝基，和它们的混合物；所述指数z为0至5。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R15具有下式
13.如权利要求12所述的化合物，其中Y具有下式
14.如权利要求12所述的化合物，其中R15选自下列基团i)具有下式的三唑基 ii)具有下式的四唑基 iii)分别具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基 iv)分别具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 v)分别具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 vi)分别具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 vii)分别具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 viii)分别具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 ix)分别具有下式的1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 x)分别具有下式的噁唑-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 xi)分别具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲基氨基)-1，3，4-噁二唑基
15.如权利要求12所述的化合物，其中R15选自下列基团i)具有下式的吡啶基单元 ii)具有下式的嘧啶基单元 iii)具有下式的哌啶基单元
16.如权利要求12所述的化合物，其中R15选自氨基、胍基、脒基、脒基、吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、s-三嗪基、4H-1，2-呃嗪基、2H-1，3-呃嗪基、1，4-呃嗪基、吗啉基、氮杂基、oxepinyl、4H-1，2-二氮杂、茚基、2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并呃嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、喹喔啉基、吡咯基、苯并咪唑基，和它们的混合物。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Z具有下式 其中R8为氢；R9为苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、1-萘基甲基、2-萘基甲基；R10为氢、-C(X)N(R16)2、-N(R16)2-N+(R16)3D-、-C(X)N+(R16)3D-、-NR16C(X)R17，和它们的混合物；R16为氢、C1-C10烷基，或其混合物；R17为C1-C16直链或支链的、取代的或未取代的烷基，C7-C16直链或支链的、取代的或未取代的亚烷基芳基；X为氧、硫、＝NR16，和它们的混合物；D为成盐阴离子。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R10为-CO2H、-CO2CH3、-CONH2和-CONHCH3。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R9为苯基、苄基或2-萘基甲基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，所述化合物包括选自下列基团的结构部分 其中R选自苯基、苄基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟代苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基，和它们的混合物；R2单元选自氢、-CH2C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)CH2CH2CH3；R3为氢；R4单元选自苄基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、4-氟代苄基、4-羟基苄基、4-乙酸基苄基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、2-苯乙基、1-萘基甲基和2-萘基甲基；R9为苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、1-萘基甲基、2-萘基甲基；R10为氢、-CO2CH3、-CO2H、-CONH2和-CONHCH3。如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L选自下列基团i)-[C(R11)2]p-，其中p为0至12；ii)-[C(R11)2]p(CH＝CH)q-，其中p为0至12，q为1至6；ii)-(R12)tC(X)(R12)t-；iii)-C(X)NR11-；iv)-C(X)R12C(X)-；v)-C(X)NR11C(X)-；vi)-C(X)NR11R12NR11C(X)-；vii)-NR11C(X)-；viii)-NR11C(X)NR11-；ix)-NR11C(X)R12NR11-；x)-NR11R12C(X)NR11-；xi)-NR11C(X)R12C(X)O-；xii)-OC(X)R12C(X)NR11-；xiii)-NR11C(X)NR11R12-；xiv)-R12NR11C(X)NR11-；xv)-R12NR11C(X)NR11R12-；xvi