专利名称：一种双膦酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有双重药物作用的由双膦酸和药用有机碱形成的双膦酸盐类化合物，他们的制备及应用。
噻唑烷二酮类药物是上世纪末上市的治疗II型糖尿病新药，与其它抗II型糖尿病药物不同，其降糖机理认为是一种环氧酶体增殖体激活受体r亚型(PPAR-r)的激动剂，能增进对胰岛素的敏感性，降低对胰岛素的抵抗而达到降糖的目的。已有二个噻唑烷二酮类药物上市即罗格列酮(J，Med Chem1994，37，3977)和匹格列酮(EP0155845，1985)，二者在噻唑烷二酮结构中都有一个手性中心因而有R-和S-二种旋光异构体(J，Chem Soc Peskin Trans.1.1994(22)3319)。同时二者都既有弱碱性又有弱酸性的二性化合物。因而都可与适当的酸或碱成盐。罗格列酮上市的是消旋的马来酸盐，匹格列酮上市的是消旋的盐酸盐。罗格列酮在中国还有盐酸盐和钠盐(以其弱酸性与强碱成盐)目前正在进行临床试验。
二氢吡啶类药物为钙通道阻滞剂，有扩张血管降低血压和防治心绞痛作用，此类药物中含有氮原子，因而有弱碱性，可与酸成盐，在二氢吡啶环氮原子对位的碳为手性中心，因而也有二个R-和S-旋光异构体(J，Med Chem 29 1696，1986)。以畅销的降压药氨氯地平为例，在美州和欧州上市的是在消旋的氨氯地平苯磺酸盐，在印度为消旋的氨氯地平马来酸盐，在中国正在开发的还有消旋氨氯地平-L-门冬氨酸盐和S-氨氯地平苯磺酸盐。S型-旋光异构体有钙通道阻滞作用而R型则无此活性，但有抑制平滑肌细胞迁移作用，因而有治疗或预防动脉粥样硬化作用。
有机双膦酸类是抗骨质疏松药，从最早的依替膦酸开始到目前已有十余种此类药物上市或正在开发。此类药物中有些不含氮原子如依替膦酸，结构与焦磷酸相似，认为可代谢为ATP的细胞毒类似物抑制了破骨细胞的活性而发挥作用，而多数含氮原子的双膦酸如帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸及佐来膦酸等则抑制FPP(Farnesyl diphousphate)的酶引发破骨细胞的凋亡，但绝大多数双膦酸都以药用钠盐的形式治疗骨质疏松症。
将有机双膦酸类的抗骨质疏松药和具有其他药物功能的碱性药物反应，制成新的具有双重药物活性的双膦酸盐化合物，特别是双膦酸类和一种噻唑烷二酮类抗II型糖尿糖药物或双膦酸类和一种二氢吡啶类降压药结合形成的双膦酸盐化合物，目前没有报道。
此类多功能盐类药物酸和碱之间以盐键结合，酸和碱的部分组成上有一定的比例，因而是有别于酸和碱本身的新化合物，它也与复方药物中二种活性成分之间没有一定的化学结合，二者之间比例可随意改变是完全不同的。
本发明提供了一种由双膦酸和药用有机碱形成的兼有抗骨质疏松和抗II型糖尿病，及兼有抗骨质疏松和抗高血压功能的双膦酸盐化合物。
本发明的双膦酸盐化合物具有如下工结构 其中R1代表N-甲基-2吡啶氨基或5-乙基-2-吡啶基，R2和R3代表的结构分为三组，第-组R2为羟基时，R3为甲基，2-氨基乙基、3-氨基丙基、5氨基戊基、N-甲基-N-戊基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、3-吡啶甲基、N-咪唑甲基，3-咪唑[1，2-a]并吡啶基-甲基；第二组R2为氢时，R3为环戊氨基、对氯苯硫基；第三组，R2为氯时，R3为氯，n为1或2。
本发明的I结构双膦酸盐化合物，其中噻唑烷二酮环中*C具有R-构型或S-构型。
本发明I结构双膦酸盐化合物是(±)二-[5-[[4-2(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮]1-羟乙基双膦酸盐或其R-或S-旋光异构体。
本发明的双膦酸盐化合物还可以具有如下II结构 其中，R2和R3代表的结构分为三组第一组R2为羟基时，R3为甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、5氨基戊基、N-甲基-N-戊基-2-氨基乙基N，N-二甲基-2-氨基乙基、3-吡啶甲基、N-咪唑甲基、3-咪唑[1，2-a]并吡啶基甲基，第二组R2为氢时，R3为环戊氨基、对氯苯硫基，第三组R2为氯时，R3为氯，n＝1或2。
本发明的II结构的双膦酸盐化合物，其中位于二氢吡啶环4位*C为R-构型或S-构型。
本发明的II结构的双膦酸盐化合物是(±)2[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶·1-羟基-2-(3-吡啶基)乙基双膦酸盐或其R-式S-旋光异构体。
