取代的二氢菲啶磺酰胺的制作方法

专利名称：取代的二氢菲啶磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及雌激素受体(ER)的配体，特别是涉及取代的二氢菲啶磺酰胺，其用于治疗疾病的炎性成分，尤其是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫疾病，如多发性脑硬化和类风湿性关节炎。
背景技术：
雌激素受体的配体所具有的能够抑制可导致细胞因子、趋化因子、粘着分子和炎性酶减少的炎性基因表达的能力提供了一种治疗诸如动脉粥样硬化、心肌梗死(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、炎症性肠病和关节炎的疾病炎性成分的手段。这些类型分子的其他潜在治疗适应症包括II型糖尿病(Cefalu，JWomens Health & Gender-based Med.2001，10，241 & Yuan等，科学，2001，293，1673)，骨关节炎(Pelletier等，Arthr.& Rheum.，2001，441237和Felson等，CurrOpinion Rheum，1998，10，269)，哮喘(Chin-Chi Lin等，Immunol.Lett.，2000，73，57)，阿尔茨海默氏病(Roth，A.等，J.Neurosci.Res.，1999，57，399)和自身免疫疾病，如多发性硬化和类风湿性关节炎。
这些慢性炎症的共同成分是多形核白细胞和单核细胞通过对其恢复作出响应的细胞因子和粘着分子增加的表达而渗入到破坏位置。细胞因子白细胞介素(IL-6)产生过多与慢性炎症有关(Bauer M.A.，Herrmann F.，Ann.Hematol.，1991，62，203)。IL-6基因的合成被转录因子、核因子κB(NF-κB)所诱导。在此步骤对发炎过程进行干预可以有效地调节这些慢性疾病中所发生的非受控增殖过程。
在内皮细胞中，17β-雌二醇(E2)抑制IL-1β诱导的NF-κB受体活性和ER依赖式的IL-6表达(Kurebayashi S.等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，1997，60，11)。这与体内E2的抗炎性作用有关，这点在不同的炎性动物模型中得到证实。在动脉粥样硬化模型中，E2表现出能保护内皮细胞完整和功能，并且减少白细胞粘着和内膜累积(Adams，M.R.等，Arterio.，1990，1051，Sullivan，T.R.等，J.Clin.Invst.1995，96，2482，Nathan，L.等，Circ.Res.，1999，85，377)。雌激素对血管壁的类似作用在心肌梗死(Delyani，J.A.等，J.Molec.Cell.Cardiol.，1996，28，1001)和充血性心力衰竭的动物模型中也得到证明。临床上已证明雌激素替代疗法(ERT)可减少患有CHF(Reis等，J.Am.Coll.Cardio.，2000，36，529)和MI(Grodstein，F.等，Ann.Int Med.，2000，133，933，Alexander等，J.Am.Coll.Cardio.，2001，38，1和Grodstein F.等，Ann.Int.Med，2001，135，1)患者的死亡危险。在ERT中，临床研究表明，E2对于减少β-淀粉状蛋白1-42(Aβ42)、肽中心(形成阿尔茨海默氏病中的老年斑)的产生具有影响(Schonknecht，P.等，Neurosci.Lett.，2001，307，122)然而，17-β-雌二醇也强烈刺激肌酸激酶表达。因此，在ERT中已表现出一些潜在的有害副作用，如使用的第一年里心血管发病的危险增加(Hulley，S.等，J.Am.Med.Assoc.，1998，280，605)，以及对于子宫和乳房组织有增生作用。
说明性实施方式的详细描述本发明提供通式(I)和(II)表示的取代的二氢菲啶磺酰胺，其用于治疗疾病的炎性成分，尤其是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫疾病，如多发性脑硬化和类风湿性关节炎。
本发明提供具有以下结构的式(I)或(II)的新颖化合物或其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基，HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)=NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接的Rp+1或Rp-1连接在一起；R5是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R5可与R6或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R6是氢、R17单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R6可与R5或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R13是R、R17-X-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；R16是-亚烷基-、-亚环烷基-、-亚烷基-X-亚烷基-、-亚烷基-X-亚环烷基-、-亚环烷基-X-亚烷基-或-亚环烷基-X-亚环烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基-X-亚烷基-、环烯基-X-亚烷基-或全氟代烷基；
R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单氟代烷基、全氟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、甲酰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者当一个原子含有两个R基团时，两个R基团可被-亚烷基-基团连接在一起；X是O、-NR-、-S(O)m-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；m是0、1或2；p是2、3、6、7、8、9、12、13或14；R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35独立地是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接的Rq+1或Rq-1连接在一起；R25是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R25可与R26或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R26是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R26可与R25或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R32是R、R17-Y-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；Y是O、-NR-、-S(O)n-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；n是0、1或2；q是22、23、26、27、28、29、32、33或34。
如无其他说明，单独使用的术语“烷基”在此定义为，(C1-C20)直链或(C3-C20)支链的单价的饱和的烃部分。饱和烃烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基，等等。优选具有1-6个碳原子的直链烷基部分和具有3-8个碳原子的支链烷基部分。
如无其他说明，单独使用的术语“烯基”在此定义为，(C2-C20)直链或(C3-C20)支链的单价的、至少含有一个双键的烃部分。这样的烃烯基部分可以是单不饱和的或多不饱和的，并可存在于E或Z构型中。本发明化合物包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例非限定性包括，化学基团，如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，和高级同系物、异构体，等等。优选具有2-7个碳原子的直链烯基部分和具有3-8个碳原子的支链烯基部分。
如无其他说明，单独使用的术语“炔基”在此定义为，(C2-C20)直链或(C3-C20)支链的单价的、至少含有一个三键的烃部分。炔基部分的实例非限定性包括，化学基团，如乙炔基、1-丙炔基、1-(2-丙炔基)、3-丁炔基，和高级同系物、异构体，等等。优选具有2-7个碳原子的直链炔基部分和具有3-8个碳原子的支链炔基部分。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“亚烷基”在此定义为，(C1-C20)直链或(C2-C20)支链的二价的、由链烷烃衍生的烃部分；或者是(C2-C20)直链或支链的二价的、由链烯烃衍生的烃部分。这样的烃亚烷基部分可以是全饱和的或者是单不保护或多不饱和的，并可存在于E或Z构型中。本发明化合物包括所有可能的E和Z构型。饱和的和不饱和的烃亚烷基部分的实例非限定性包括，二价化学基团，如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH＝CH-、亚乙烯基，和高级同系物、异构体，等等。优选具有2-7个碳原子的亚烷基链。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基”在此定义为，单环、二环、三环、稠环、桥式的或螺式的、单价的饱和的、3-10个碳原子的烃部分，其中碳原子位于环系的内部或外部。环烷基部分的任何合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构上。环烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烯基”在此定义为，单环、二环、三环、稠环、桥式的或螺式的、单价的不饱和的、至少含有一个双键的、3-10个碳原子的烃部分，其中碳原子位于环系的内部或外部。环烯基部分的任何合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构上。环烯基部分的实例非限定性包括，化学基团，如环丙烯基、环丙烯基甲基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己烯基甲基、环己烯基乙基、环庚烯基、降冰片烯基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用的术语“亚环烷基”在此定义为，3-10个碳原子的二价部分，是由单环、二环、三环、稠环、桥式的或螺式的烃衍生的。这样的烃亚环烷基部分可以是全饱和的或者单不饱和或多不饱和的，并且可以存在于E或Z构型中。本发明化合物包括所有可能的E和Z构型。亚环烷基部分的任何合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构上。饱和的和不饱和的烃亚环烷基部分的实例非限定性包括，二价化学基团，如亚环烯基、亚环戊基、亚环己基、亚环己烯基、trans-亚十氢化萘基、螺[3.3]亚庚基，和高级同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“卤”或“卤素”在此定义为，氟、氯、溴或碘原子。
如无其他说明，单独使用的术语“单氟代烷基”在此定义为，(C1-C10)直链或(C3-C10)支链的单价饱和的、只含有一个氟原子的烃部分。单氟代烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-CH2F、-CH2CH2F-、CH(CH3)CH2CH2F，和高级同系物、异构体，等等。优选链长为1-6个碳原子的直链和链长为3-8个碳原子的支链。