)-NR11-；xvii)-R12NR11-；xix)-NR11R12-；xx)-NR11N＝N-；xxi)-NR11NR11-；xxii)-OR12-；xxiii)-R12O-；xxii)-(R12)tOC(O)(R12)t-；xxiii)-(R12)tC(O)O(R12)t-；xxiv)-(R12)tOC(O)O(R12)t-；xxv)-S-；xxvi)-(R12)tS(R12)t-；xxvii)-(R12)tS(X)(R12)t-；xxviii)-(R12)tS(X)2(R12)t-；xxix)-(R12)tNR11S(X)(R12)t-；xxx)-(R12)tS(X)NR11(R12)t-；xxxi)-(R12)tNR11S(X)2(R12)t-；xxxii)-(R12)tS(X)2NR11(R12)t-；其中R11为氢、直链或支链的C1-C10烷基、羟基、-SUB，或其混合物；R12为C1-C16直链或支链的、取代的或未取代的亚烷基，取代的或未取代的亚苯基或其混合物；或R11和R12单元可结合形成环；X为氧、硫、＝NR11，和它们的混合物；t为0或1。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中SUB单元选自下列基团i)-NHCOR30；ii)-COR30；iii)-COOR30；iv)-COCH＝CH2；v)-C(＝NH)NH2；vi)-NHC(＝NH)NH2；vii)-N(R30)2；viii)-NHC6H5；ix)＝CHC6H5；x)-CON(R30)2；xi)-CONHNH2；xii)-NHCN；xiii)-OCN；xiv)-CN；xv)F、Cl、Br、I，和它们的混合物；xvi)＝O；xvii)-OR30；xviii)-NHCHO；xix)-OH；xx)-NHN(R30)2；xxi)＝NR30；xxii)＝NOR30；xxiii)-NHOR30；xxiv)-CNO；xxv)-NCS；xxvi)＝C(R30)2；xxvii)-SO3M；xxviii)-OSO3M；xxix)-SCN；xxx)-P(O)H2；xxxi)-PO2；xxxii)-P(O)(OH)2；xxxiii)-SO2NH2；xxxiv)-SO2R30；xxxv)-NO2；xxxvi)-CF3、-CCl3、-CBr3；xxxvii)和它们的混合物；其中R30为氢、C1-C20直链或支链烷基、C6-C20芳基、C7-C20芳基亚烷基，和它们的混合物；M为氢或成盐阳离子。
23.药物组合物，所述组合物包括A)有效量的化合物，所述化合物包括其所有对映和非对映形式及其可药用的盐，并具有下式 其中A为构象上受限的环系，所述环系选自下列基团a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；其中所述环包括5至8个原子；W为具有下式的侧单元 其中R选自下列基团a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；所述环包括3至12个原子；J选自下列基团i)-[C(R”)d]k-；其中各个R”独立地为氢、C1-C12直链或支链烷基、-SUB，两个R”单元可与氧原子结合形成羰基单元，来自任意J单元的两个R”单元或来自T单元的R”单元和R’单元可结合形成碳环稠环或杂环稠环、二环或螺环，所述环包括3至7个原子；所述指数d的值为1或2；所述指数k的值为1或2；ii)-N-；iii)-NR’-，其中R’为氢、C1-C6直链烷基或支链烷基，或SUB单元；iv)-O-；v)-S-；vi)-P(O)-或-P(O)2-；vii)和它们的混合物；L为连接单元；B包括选自下列基团的单元a)氢；b)取代的或未取代的芳族碳环；c)取代的或未取代的芳族杂环；和d)它们的混合物；Y为包括至少一个杂原子的侧单元；Z为包括芳族碳环的侧单元，和B)余量的载体、赋形剂和辅助成分。
24.治疗疾病的方法，所述疾病包括在需要治疗的动物患者体内存在的胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、2-型糖尿病、冠状动脉疾病、血压升高、高血压、异常脂肪血症、癌(例如，子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胆囊癌、结肠癌)、月经失调、多毛症、不育症、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠呼吸暂停、痛风、骨关节炎和血栓栓塞疾病，所述方法包括对所述患者服用如权利要求1至22中任一项所述的化合物。
25.治疗疾病的方法，所述疾病包括在需要治疗的动物患者体内存在的体重疾病、CNS抑郁症、与行为相关的疾病、与记忆相关的疾病、心血管功能疾病、炎症、脓毒症、败血病性休克、心原性休克、低血容量性休克、性功能障碍、勃起障碍、肌肉萎缩、与神经生长和修复相关的疾病和子宫内胎儿生长，所述方法包括给所述患者服用如权利要求1至22中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明公开了MC－3/MC－4受体配体，该配体具有下式(I)如右式其中A为构象上受限的环系，该环系选自下列基团a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；其中所述环包括5至8个原子；W单元优选包括D－1－氟代苯丙氨酸，Y包括杂原子，Z包括芳族碳环。本发明还公开了包括本发明配体的药物组合物，以及通过MC－3/MC－4受体治疗疾病的方法。
文档编号C07D401/12GK1543461SQ02808930
公开日2004年11月3日 申请日期2002年4月24日 优先权日2001年4月25日
发明者A·W·马祖尔, X·田, X·E·胡, F·H·埃伯蒂诺, A W 马祖尔, 埃伯蒂诺, 胡 申请人:宝洁公司