本发明还包括双膦酸盐化合物为活性成分的药物组合物。
以及用I结构化合物制备一种治疗骨质疏松和抗II型糖尿病双重治疗作用的药物。用II结构化合物制备一种治疗骨质疏松和抗高血压病双重治疗作用的药物。
本发明涉及的双膦酸盐化合物，其碱性药物部分可以是噻唑烷二酮类抗II型糖尿糖药物，包括已上市的罗格列酮和匹格列酮。
罗格列酮即(±)5[[4-[2-(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮和其(R)(S)二种构型的旋光异构体。
匹格列酮即(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)-乙氧基]苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮本发明涉及的双膦酸盐化合物，其碱性药物部分可以是钙通道阻滞剂二氢吡啶类降压药，如氨氯地平(±)2[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其(R-)和(S-)二种构型的旋光异构体。
本发明涉及的双膦酸盐化合物，其制备方法可以是，将酸性部分和碱性部分混合进行中和反应。
如水溶性较大的双膦酸可直接与弱碱性药物在适当溶剂和温度下成盐，所用溶剂为水或稀醇，稀醇浓度50-80％优化浓度为70-80％，温度60-100℃，优化温度为70-80℃，反应可用下式表示方法1 对于难溶于水的双膦酸，先将双膦酸溶于等当量的氢氧化钠溶液，浓缩成小体积，冷却，析出双膦酸的钠盐，将弱碱溶于等当量的稀盐酸溶液，然后将等当量双膦酸钠盐溶液混合，室温搅拌至有弱碱的双膦酸盐析出，加热使成盐作用完全。
方法2 上式中若双膦酸钠为单钠盐则产物中n为1，若双膦酸钠为二钠盐则产物中n为2。
用方法1可以制得的具体化合物是罗格列酮依替膦酸盐，即(±)双-[5-[[4-2(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮]1-羟乙基双膦酸盐。元素分析测得硫和磷的百分含量分别为7.06％和6.88％。盐分子中含有2个硫原子和2个磷原子。硫原子来自依替膦酸罗格列酮而罗格列酮本身一个分子中只含有一个硫原子。磷原子来自依替膦酸，而每个依替膦酸分子含有2个磷原子，因而可以推断罗格列酮依替膦酸盐分子碱基罗格列酮部分和依替膦酸部分之比为2∶1。
罗格列酮和依替膦酸中各有一个甲基(-CH3)。在罗格列酮依替膦酸盐的氢核磁共振谱中(
图1)二个甲基中氢的化学位移δ(ppm)分别为3.055(S)和1.43％(t)，二者的积分数分别为60.84(罗格列酮部分的甲基中氢)和31.49(依替膦酸中部分甲基中氢)，说明二者氢原子数目的比为2∶1，因此同样可推断出罗格列酮部分和依替膦酸部分的比为2∶1，与元素分析数据测得的结果相吻合。
罗格列酮依替酸盐的红外光谱图中(图2)，出现了波数为1643-1的强吸收峰，这说明分子中有 正离子的存在，而在罗格列酮和依替膦酸的红外光谱中均无此峰，因而它的出现也是罗格列酮和依替膦酸二者之间成盐的证明。
罗格列酮依替膦酸盐有吸湿性，相对湿度为92.5％，75％和61.5％时吸湿率分别为5.86％，4.55％和4.19％，因此本发明还涉及权利要求1所包括的盐的含水物。
本发明涉及的盐具有双重功能，例如罗格列酮依替膦酸盐就有像马来酸罗格列酮一样体外能促进3T3-L1细胞的分化。体内对哺乳动物有降糖活性(抗II型糖水病)和抗骨疏松活性，以下为这些活性的测定数据。1、体外活性测定 采用3T3-Li分化模型以细胞内甘油三酯生成是为指标测定体外活性的结果依替膦酸罗格列酮和马来酸罗格列酮一样可促进3T3一L1细胞的分化；促进甘油已酯生成的ED50为0.40μm而马来酸罗格列酮的为0.79μm二者无统计学差异，说明二者具有类似的体外促3T3一L1细胞分化的活性(依替膦酸罗格列酮胰岛素增敏作用体外评价，中科院上海药物所内分泌药理组)。2、体内活性测定 高中低三个剂量组(分别为 和 LD50，即570mg/kg 285mg/kg和143mg/kg，口服给药后1小时、2小时和3小时均有降低自发II型糖尿糖动物(K K小鼠)血糖的作用，P＜0.05，降糖率均＞20％，其中中剂量组最显著P＜0.01，降糖率均＞59％。糖耐量试验中，低剂量组在给糖后0时可降低KK小鼠的血糖P＜0.05；0.5，1，2小时有降糖作用P＜0.05，降糖率均＞20％；高、中剂量组也有降糖作用但不稳定。(依替膦酸罗格列酮降血糖药效学试验中国医学科学院实验动物研究所)3、药代动力学参数测定依替膦酸罗格列酮，在等摩尔浓度下与马来酸罗格列酮比较其相对生物利用度(AUC0-∞为101.9±15.6，90％可信限在980-155.3％之间不低于马来酸罗格列酮。InAUC0-∞和InCmax均具有生物等效性。4、依替膦酸罗格列酮的抗骨质疏松活性测定给药动物干骨后端骨密度BMC/BW(g/cm2)为0.270，而对照组为0.240，骨密度有增加的趋势(医科院实验动物研究所)。