如无其他说明，单独使用的术语“单氟代烯基”在此定义为，(C2-C10)直链或(C3-C10)支链的单价不饱和的、只含有一个氟原子和至少一个双键的烃部分。单氟代烯基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-CH＝CH2F、-CH2CH＝CH2F、-CH＝CHCH2F、-C(CH3)＝CHF和高级同系物、异构体，等等。优选链长为2-7个碳原子的直链和链长为3-8个碳原子的支链。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“全氟代烷基”在此定义为，(C1-C10)直链或(C3-C10)支链的单价饱和的、含有两个或多个氟原子的烃部分。全氟代烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如三氟甲基、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2，和同系物、异构体，等等。优选链长为1-7个碳原子的直链和链长为3-8个碳原子的支链。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”在此定义为，5-20个碳原子的芳香族碳环部分，其可以是单个环(单环)，或者是稠合在一起或共价连接的多环(二环，最多三个环)。芳基部分的任何合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构上。芳基部分的实例非限定性包括，化学基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基、苊基、二氢苊基，等等。优选含有6-14个碳原子的芳基部分。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基烷基”在此定义为，如前文定义的芳基基团在任何开环的位置适当地被烷基部分取代，其中，烷基链是(C1-C6)直链或(C2-C7)支链的饱和的烃部分。芳基烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”在此定义为，5-20个原子的芳香族杂环的环系，可以是单个环(单环)，或者稠合在一起或共价连接的多环(二环，最多三个环)。环可含有一到四个选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，其中氮或硫原子任选被氧化，或者氮原子任选被取代或四价化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构上。杂芳基部分的实例非限定性包括，杂环，如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃，苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、β-咔啉，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂芳基烷基”在此定义为，如前文中定义的杂芳基基团在任何开环的位置上被烷基部分适当取代，其中，烷基链是(C1-C6)直链或(C2-C7)支链的饱和的烃部分。杂芳基烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如呋喃甲基、噻吩乙基、吲哚甲基，等等。
如前文中定义的杂芳基化学基团还包括饱和的或部分饱和的杂环的环。饱和的或部分饱和的杂芳基部分的实例非限定性包括，化学基团，如氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂_基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“酰基”在此定义为，烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，(C2-C10)直链或(C4-C11)支链的单价的烃部分；其中，与定义的化学结构共价连接的碳原子被氧化为羰基氧化态。这样的烃部分可以是单不饱和或多不饱和的，并且可以存在于E或Z构型中。本发明化合物包括所有可能的E和Z构型。酰基部分的实例非限定性包括，化学基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、3，3-二甲基丁酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、己酰基、己烯酰基、癸酰基、苯甲酰基，烟碱基、异烟碱基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“羟基烷基”在此定义为，端部被羟基取代的(C1-C10)直链烃。羟基烷基部分的实例包括，化学基团，如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH，和高级同系物。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”在此定义为，共价结合氧原子的(C1-C10)直链或(C3-C10)支链烃。烷氧基部分的实例非限定性包括，化学基团，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、癸氧基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳氧基”或“杂芳氧基”是如前文定义的、进一步共价结合氧原子的芳基或杂芳基。芳氧基或杂芳氧基部分的实例非限定性包括，化学基团，如C6H5O-、4-吡啶基-O-，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“羰基”在此定义为，价的一碳部分，进一步通过双键与氧原子键合。一个实例是 如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基羰基”在此定义为，如前文定义的烷氧基进一步与羰基结合以形成酯部分。烷氧基羰基部分的实例非限定性包括，化学基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、癸氧基羰基，和同系物、异构体，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基硫代”在此定义为，与硫原子共价结合的(C1-C10)直链或(C3-C10)支链的烃部分。烷基硫代部分的实例非限定性包括，化学基团，如甲基硫代、乙基硫代、异丙基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、癸基硫代，和同系物、异构体，等等。优选具有1-6个碳原子的直链烷基硫代部分和具有3-8个碳原子的支链烷基硫代部分。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基硫代”或“杂芳基硫代”为，进一步与硫原子共价结合的如前文定义的芳基或杂芳基。芳基硫代或杂芳基硫代部分的实例非限定性包括，化学基团，如C6H5S-、4-吡啶基-S-，和同系物、异构体，等等。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基烷基”或“烷基硫代烷基”为，进一步与未取代的(C1-C10)直链或未取代的(C2-C10)支链烃共价结合的如前文定义的烷氧基或烷基硫代基团。烷氧基烷基或烷基硫代烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如甲氧基甲基、甲基硫代乙基、乙基硫代乙基、异丙基硫代甲基、仲丁基硫代乙基、-CH2CH(CH3)OCH2CH3，和同系物、异构体，等等。优选具有1-6个碳原子的直链烷氧基烷基或烷基硫代烷基部分和具有3-8个碳原子的支链烷氧基烷基或烷基硫代烷基部分。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳氧基烷基”、“杂芳氧基烷基”、“芳基硫代烷基”或“杂芳基硫代烷基”为，进一步与未取代的(C1-C10)直链或未取代的(C2-C10)支链烃共价结合的、如前文定义的芳氧基、杂芳氧基、芳基硫代或杂芳基硫代基团。芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基或杂芳基硫代烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如C6H5OCH2-、C6H5OCH(CH3)-、4-吡啶基-O-CH2CH2-、C6H5SCH2-、C6H5SCH(CH3)-、4-吡啶基-S-CH2CH2-，和同系物、异构体，等等。优选具有1-6个碳原子的直链芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基或杂芳基硫代烷基部分和具有3-8个碳原子的支链芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基或杂芳基硫代烷基部分。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”为，具有一个烷基的部分，其中，烷基是未取代的(C1-C6)直链的、前文定义的烷基或者未取代的(C3-C8)的、前文定义的环烷基。烷基氨基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH-环戊基，和同系物，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”为，具有两个独立烷基的部分，其中，烷基是未取代的(C1-C6)直链的、前文定义的烷基或者未取代的(C3-C8)的、前文定义的环烷基。两基团可以连接以形成未取代的(C1-C6)-亚烷基-基团。二烷基氨基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH3)、 和同系物，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基烷基”为，进一步与1-6个碳原子的直链烷基共价结合的、如前文定义的烷基氨基部分。烷基氨基烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-CH2NH(CH3)、-CH2CH2NH(CH2CH3)、-CH2CH2CH2NH(CH2CH3)，和同系物，等等。
如无其他说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基烷基”为，进一步与1-6个碳原子的直链烷基共价结合的、如前文定义的二烷基氨基部分。二烷基氨基烷基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3)，和同系物，等等。
如无其他说明，单独使用的术语“烷基氨基羰基”或“二烷基氨基羰基”为，进一步与羰基结合的、如前文定义的烷基氨基或二烷基氨基部分。烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基部分的实例非限定性包括，化学基团，如-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)NCH3(CH2CH3)，和同系物，等等。
以上每个术语(如烷基、芳基、杂芳基等)包括所示取代基或部分的未取代、单取代和多取代形式。每类部分的取代基如下所述。
单独使用或与其他术语组合使用的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基、亚环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基的烷基部分、饱和的或部分饱和的杂环的环以及酰基或羰基部分的取代基选自-R’、OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、-OC(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’C(O)NR’R”、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、氰基和硝基；其中，R’或R”分别独立地为氢、未取代的(C1-C6)烷基、取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、芳氧基-(C1-C3)烷基、芳基硫代-(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C3)烷基、杂芳氧基-(C1-C3)烷基或杂芳基硫代-(C1-C3)烷基；或者，如果任选连接在一起，可以以-亚烷基-基团连接，形成环。
单独使用或与其他术语组合使用的芳基或杂芳基部分可以任选被取代基进行单-，二-或三-取代，取代基选自-R’、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-CO2R’、-烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR’R”、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SO3R’、-S(O)2NR’R”、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’C(O)NR’R”、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’和-S(O)2R’；其中，R’或R”分别独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、芳氧基-(C1-C3)烷基、芳基硫代-(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C3)烷基、杂芳氧基-(C1-C3)烷基或杂芳基硫代-(C1-C3)烷基；或者，如果任选连接在一起，可以以-亚烷基-基团连接，形成环。
前药被定义为一种化合物，该化合物通过体内的酶催化或非酶催化(如，水解)的代谢可转化为式(I)或式(II)化合物；其中，R13或R32独立地为氢原子。
本发明化合物可以含有不对称的原子，一些化合物可以含有一个或多个不对称的原子或中心，因此可产生光学异构体(对映体)和非对映体。当未考虑式(I)或(II)中的立体化学而表示时，本发明包括这些光学异构体(对映体)和非对映体(几何异构体)；以及外消旋且拆分了的、对映的纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物，及其药学上可接受的盐。通过本领域技术人员已知的标准方法可以以纯的形式获得光学异构体，这些方法非限定性包括，形成非对映体盐、动力学拆分和不对称合成。还应理解为，本发明包括所有可能的区域异构体及其混合物，其可通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯的形式获得，这些方法非限定性包括，柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
本发明化合物可含有原子的同位素，用于诊断、治疗或新陈代谢目的。这些同位素可以是放射性的，或者可以不是放射性的。
本发明化合物包括式(I)或(II)所示化合物的外消旋体、对映体、几何异构体或前药。
带有酸性部分的式(I)和(II)化合物的药学上可接受的盐可由有机和无机碱形成。与碱形成的合适的盐例如是金属盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐；或者是与氨或有机胺形成的盐，所述胺例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-，二-或三-低级烷基胺，例如乙基-叔丁基-，二乙基-，二异丙基-，三乙基-，三丁基-或二甲基丙胺、或者单-，二-或三羟基低级烷基胺，例如单-，二-或三乙醇胺。而且可以形成内盐。类似的，当本发明化合物含有碱性部分，可由有机酸和无机酸形成盐。例如可由以下酸形成盐乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，以及类似已知的药学上可接受的酸。
根据本发明，对于提供本发明范围内的化合物或物质时所用的术语“提供”是指，或者直接用这样的化合物或物质给药，或者用可在体内形成有效量化合物或物质的前药、衍生物或类似物进行给药。本发明还包括提供本发明化合物来治疗文中公开的可用该化合物进行治疗的疾病。
本发明优选的化合物包括那些化合物，其中(A).该化合物是式(II)的化合物，其中，其余取代基如上进行定义。
本发明优选的化合物包括(A)的那些，其中(B).R32是氢，其余取代基如上进行定义。
本发明优选的化合物包括(B)的那些，其中(C).R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35分别独立地为氢、R17、芳基-R16-、R17-Y-R16-、羟基烷基、HO-R16-、卤素、-OR、-COR或-CO2R；R25和R26分别独立地为氢或R17；R16是-亚烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基或全氟代烷基；R是氢或烷基；其余取代基如上进行定义。
本发明最优选的化合物包括那些化合物，其中(D).该化合物是式(I)的化合物，其中，其余取代基如上进行定义。
本发明最优选的化合物包括(D)的那些，其中(E).R13是氢，其余取代基如上进行定义。
本发明最优选的化合物包括(E)的那些，其中(F).R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、芳基-R16-、R17-X-R16-、羟基烷基、HO-R16-、卤素、-OR、-COR，或-CO2R；R5和R6分别独立地为氢或R17；R16是-亚烷基-；R17是烷基，芳基，杂芳基或全氟代烷基；R是氢或烷基；其余取代基如上进行定义。
本发明的化合物可以从市售的原料、文献中公开的化合物或者易于制得的中间体进行制备，通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和工艺进行制备。用于制备有机分子和官能团转化的标准合成方法和工艺以及操作很容易从相关科技文献或者从本领域的标准教科书中获得。尽管没有限制于任何一个或几个来源、典型书本，但例如Smith，M.B.；March，J.March的《高等有机化学反应、机理和结构》，5th ed.；John Wiley & SonsNew York，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有机合成的保护基团》，3rd ed.；John Wiley & SonsNew York，1999是有用的，并被认为是本领域技术人员已知的有机合成的参考书。设计以下的合成路线非限制性地说明制备式(I)和式(II)化合物的一般过程。以下路线表示便于制备这些多取代的二氢菲啶的示例性的一般过程
路线I
a.R5Li，醚溶剂，-78℃至RT；b.(3)在-78℃至RT；c.(3)，吡啶，80℃；d.当R13是甲基时BBr3，环己烯，二氯甲烷，2-24h.，或当OR13是碳酸酯基1N NaOH，甲醇(1∶1)，75℃，12h.
在路线I的步骤a中，在-78℃和室温之间的温度下，在合适的溶剂如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等中，适当取代的菲啶(1)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述菲啶的方法(包括以下描述的路线)制得的；其中，R1-R10如前文的定义)与R5-Li试剂(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来形成锂试剂的方法制得的)反应。锂酰胺盐(2A)原位与适当取代的磺酰氯(3)反应，该磺酰氯或者是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述磺酰氯的方法制得的，该方法包括以下描述的路线VII、VIII、IX、X和XI，例如在-78℃和室温之间的温度下进行的实验阶段。或者，适当取代的二氢菲啶(2B)被分离，并在单独的步骤中与以上描述的合适的磺酰氯(3)反应，该反应在非反应性的溶剂中，如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、氯仿、1，2-二氯乙烷、或通常的二氯甲烷，等等中，在-78℃和室温之间的温度下进行。
在步骤d中，R13是甲基的甲基醚(4)可被脱甲基化，形成相应的酚(5)，是在作为溴和溴化氢捕获剂的过量烯烃或环烯烃如环己烯存在下，在适当卤化的溶剂，如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中，通过(4)与三溴化硼接触进行的。或者，甲基醚(4)脱甲基化形成酚(5)是在-78℃和室温之间的温度下，在季铵碘化物如四丁基碘化铵存在下，在适当卤化的溶剂，如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中，通过(4)与三氯化硼接触2-24小时进行的。
如果R13是苄基或二苯基甲基保护基团，通过文献中公开的用于实现这种转化的合适氢化技术，如氢和5％钯/炭催化剂，可将保护基团除去，则得到想要的酚(5)。
如果-OR13是碳酸酯基部分，通常在40℃-75℃下，用1N氢氧化钠甲醇溶液处理(4)一段时间，一般约12小时，则保护基团被脱去，得到想要的酚(5)。
路线II
e.Pd(dppf)Cl2，5摩尔％，THF，5N NaOH，23-70℃，6-12h.；f.R6COCl或(R6CO)2O，CH2Cl2，2-12h.；g.POCl3，乙腈，85℃，3h.，或多磷酸，120℃，24-48h.；h.NaBH4(8eq)，三氟乙酸(2eq)，THF，回流，8-16h.；i.(3)，三乙胺，CH2Cl2，4-48h.；或者(3)，吡啶，80℃；d.当R13是甲基时BBr3，环己烯，二氯甲烷，2-24h.，或当OR13是碳酸酯基时1NNaOH，甲醇(1∶1)，75℃，12h.
在路线II的步骤e中，在偶合催化剂存在下，适当取代的卤代苯胺(6)(其中，W是氯、溴或碘原子，或者三氟甲基磺酸酯(-OSO2CF3)部分，是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述卤代苯胺或三氟甲基磺酸酯的方法(包括本申请实验部分示例性方法)制得的；其中，R1-R4如前文的定义)与适当取代的苯基硼酸或酯(7)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述苯基硼酸的方法制得的；其中，R7-R10如前文的定义，R36和R37独立地是氢或(C1-C4)低级直链或(C3-C6)支链的烷基部分，如甲基、乙基和异丙基，或者R36和R37结合在一起，频哪醇部分)进行反应。在步骤f中，在合适的溶剂，如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中，任选在酸捕获剂，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾等存在下，并进一步任选在已知的酰化促进剂或催化剂，如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，联苯胺(8)与酰基氯或酸酐(其中R6如前文的定义)在-20℃到室温下反应几个小时。在步骤g中，在85℃下，在乙腈中，用磷酰氯处理酰基化的联苯胺(9)，通常处理三小时，或者在120℃下用多磷酸(纯)通常处理24-48小时，得到菲啶(1)。在步骤h中，在酸促进剂或催化剂，如乙酸或三氟乙酸等存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中，用多种还原剂，如硼氢化钠，可将菲啶(1)还原为相应的二氢菲啶(10)，在升高的温度下反应8到16小时。二氢菲啶(10)也可以是文献中公开的，或者按照已知的并用来制备所述二氢菲啶的方法进行制备。在室温下，在酸捕获剂，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶等存在下，在合适的溶剂，如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中，通过使(10)与磺酰氯(3)接触4-48小时，可将二氢菲啶(10)磺酰化为磺酰胺(11)。或者，在80℃下，在吡啶中，将二氢菲啶(10)和磺酰氯(3)加热几小时，可得到磺酰胺(11)。如以上步骤d的描述，被保护的酚可被脱保护，成为(12)。
路线III
j.7小时以上时间内加入过量溴，乙酸，50℃；e.Pd(dppf)Cl2，5摩尔％，THF，5N NaOH，23-70℃，6-12h.或k.四(三苯基膦)钯(O)，15摩尔％，R2-B(OR36)(OR37)(2当量)(15)，2M Na2CO3(3当量)，1，4-二氧六环，100℃，1-6小时；d.BBr3，环己烯，二氯甲烷，-30℃到室温，2-24h.