上述多功能活性不只限于依替膦酸罗格列酮而且还包括权利要求2的各种双膦酸盐，例如利塞膦酸氨氯地平。
以大鼠主动脉条作离体试验，在钙离子浓度为2mM时，利塞膦酸氨氯地平使主动脉收缩降低50％的浓度为3.16×10-4mM。用豚鼠心脏作离体试验，利塞膦酸氨氯地平抑制心脏收缩25％的浓度为7.94×10-7mM。用犬3只，麻醉后静注利塞膦酸氨氯地平100、300、900μg/kg，其冠状血管阻力的降低百分率，随剂量的递增而升高。并且有与依替膦酸罗格列酮相似的抗骨质疏松活性。
本发明还提供一种以I或II结构化合物为活性成分的药物组合物，该组合物含有1-99％的双膦酸盐化合物，该组合物还可包括药物可接受的载体，这些药物可接受的载体可以是水、醇、蜂蜜、淀粉、蔗糖、乳糖、焦糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙-醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明药物组合物可以是通过口服或其他方式服用。
本发明的组合物可以制成各种适合服用的剂型，这些剂型可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的组合物，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。
本发明的组合物还可以含有其他治疗作用的成分，也可以和其他治疗疾病的药物一同服用。
本发明的化合物和组合物，具有双重功效，特别适合有多重疾病的老年人服用，服用方便，适应性好，成本低廉，本发明的化合物和组合物还具有稳定性好，易于合成的特点。
权利要求
1.一种由双膦酸和药用有机碱形成的兼有抗骨质疏松和抗II型糖尿病，及兼有抗骨质疏松和抗高血压功能的双膦酸盐类化合物。
2.权利要求1的双膦酸盐化合物具有如下结构 其中R1代表N-甲基-2吡啶氨基或5-乙基-2-吡啶基，R2和R3代表的结构分为三组，第一组R2为羟基时，R3为甲基，2-氨基乙基、3-氨基丙基、5氨基戊基、N-甲基-N-戊基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、3-吡啶甲基、N-咪唑甲基，3-咪唑[1，2-a]并吡啶基-甲基；第二组R2为氢时，R3为环戊氨基、对氯苯硫基；第三组，R2为氯时，R3为氯，n为1或2。
3.权利要求2的双膦酸盐化合物，其中噻唑烷二酮环中*C具有R-构型或S-构型。
4.权利要求2的双膦酸盐化合物是(±)二-[5-[[4-2(N-甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基-2，4-噻唑烷二酮]1-羟乙基双膦酸盐或其R-或S-旋光异构体和其含水物。
5.权利要求1的双膦酸盐化合物具有如下结构 其中， R2和R3代表的结构分为三组第一组 R2为羟基时，R3为甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、5氨基戊基、N-甲基-N-戊基-2-氨基乙基N，N-二甲基-2-氨基乙基、3-吡啶甲基、N-咪唑甲基、3-咪唑[1，2-a]并吡啶基甲基，第二组R2为氢时，R3为环戊氨基、对氯苯硫基，第三组R2为氯时，R3为氯，n＝1或2。
6.权利要求5的双膦酸盐化合物，其中位于二氢吡啶环4位*C为R-构型或S-构型。
7.权利要求5双膦酸盐化合物是(±)2[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶·1-羟基-2-(3-吡啶基)乙基双膦酸盐或其R-式S-旋光异构体和其含水物。
8.以权利要求1-7的双膦酸盐化合物为活性成分的药物组合物。
9.用权利要求2的化合物制备一种治疗骨质疏松和抗II型糖尿病双重治疗作用的药物。
10.用权利要求5的化合物制备一种治疗骨质疏松和抗高血压病双重治疗作用的药物。
全文摘要
本发明涉及一种双膦酸盐，是由具有双重药物作用的由双膦酸和药用有机碱形成的化合物，本发明还涉及它们的制备及应用。
文档编号C07F9/00GK1458158SQ0314137
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者严燊和 申请人:重庆康尔威药业股份有限公司