在路线III的步骤j中，在50℃下，在冰醋酸中，用过量的溴使磺酰胺(13)溴化，得到(14)，然后在步骤e或k中，在室温到70℃下，在1-10％偶合催化剂存在下，如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(1∶1)，在四氢呋喃与2当量5N氢氧化钠的溶液中，(14)与(15)(其中R2如前文的定义)进行Suzuki反应6-12小时，得到(4A)。或者，在100℃下，在1-15％偶合催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)和2M碳酸钠水溶液存在下，在1，4二氧六环中，(14)可与2当量的(15)反应1-6小时。如以上步骤d的描述，被保护的酚(4A)可被脱保护，成为酚(5)。
路线IV l.KBr(1.2当量)，(NH4)6Mo7O24·4H2O(1摩尔％)，高硼酸钠(1.1当量)；e.Pd(dppf)Cl2，5摩尔％，THF，5N NaOH，23-70℃，6-12h.或者k.四(三苯基膦)钯(O)，15摩尔％，R2-B(OR36)(OR37)(2当量)(15)，2M Na2CO3(3当量)，1，4-二氧六环，100℃，1-6小时；f.R6COCl或(R6CO)2O，CH2Cl2，2-12h.；g.POCl3，乙腈，85℃，3h.，或多磷酸，120℃，24-48h.；h.NaBH4(8eq)，三氟乙酸(2当量)，THF，回流，8-16h.；i.(3B)(路线VII)，三乙胺，CH2C12，4-48h.；或(3B)(路线VII)，吡啶，80℃；d.BBr3，环己烯，二氯甲烷，2-24h在路线IV中，在步骤1中，适当取代的苯胺(16)(其中T是碘原子或三氟甲基磺酸酯(-OSO2CF3)部分，是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述卤代苯胺或三氟甲基磺酸酯的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R1、R3和R4如前文的定义)与溴化钾、钼酸铵四水合物和高硼酸钠，在室温下，在冰醋酸中反应大约3小时，得到相应的4-溴苯胺(17)。按照以上描述的步骤e、f、g、h和i，使卤代苯胺(17)与前文定义的苯基硼酸(7)偶合，得到2-溴二氢菲啶磺酰胺(18)。按照以上描述的步骤e或k，进一步使(18)与前文定义的硼酸或(15)偶合，得到相应R2-取代的二氢菲啶磺酰胺(11A)。如以上步骤d的描述，被保护的酚(11A)或(18)可被脱保护，成为相应的酚(12)或(19)。
路线V l. KBr(1.2当量)，(NH4)6Mo7O24·4H2O(1摩尔％)，高硼酸钠(1.1当量)；f.R6COCl或(R6CO)2O，CH2Cl2，2-12h.；g.POCl3，乙腈，85℃，3h.，或多磷酸，120℃，24-48h.；h.NaBH4(8eq)，三氟乙酸(2当量)，THF，回流，8-16h.；i.(3B)，三乙胺，CH2C12，4-48h.；或(3B)(路线VII)，吡啶，80℃；d.BBr3，环己烯，二氯甲烷，2-24h.
作为路线IV的可替代方式，可使用路线V；其中，按照以上描述的步骤l，将预先形成的联苯基胺(20)溴化，然后进行以上描述的步骤f、g、h、i和任选的d，得到被保护的酚(18)或脱保护的酚(19)。
路线VI m.R13-Z，碱，溶剂前药是式(I)或式(II)的化合物，能够促进药物活性试剂的吸收、抑制或促进其代谢、影响其分布或改变该药物活性试剂的排出。通过水解、酶催化或代谢转化，可将前药转变为活性的药物种类。在路线VI中，通过使酚(5)烷基化或酰基化，想要的酚(5)被保护，制得(4)。这是出于进一步合成精制的目的，或者为了制备(5)的前药、代谢产物或共轭物。接着，在烷基化或酰基化条件下，R13-Z(其中R13如前文定义，Z是离去基团，例如，但不限于，氯、溴或碘原子，或者三氟甲基磺酸酯(-OSO2CF3)或酸酐部分，或者羟基(如在Mitsunobu化学中)部分)与(5)反应，该反应在-78℃-80℃下，任选在碱，例如，但不限于，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三苯基膦或碳酸钾等存在下，并进一步任选在已知的促进剂或催化剂，如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，反应几小时，得到被保护的酚(4)。
路线VII n.a.NaOH，氯甲酸乙酯，水，12h.，b.二甲基甲酰胺，亚硫酰二氯，甲苯，100℃，12h.；o.氯磺酸(2当量)，0℃到室温，12h.
在路线VII的步骤n中，适当取代的磺酸(22)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述磺酸的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R11、R12、R14和R15如前文的定义)在水中与诸如氢氧化钠或氢氧化钾等碱和氯甲酸烷基酯反应最多12小时，然后与亚硫酰二氯在诸如甲苯的芳香烃中，在最高100℃下，反应最多12小时，得到相应的磺酰氯(3A)。或者，在路线VII的步骤o中，适当取代的茴香醚(23)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述茴香醚的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R11、R12、R14和R15如前文的定义)与2当量的氯磺酸在0℃下反应，并在室温下搅拌最多12小时，得到相应的磺酰氯(3B)。结构(3A)和(3B)是结构(3)的特定实施方式，需要时，可被取代为合成路线中更一般的(3)。
路线VIII p.H2SO4，20％SO3，100℃；q.PCl5或二甲基甲酰胺，亚硫酰二氯，甲苯，100℃.
类似地，在路线VIII的步骤p中，茴香醚(23)与浓硫酸-20％三氧化硫复合物在100℃下反应，然后在步骤q中，在诸如甲苯等芳香烃中，与五氯化磷或二甲基甲酰胺和亚硫酰二氯在100℃下反应，也得到(3B)。
路线IX r.R38-CO2H，三氟乙酸酐，三氟乙酸，0-5℃；s.a.发烟硫酸(18-24％)，三氟乙酸酐(2当量)，三氟乙酸，0-5℃，b.Na2CO3，水(为了形成盐)；t.二甲基甲酰胺，亚硫酰二氯，甲苯，100℃，12h.
在路线IX的步骤r中，适当取代的酚(25)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述酚的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R11、R12、R13、R14和R15如前文的定义)与有机酸R38-CO2H(其中R38是以上定义的R或R17-X-R16-)和三氟乙酸酐在三氟乙酸中，在0-5℃下反应，得到相应的(26)。在步骤s中，在0-5℃下，在三氟乙酸中，用发烟硫酸(18-24％)和三氟乙酸酐(2当量)处理(26)，然后任选在水中用碳酸钠或碳酸钾处理，得到游离的磺酸或其相应的钠盐或钾盐(27)。在步骤t中，在诸如甲苯等芳香烃溶剂中，在最高100℃下，用二甲基甲酰胺和亚硫酰二氯处理(27)不超过12小时，得到酰基化的磺酰氯(3C)。酰基化的部分(3C)是结构(3)的一个特定实施方式，可被取代为更一般的(3)；需要时，形成式(I)的保护的酚和前药。
路线X u.NaNO2，HCl，-10℃；v.二氧化硫，氯化铜(I)，乙酸，HCl，-10-+10℃.
在路线X的步骤u中，适当取代的para-茴香胺(28)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述para-茴香胺的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R11、R12、R13、R14和R15如前文的定义)与硝酸钠和盐酸在-10℃下反应，形成相应的重氮盐(29)。在步骤v中，在-10到+10℃下，在乙酸和盐酸中，用二氧化硫和氯化铜(I)处理(29)，得到相应的磺酰氯(3)。
路线XI u.NaNO2，HCl，-10℃；v.二氧化硫，氯化铜(I)，乙酸，HCl，-10)-+10℃.
以类似方式，按照以上所有的合成路线，用适当取代的原料和试剂可以制得(II)化合物。具体而言，再次按照路线XI中的步骤u和v，适当取代的meta-茴香胺(30)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述meta-茴香胺的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，R31、R32、R33、R34和R35如前文的定义)与硝酸钠和盐酸在-10℃下反应，形成相应的重氮盐(31)。在步骤v中，在-10到+10℃下，在乙酸和盐酸中，用二氧化硫和氯化铜(I)处理(31)，得到相应的磺酰氯(32)。在任一路线中，磺酰氯(32)可被取代为磺酰氯(3)，得到相应的式(II)的meta-取代的酚或被保护的酚。
路线XII
aa.Pd(OAc)2，K2CO3，四丁基溴化铵，THF，60℃，2-12h；bb.NH4OAc，MeOH，60℃；cc.当R5是氢时，NaCNBH3，MeOH，60℃，12h；dd.(R)-(+)-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷苷，2-丁酮；ee.(3)或(32)其中R13或R32是甲基时三乙胺，CH2Cl2，2-12h；ff.K2CO3，DMF，100℃，12h；gg.当R13或R32是甲基时BBr3，环己烯，二氯甲烷，2-24h.
在路线XII的步骤aa中，在偶合催化剂存在下，适当取代的芳基硼酸或酯(33)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述芳基硼酸或酯的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，L是氟或氯原子，R1-R4、以及R36和R37如前文的定义)与适当取代的烷基芳基酮(34)(是从市售购得的、文献中公开的，或者是按照已知的并用来制备所述烷基芳基酮的方法(包括本申请实验部分示例性的方法)制得的；其中，W以及R6-R10如前文的定义)反应。在步骤bb中，在合适的溶剂如甲醇、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷等中，任选在酸催化剂如p-甲苯磺酸或p-甲苯磺酸吡啶鎓存在下，联苯酮(35)与诸如氯化铵或乙酸铵等铵原料(从市售购得的或文献中公开的)反应，然后在第二步骤cc中，用可接受的氢化物原料，如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化锂铝或氢化二异丁基铝等，使中间体亚胺还原。可以分离或不分离中间体亚胺。亲核的R5合适的共轭碱，如甲基锂、叔丁基锂等，可被氢化物源取代，得到叔胺的联苯胺，作为步骤cc的产物。通过对联苯基胺(36)进行解析性手性分离、酶拆分或化学拆分，或者按照文献中公开的并用于苄基胺对映体合成的方法，从头开始对映体合成(36S)或(36R)，则可将联苯基胺(36)分离为其各自的对映体(36S)和(36R)。按照已知的并用于拆分苄基胺的方法，步骤dd中的化学拆分是通过使用合适的手性酸进行的，该手性酸是从市售购得的或者是文献中公开的。作为消旋物或者对映体纯的联苯基胺在步骤ee中与(3)或(32)或者酸酐反应，该反应是在合适的溶剂，如乙腈、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中，任选在酸捕获剂，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾等存在下，还任选在已知的酰化促进剂或催化剂，如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，在-20℃到室温下进行几个小时。在步骤ff中，在100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中，用碳酸钾处理磺酰胺(37)24-48小时，得到菲啶(4)，或者任选地，在有利于微波辅助反应的合适溶剂中，用微波辐射加热溶液，一般加热几分钟到十分钟。如上所述，在步骤gg中，可将被保护的酚脱保护为酚(5)。
本发明化合物用于治疗人或其他哺乳动物疾病的炎性成分，因此特别是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、关节炎、炎症性肠病、II型糖尿病、骨关节炎、哮喘以及任何其他自身免疫疾病，包括用抗炎有效量的本发明化合物向人或其他哺乳动物给药。
在以下标准药理学试验方法中评估本发明的代表性化合物，这些方法证明本发明化合物的抗炎活性。以下简述所用的试验方法和获得的结果。试验方法a)细胞100％融合的HAECT-1细胞(无限增殖化的人主动脉内皮细胞)的T-175烧瓶用8mL HBSS(HEPES缓冲盐水溶液)洗涤，并用6mL Ad5-wt-hERα病毒(一种腺病毒转染媒介物，可调解由人ERα表达所驱动的CMV促进剂)在含有0.25％牛血清白蛋白(EBM-BSA)的酚红游离内皮细胞基础培养基(Clonetics，San Diego CA，Catalog # CC-3129)的1∶10稀释液感染四小时。四小时后，用EBM-BSA洗涤细胞，并在相同培养基中培育过夜。过夜培育后，用EBM-BSA洗涤细胞，并用6mL Ad5-3x(NFκB).Luc病毒(腺病毒荧光素酶表达媒介物，由MHC NFκb位5’的3次重复驱动为胸苷激酶促进剂)在EBM-BSA中的1∶10稀释液感染2小时。两小时后，洗涤细胞并在34℃下培育1小时。然后细胞被洗涤、受胰蛋白酶作用、计数，并以4×106细胞/mL的浓度重新悬浮于95％FBS/5％二甲亚砜中，在冷冻管(cryo-vial)中凝固为每份1或5mL，并在-150℃下存放。对照(未经ER感染)细胞不经Ad5-wt-hERα病毒感染，如上进行处理。
IL-6和肌酸激酶(CK)测试方法ERα感染的HAECT-1细胞或对照细胞被解冻，在温EBM-BSA中稀释42倍，在96孔培养板中以0.1mL/孔进行制板，并在34℃下培育4小时。将测试化合物作为含有2ng/mL IL-1β(R&D体系)的EBM-BSA中2倍储备液加入细胞中，将96孔培养板放回培育箱(34℃)。15-20小时后，从细胞中除去每份100μL的培养基，用BioSource人IL-6ELISA Kit检验IL-6含量。随后用300μL Dulbecco磷酸盐缓冲盐水清洗细胞，并将细胞溶解在50μL细胞培养溶解试剂(Promega)中。利用10μL溶胞产物，并与100μL Promega荧光素酶分析试剂混合，在Wallac Victor2Luminometer(Gaithersburg，MD)上测定荧光素酶。向细胞溶胞产物剩余物中加入100μLCK分析试剂(Sigma，cat.No 47-10)后，由A340中增加比率测定肌酸激酶。
数据分析为了计算IC50和EC50，将平均IL-6、荧光素酶或CK值比化合物浓度的log10代入四参数的对数方程式中。迭代估算IC50/EC50值、‘Hill斜率’、曲线的上限和下限。
小鼠切除卵巢的C57BL/6小鼠(16-20g)(Taconic)被分成每组8只小鼠的多组。恢复5-7天后，给小鼠喂食物或致动脉粥样化的食物(15.75％脂肪、1.25％胆固醇和0.5％胆酸钠)(Purina diet#21539)。通过管饲法每天施用一次甲基纤维素/聚山梨酯佐剂中的EE或测试化合物(每只小鼠0.1ml)，持续5周。实验周期结束时，收集肝脏并记录子宫湿重。
II.RNA分析使用Trizol试剂(BRL)制得肝脏全RNA。按照生产者规程(应用生物系统)使用ABI PRISM 7700序列检测系统，通过实时的逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)检验NF-κB靶向基因的雌激素和化合物调节。使用序列检测计v1.7软件(应用生物系统)分析数据，并用应用生物系统初始设置将数据标准化为GAPDH。
下表概括了在上述标准药理学测试方法中获得的结果。
表1.测试化合物对Ad5-wt-ERα感染的HAECT-1细胞中ER/NF-κB、IL-6和CK表达的作用。




*效力值是相对于用E2观察到的最大抑制(ER/NF-κB或IL-6测试方法)或者刺激(CK测试方法)。ND＝未测定。
E2抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中NF-κB和IL-6表达，IC50值约为1nM，并以相似的效力(5.8nM)诱导相同细胞中肌酸激酶的表达(表1)。相反，本发明化合物有效并灵验地抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中NF-κB和IL-6表达，但不诱导ER-依赖式的CK表达(表1)。本发明化合物抑制NF-κB和IL-6表达而不诱导CK活性(表1)的能力表明在没有传统雌激素活性情况下的抗炎活性。
基于由标准药理学测试方法获得的结果，本发明化合物是选择性抗炎化合物，如本文所述，用于治疗和预防慢性炎症，而没有如传统雌激素所发现的刺激子宫和乳房细胞增生。
因此，本发明化合物用于治疗或抑制骨质疏松以及用于抑制骨脱矿质，这可能是由于个体中形成新骨组织和吸收旧组织的失衡引起的，导致骨净损失。很多人中存在这样的骨损耗情况，尤其是绝经后的女性，已进行两侧卵巢摘除术的女性，那些正接受或已接受长期皮质类固醇治疗的人，那些性腺发育不全的人以及那些患有库兴氏综合征的人。对骨(包括牙齿和口部骨)的特别需要，也可采用替代法，在发生了骨折、具有缺陷性骨结构以及那些做过与骨有关的手术和/或假体移植的个体中使用这些化合物。除了上述的那些问题外，这些化合物还可用于治疗或抑制骨关节炎、低血钙症、血钙过多、阴囊炎性癌、骨软化症、骨钙化不全、多发性骨髓瘤以及其他对骨组织有不良影响的癌症类型。
本发明化合物在脑部也是有活性的，因此用于抑制或治疗阿尔茨海默氏病、认知下降、性欲降低、老年性痴呆、神经性疾病、抑郁症、忧虑、失眠、精神分裂症和不育症。本发明化合物也用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，包括，肾小球硬化症、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳房癌、硬皮病、纤维瘤病、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌，如神经胶质瘤或astioblastomia。
本发明化合物是心脏保护性的并是抗氧化剂，用于降低胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白(a)(Lp(a))和低密度脂蛋白(LDL)水平；抑制或治疗高胆固醇血症、血脂过多、心血管疾病、动脉粥样硬化、急性冠状综合症、外围性血管疾病、再狭窄和血管痉挛，以及抑制细胞原因引起并造成免疫调解血管损害的血管壁损坏。
本发明化合物也用于治疗与炎性或自身免疫疾病有关的疾病，包括炎性肠病(局部性回肠炎、溃疡性结肠炎、不定性结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年性关节炎)、胸膜炎、局部缺血/再灌注损伤(如，中风、移植排斥、心肌梗死等)、哮喘、慢性阻塞性肺病、巨细胞性动脉炎、前列腺炎、眼色素层炎、牛皮癣、多发性硬化、系统性红斑狼疮和脓毒症。
本发明化合物也用于治疗或抑制视觉疾病，包括白内障、眼色素层炎和黄斑变性，以及用于治疗皮肤病，如老化、脱毛症和粉刺。本发明化合物也用于治疗或抑制代谢失调，如脂类代谢紊乱、食欲(如，神经性厌食症和食欲过盛)或II-型糖尿病。
本发明化合物也用于治疗或抑制出血性疾病，如，遗传性出血性毛细血管扩张症、功能性月经失调和对抗性出血性休克。
本发明化合物用于停经是有利的疾病，如白血病、子宫内膜切除、慢性肾脏或肝脏疾病或者凝结性疾病或异常。
可以理解，本发明活性化合物的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药方式、疾病及其严重程度、被治疗的疾病，以及与被治疗的个体有关的各种自然因素而发生变化。建议，本发明化合物口服给药的日剂量为约0.05mg-约30mg每公斤体重，优选以每天2-6次分开的剂量给药，或者以持续释放方式给药。对于大多数大型哺乳动物而言，总的日剂量为约3.5mg-约2100mg，优选为约3.5-约5mg。对于70kg成人而言，总的日剂量一般为约3.5mg-约2100mg，可相应调整，以提供最佳的治疗效果。
本发明化合物可单独配制或与药用载体一起配制，以进行给药，配制的比例取决于化合物的溶解性和化学性质、所选的给药途径和标准的药物学做法。药用载体可以是固体和液体。
固体载体可以包括一种或多种物质，这些物质可以作为调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂或药片崩解剂；其还可以为包封材料。在粉剂中，载体是与细分散活性成分混合的细分散固体。
诸如片剂、药片、丸剂、胶囊、粉剂等的固体制剂单位形式或组合物包括固体载体粘合剂，如黄蓍树胶、金合欢胶、玉米淀粉、或动物胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当制剂单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料外，还可包含液体载体，如脂肪油。可以存在多种作为涂层或用来修饰制剂单位物理形式的其他材料。例如，片剂可被涂以虫胶、糖或者两者都有。
液体载体被用于配制液体制剂形式，如溶液、悬浮液、分散体、乳剂、糖浆、酏剂和压制的组合物。活性成分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体中，如水、有机溶剂或两者的混合物，或者药学上可接受的油或脂肪。液体载体可包含其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠道外给药的液体载体合适的实例包括水(部分含有上述的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)；醇，包括一元醇，如乙醇，和多元醇，如二元醇及其衍生物；卵磷酯，以及油类，如分级椰子油和花生油。对于肠道外给药，液体载体还可以是油状酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于肠道外给药的无菌液体形式组合物中。用于压制组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。液体药物组合物，如糖浆或酏剂，除了一种或多种液体载体和活性成分外，还可包含诸如蔗糖的甜味剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的防腐剂，药学上可接受的染料或着色剂，或者诸如樱桃或桔子调味品的调味剂。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以经眼内给药或肠道外给药，例如，通过肌内、腹内或皮下注射给药。无菌溶液还可以静脉内给药。适于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，以及用于即时配制无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须流化到易于注射使用的程度。在配制和存放条件下，该形式必须是稳定的，而且保存时必须能抗诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或包含液体载体的分散介质，如水、乙醇、多元醇(如，乙二醇、丙二醇和液态的聚乙二醇)，及其合适的混合物，和植物油。液体载体可与表面活性剂如羟基丙基纤维素等适当混合。
本发明化合物还可以常见的栓剂形式通过直肠给药或阴道给药。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入进行给药而言，本发明的化合物可被配制成水溶液或部分水溶液，它们可以气雾剂的形式进行使用。本发明化合物可表面敷用给药，或者还可以经皮给药，是通过使用一种经皮补片实现，该片包含活性化合物和对活性化合物呈惰性的载体，其对皮肤是无毒的，并经皮肤将系统吸收的药剂释放到血流中。载体可采用多种形式，如乳膏和软膏、糊剂、胶类以及闭塞性装置。乳膏和软膏可以是粘性液体，或者是水包油型或油包水型的半固体乳剂。由分散在石油或亲水性石油中并包含活性成分的吸附性粉末组成的糊剂也是合适的。可使用多种闭塞性装置将活性成分释放到血流中，例如，一种半透膜遮盖的容器，该容器含有活性成分，可以有或者没有载体，或者一种含有活性成分的基体。其他的闭塞性装置公开在文献中。以下描述本发明的代表性化合物的制备。所述化合物以均相形式通过分析用反相色谱分析法(254nM UV检测)进行测定，为98％或更大的单峰(对映体除外)。以摄氏度为单位记录熔点(未校正)。红外数据是以厘米倒数(cm-1)记录最大吸收(vmax)时的波数。质谱数据以质量/电荷比(m/z)记录；对于高分辩质谱数据，记录中性式M的计算的和实验发现的质量([M+H]+)。核磁共振数据记录距标准的四甲基硅烷的低场值δ(每百分份数(ppm))；同时记录溶剂、核和场强参数。自旋-自旋同核偶合常数记录为J值(Hz)；多峰情况记录为s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；五峰或者br，宽峰。斜体的元素或基团是化学位移所代表的元素或基团。13C NMR化学位移的指认是通过与实施例1的步骤a测定的全化学位移的指认进行合理对比而完成的。以下给出的收率是出于公开信息的目的，可随着实验条件或个人技术的差异而改变。
实施例1步骤a)5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将菲啶(3.58g，20mmol)在无水二乙醚(20mL)中搅拌的溶液冷却到-30℃，在氮气下，用1.4M甲基锂在二乙醚(14.5mL，20.3mmol)中的溶液通过注射器滴加处理。将溶液升温至室温，并搅拌15分钟。将混合物冷却到-78℃，并用一次性加入的固体4-甲氧基苯磺酰氯(4.12g，20mmol)进行处理。将反应混合物在一小时以上时间内缓慢升温至室温，倒入1N氢氧化钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，有机相通过短硅胶柱过滤，真空蒸发滤液，得到粗制的黄色油状物(5.3g，73％)。粗制的油通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用甲基叔丁基醚-己烷(15∶85)的混合物洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。从二乙醚-己烷的混合物结晶该无色的油状物，得到标题化合物(2.02g，5.6mmol，28％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.167-169℃；MS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1585，1495，1430，1330，1260，1160，1080，770，720cm-1；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)7.77(dd，，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-10)，7.42(td，J＝7.8，1.5Hz，1H，ArH-3)，7.38(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.23(dd，J＝7.3，1.1，Hz，1H，ArH-7)，7.17(td，J＝7.3，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.12(td，J＝7.5，1.1Hz，1H，ArH-9)，6.94(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.54(ddd，J＝9.0，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.42(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，3.62(s，3H，-OCH3-4’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.2(s，1C，ArC’-4’)，136.3(s，1C，ArC-6a)，132.5(s，1C，ArC-4a)，129.3(s，1C，ArC-10b)，128.8(s，1C，ArC-4)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.4(s，1C，ArC’-1’)，128.3(s，1C，ArC-10a)，128.2(s，1C，ArC-3)，128.1(s，1C，ArC-8)，127.5(s，1C，ArC-2)，127.4(s，1C，ArC-9)，126.0(s，1C，ArC-7)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.1(s，1C，ArC-10)，113.4(s，2C，ArC’-3’，5’)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，53.9(s，1C，C-6)，21.7(s，1C，-CH3-6)；额外的NMR实验(NOE，COSY，HSQC，HMBC)确认结构指认和化学位移；分析C21H19NO3S计算值C，69.02；H，5.24；N，3.83。实验值C，69.19；H，5.24；N，3.82。
步骤b)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.73g，2.0mmol)和环己烯(3.28g，40mmol)搅拌的悬浮液用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(12mL，12mmol)中的溶液进行处理。在室温下搅拌大约四小时后，用甲醇(20mL)使反应停止，并用二氯甲烷稀释。混合物依次用碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。乙酸乙酯相被真空蒸发，得到粗制的残留物(1.0g)。粗制的残留物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚进行梯度洗脱，流速为50mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。从二乙醚-己烷的混合物结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.525g，1.5mmol，75％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.196-198℃；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；IR(固体)，vmax3360，1600，1585，1430，1325，1150，1080，830，730cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.17(br s，1H，-OH-4’)，7.77(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H，ArH-10)，7.41(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH-3)，7.36(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.22(dd，J＝7.3，1.2，Hz，1H，ArH-7)，7.18(td，J＝7.3，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.13(td，J＝7.3，1.5Hz，1H，ArH-9)，6.84(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.33(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.40(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)161.0(s，1C，ArC’-4’)，136.5(s，1C，ArC-6a)，132.6(s，1C，ArC-4a)，129.3(s，1C，ArC-10b)，128.8(s，1C，ArC-4)，128.7(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.3(s，1C，ArC’-1’)，128.2(s，1C，ArC-10a)，128.0(s，1C，ArC-3)，127.4(s，1C，ArC-8)，127.3(s，1C，ArC-2)，126.8(s，1C，ArC-9)，125.9(s，1C，ArC-7)，123.6(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，114.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，53.8(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)；分析C20H17NO3S计算值C，68.36；H，4.88；N，3.99。实验值C，68.05；H，4.84；N，3.88。
实施例2步骤a)(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*实施例1制得的5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的对映体，通过在Chiralpak AD_(25cm×5cm)柱上自动化的制备性正相手性色谱法进行分离，用己烷中10％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，在254nm监测下，将一个保留时间为10.2分钟的峰分离，得到(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*，为白色、固体、单一对映体，m.p.183-185℃；TR＝10.2分钟[α]D25＝+242.9°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H，ArH-4)，7.44-7.36(m，3H，ArH-2，3，10)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H，ArH-7)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-8)，7.12(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-9)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.41(q，J＝6.8Hz，1H，H-6)，3.62(s，3H，-OCH3-4’)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，CH3-6)；分析C21H19NO3S计算值C，69.02；H，5.24；N，3.83。实验值C，68.97；H，5.26；N，3.59。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
步骤b)4-{[(S)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例1的步骤b中描述的方法并以相同方式，从(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.32g，1.02mmol)、环己烯(0.26mL，2.54mmol)和二氯甲烷(6.1mL，6.1mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-{[(S)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.25g，0.72mmol，71％)，为白色、固体、单一对映体，m.p.176-178℃；[α]D25＝+298.0°(c＝1％容液，CHCl3)；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H，OH-4’)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-1)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-10)，7.42-7.35(m，2H，ArH-2，3)，7.23-7.12(m，3H，ArH-7，8，9)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.33(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.40(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；
分析C20H17NO3S·0.30H2O计算值C，67.32；H，4.97；N，3.93。实验值C，67.09；H，4.94；N，3.70。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例3步骤a)(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*实施例1中制得的5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶对映体，通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AD_(25cm×5cm)柱上进行分离，用己烷中10％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，在220nm监测下，将两个保留时间为12.5分钟的峰分离，得到(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*，为白色、固体、单一对映体，m.p.183-185℃；TR＝12.5分钟[α]D25＝-239.02°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-4)，7.44-7.36(m，3H，ArH-2，3，10)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-8)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H，ArH-9)，6.94(dd，J＝11.4，2.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.41(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，3.62(s，3H，-OCH3-4’)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H19NO3S计算值C，69.02；H，5.24；N，3.83。实验值C，69.34；H，5.51；N，3.6。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
步骤b)4-{[(R)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例1的步骤b中描述的方法并以相同方式，从(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.38g，1.04mmol)、环己烯(0.27mL，2.61mmol)和二氯甲烷(6.27mL，6.27mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过硅胶柱上的急骤柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-{[(R)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.26g，0.74mmol，71％)，为白色、固体、单一对映体，m.p.181-183℃；[α]D25＝-287.07(c＝4.33mg/50mL，CHCl3)；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；MS[(+ESI)，m/z]352[M+H]+；1NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H，OH-4’)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-1)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-10)，7.42-7.35(m，2H，ArH-2，3)，7.23-7.12(m，3H，ArH-7，8，9)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.33(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.40(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C20H17NO3S·0.50H2O计算值C，66.65；H，5.03；N，3.89。
实验值C，66.60；H，4.77；N，3.61。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例4步骤a)2-溴5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.73g，2.0mmol)在冰醋酸(20mL)中搅拌的悬浮液加热到50℃，并用滴加的过量的溴(1.92g，12mmol)处理几个小时以上。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤沉淀。有机相滤液依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸溶液和水洗涤。有机相依次用2.5N氢氧化钠水溶液(直到获得碱性提取物)、水和饱和氯化钠水溶液进一步洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，真空除去溶剂，得到粗制的黄色固体(0.75g，1.7mmol，85％)。粗制的固体通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用甲基叔丁基醚-己烷(15∶85)的混合物洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到固体。从二乙醚-己烷的混合物中结晶该固体，得到标题化合物(0.43g，0.97mmol，48％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.192-194℃；
MS[(+ESI)，m/z444/446[M+H]+，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax1595，1585，1495，1440，1330，1260，1160，1080cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝2.3Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H，ArH-4)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-10)，7.26(dd，J＝7.5，1.1，Hz，1H，ArH-7)，7.22(td，J＝7.3，1.1Hz，1H，ArH-8)，7.14(td，J＝7.3，1.1Hz，1H，ArH-9)，7.01(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.58(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.44(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.64(s，3H，-OCH3-4’)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.4(s，1C，ArC’-4’)，136.4(s，1C，ArC-6a)，131.8(s，1C，ArC-4a)，131.5(s，1C)，131.0(s，1C)，130.8(s，1C)，128.8(s，1C)，128.7(s，2C，ArH’-2’，6’)，128.2(s，1C，ArC’-1’)，127.5(s，1C)，127.0(s，1C)，126.4(s，1C)，126.1(s，1C)，123.5(s，1C)，120.4(s，1C)，113.6(s，2C，ArC’-3’，5’)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，53.8(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)；分析C21H18BrNO3S计算值C，56.76；H，4.08；N，3.15。实验值C，56.77；，H4.04；N，2.97。
步骤b)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，2-溴-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(333mg，0.75mmol)和环己烯(1.64g，20mmol)搅拌的悬浮液，用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(5mL，5mmol)中的溶液进行处理。在室温下搅拌约4小时后，用甲醇(20mL)使反应停止，并用二氯甲烷稀释。混合物依次用碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。真空蒸发乙酸乙酯相，得到粗制的橙色残留物(0.5g)。该粗制的残留物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为50mL/分钟；蒸发溶剂后得到无色的油状物。从二乙醚-己烷的混合物结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.220g，0.51mmol，68％)，为均相、米色的结晶性固体，m.p.201-203℃；MS[(-ESI)，m/z]428/430[M-H]-，含有一个溴原子；
IR(固体)，vmax3390，1600，1585，1495，1430，1325，1150，1130，1080，1070，830cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(br s，1H，-OH-4’)，7.97(d，，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.59(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H，ArH-4，10)，7.24(dd，J＝7.4，1.6，Hz，1H，ArH-7)，7.21(td，J＝7.4，1.0Hz，1H，ArH-8)，7.14(td，J＝7.3，1.4Hz，1H，ArH-9)，6.89(ddd，J＝8.8，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.36(ddd，J＝8.7，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.2(s，1C，ArC’-4’)，136.6(s，1C，ArC-6a)，132.0(s，1C，ArC-4a)，131.4(s，1C)，130.9(s，1C)，130.7(s，1C)，128.8(s，1C)，128.7(s，2C，ArC’-2’，6’)，127.5(s，1C)，127.1(s，1C)，126.6(s，1C)，126.3(s，1C)，126.0(s，1C)，123.4(s，1C)，120.2(s，1C)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，53.7(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)；分析C20H16BrNO3计算值SC，55.82；H，3.75；N，3.25。
实验值C，55.85；H，3.63；N，3.15。
实施例5步骤a)5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例1的步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(1.79g，10mmol)、二乙醚中的1.4M甲基锂(7.25mL，10.15mmol)和4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰氯(2.21g，10mmol)进行制备；色谱纯化并从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶后，得到5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(2.1g，5.5mmol，55％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.171-173℃；MS[(+ESI)，m/z]380[M+H]+；IR(固体)，vmax1600，1580，1490，1440，1330，1270，1165，1124，1080，910，770，725cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H，ArH-4)，7.44-7.35(m，3H，ArH-2，3，10)，7.22(dd，J＝7.4，1.5，Hz，1H，ArH-7)，7.17(td，J＝7.4，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.10(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH-9)，6.80(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H，ArH’-6’)，6.75(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H，ArH’-2’)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H，ArH’-5’)，5.39(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.65(s，3H，-OCH3-4’)，1.77(s，3H，-CH3-3’)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.4(s，1C，ArC’-4’)，136.3(s，1C，ArC-6a)，132.7(s，1C，ArC-4a)，129.5(s，1C，ArC-10b)，128.8(s，1C，ArC-4)，128.6(s，1C)，128.2(s，2C)，127.9(s，1C)，127.5(s，1C)，127.4(s，1C)，127.3(s，1C)，126.7(s，1C)，126.0(s，1C)，125.8(s，1C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，109.3(s，1C，ArC’-5’)，55.6(s，1C，-OCH3-4’)，53.9(s，1C，C-6)，21.7(s，1C，-CH3-6)，15.5(s，1C，CH3-3’)；分析C22H21NO3S计算值C，69.63；H，5.58；N，3.69。
实验值C，69.72；H，5.33；N，3.57。
步骤b)2-甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.758g，2mmol)、环己烯(3.28g，40mmol)和二氯甲烷(10mL，10mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到2-甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.577g，1.58mmol，79％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.186-188℃；MS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]364[M-H]-；IR(固体)，vmax3410，1590，1500，1325，1310，1160，1120，1080，725cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ10.06(br s，1H，-OH-4’)，7.75(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.59(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-10)，7.39(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH-3)，7.35(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.23(dd，J＝7.3，1.1，Hz，1H，ArH-7)，7.18(td，J＝7.3，1.1Hz，1H，ArH-8)，7.12(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-9)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H，ArH’-2’)，6.64(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH’-6’)，6.33(d，J＝8.6Hz，1H，ArH’-5’)，5.38(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，1.74(s，3H，-CH3-3’)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.2(s，1C，ArC’-4’)，136.5(s，1C，ArC-6a)，132.8(s，1C，ArC-4a)，129.4(s，1C，ArC-10b)，129.3(s，1C)，128.7(s，1C，ArC-4)，128.3(s，1C)，128.1(s，1C)，127.8(s，1C)，127.3(s，1C)，127.2(s，1C)，126.3(s，1C)，126.2(s，1C)，126.0(s，1C，ArC-7)，124.0(s，1C)，123.6(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，113.3(s，1C，ArC’-5’)，53.8(s，1C，C-6)，21.7(s，1C，-CH3-6)，15.4(s，1C，-CH3-3’)；分析C21H19NO3S计算值C，69.02；H，5.24；N，3.83。
实验值C，69.00；H，5.20；N，3.83。
实施例6步骤a)2-溴-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例4的步骤a中描述的方法并以相同方式，从5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.4g，3.7mmol)和溴(4.0g，25.0mmol)进行制备；色谱纯化并从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶后，得到2-溴-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.0g，2.2mmol，59％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.219-221℃；MS[(+ESI)，m/z458/460[M+H]+，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax1590，1580，1490，1480，1440，1330，1260，1170，1130cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH-3)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H，ArH-4)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-10)，7.25(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H，ArH-7)，7.21(td，J＝7.2，1.0，Hz，1H，ArH-8)，7.11(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-9)，6.84(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH’6’)，6.82(d，J＝2.3Hz，1H，ArH’-2’)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H，ArH’-5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.66(s，3H，-OCH3-4’)，1.79(s，3H，-CH3-3’)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.5(s，1C，ArC’-4’)，136.5(s，1C，ArC-6a)，132.0(s，1C，ArC-4a)，131.6(s，1C，ArC-10b)，130.9(s，1C)，130.8(s，1C)，128.6(s，2C)，127.5(s，1C)，127.4(s，1C)，127.0(s，1C)，126.7(s，1C)，126.3(s，1C)，126.1(s，1C)，126.0(s，1C)，123.4(s，1C，ArC-1)，120.4(s，1C，ArC-10)，109.4(s，1C，ArC’-5’)，55.7(s，1C，-OCH3-4’)，53.8(s，1C，C-6)，21.7(s，1C，-CH3-6)，15.6(s，1C，-CH3-3’)；额外的NMR实验(NOE)确认该1H NMR结构指认和化学位移；分析C22H20BrNO3S计算值C，57.65；H，4.40；N，3.06。实验值C，57.67；H，4.21；N，2.94。
步骤b)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚该标题化合物是按照实施例4的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.535g，1.17mmol)、环己烯(2.46g，30mmol)和二氯甲烷(8mL，8.0mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚(0.348g，0.78mmol，67％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.193-195℃；MS[(+ESI)，m/z444/446[M+H]+，含有一个溴原子；MS[(-ESI)，m/z]442/444[M-H]-，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax3420，1605，1590，1500，1440，1325，1280，1160，1120cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(br s，1H，-OH-4’)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH-3)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H，ArH-4)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-10)，7.26(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H，ArH-7)，7.22(td，J＝7.3，0.9，Hz，1H，ArH-8)，7.13(td，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-9)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H，ArH’-2’)，6.68(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH’-6’)，6.37(d，J＝8.6Hz，1H，ArH’-5’)，5.40(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.75(s，3H，-CH3-3’)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.4(s，1C，ArC’-4’)，136.6(s，1C，ArC-6a)，132.1(s，1C，ArC-4a)，131.5(s，1C，ArC-10b)，130.9(s，1C)，130.7(s，1C)，129.3(s，1C)，128.5(s，1C)，127.5(s，1C)，127.0(s，1C)，126.3(s，1C)，126.2(s，1C)，126.1(s，1C)，126.0(s，1C)，124.2(s，1C)，123.4(s，1C，ArC-1)，120.2(s，1C，ArC-10)，113.4(s，1C，ArC’-5’)，53.8(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)，15.4(s，1C，-CH3-3’)；分析C21H18BrNO3S计算值C，56.76；H，4.08；N，3.15。
实验值C，56.62；H，3.74；N，3.02。
实施例7步骤a)6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例1的步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(3.58g，20mmol)、己烷(13.0mL，20.8mmol)中1.6M正丁基锂和4-甲氧基苯磺酰氯(4.12g，20mmol)进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(5.16g，12.6mmol，63％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.127-129℃；MS[(+ESI)，m/z]408[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1580，1495，1330，1270，1170cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H，ArH-4)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-10)，7.41(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.36(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.20-7.15(m，2H，ArH-7，8)，7.11(td，J＝7.3，1.8Hz，1H，ArH-9)，6.93(ddd，J＝9.0，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.52(ddd，J＝8.9，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.16(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H，H-6)，3.61(s，3H，-OCH3-4’)，1.38-1.19(m，6H，-(CH2)3CH3)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H，-(CH2)3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.2(s，1C，ArC’-4’)，135.5(s，1C，ArC-6a)，132.5(s，1C，ArC-4a)，129.6(s，1C，ArC-10b)，128.7(s，1C，ArC-4)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.5(s，2C，ArC-10a，ArC’-1’)，128.2(s，1C，ArC-3)，127.9(s，1C，ArC-8)，127.5(s，1C，ArC-2)，127.4(s，1C，ArC-9)，126.4(s，1C，ArC-7)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.1(s，1C，ArC-10)，113.4(s，2C，ArC’-3’，5’)，58.0(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，33.8(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，27.5(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，21.4(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，13.8(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)；分析C24H25NO3S计算值C，70.73；H，6.18；N，3.44。
实验值C，70.65；H，6.05；N，3.28。
步骤b)4-[(6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.815g，2mmol)、环己烯(3.70g，45mmol)和二氯甲烷(14mL，14mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[(6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.63g，1.6mmol，80％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.149-151℃；MS[(+ESI)，m/z]394[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z392[M-H]-；IR(固体)，vmax3320，1600，1590，1500，1430，1310，1280，1130，825，725cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H，-OH-4’)，7.75(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-10)，7.39(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.34(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.20-7.11(m，3H，ArH-7，8，9)，6.83(ddd，J＝8.7，2.9，1.8Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.32(ddd，J＝8.8，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.14(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H，H-6)，1.39-1.16(m，6H，-(CH2)3CH3)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H，-(CH2)3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.9(s，1C，ArC’-4’)，135.7(s，1C，ArC-6a)，132.7(s，1C，ArC-4a)，129.6(s，1C，ArC-10b)，128.7(s，1C，ArC-4)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.5(s，2C，ArC-10a，ArC’-1’)，128.1(s，1C)，127.8(s，1C)，127.4(s，1C)，127.3(s，1C)，127.1(s，1C)，126.3(s，1C，ArC-7)，123.6(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，114.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，57.9(s，1C，C-6)，33.9(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，27.5(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，21.3(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，13.8(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。
实验值C，70.09；H，6.06；N，3.53。
实施例8步骤a)2-溴-6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例4的步骤a中描述的方法并以相同方式，从6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.22g，3.0mmol)和溴(0.96g，6.0mmol)进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到2-溴-6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.72g，1.5mmol，50％)，为无色的结晶性固体，m.p.108-111℃；MS[(+ESI)，m/z]486/488[M+H]+，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax1590，1580，1490，1450，1330，1260，1160cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H，ArH-4)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-10)，7.23-7.19(m，2H，ArH-7，8)，7.13(td，J＝7.8，2.0Hz，1H，ArH-9)，6.98(ddd，J＝8.9，2.9，1.8Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.56(ddd，J＝8.9，2.9，1.8Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.17(dd，J＝9.3，4.4Hz，1H，H-6)，3.62(s，3H，-OCH3-4’)，1.37-1.20(m，6H，-(CH2)3CH3)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H，-(CH2)3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.3(s，1C，ArC’-4’)，135.7(s，1C，ArC-6a)，131.8(s，1C，ArC-4a)，131.7(s，1C)，131.0(s，2C)，130.6(s，1C)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.5(s，1C)，127.5(s，1C)，127.3(s，1C)，126.5(s，1C)，126.4(s，1C)，123.5(s，1C，ArC-10)，120.4(s，1C)，113.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，57.9(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，33.9(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，27.5(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，21.3(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，13.8(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)；
分析C24H24BrNO3S计算值C，59.26；H，4.97；N，2.88。
实验值C，59.00；H，4.82；N，2.75。
步骤b)4-[(2-溴-6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例4的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.565g，1.16mmol)、环己烯(2.46g，30mmol)和二氯甲烷(8mL，8.0mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[(2-溴-6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.404g，0.85mmol，74％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.178-180℃；MS[(-ESI)，m/z470/472[M-H]-，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax3320，1600，1580，1500，1430，1310，1280，1130，1080，830cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(br s，1H，-OH-4’)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H，ArH-4)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-10)，7.22-7.21(m，2H，ArH-7，8)，7.19-7.13(m，1H，ArH-9)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.35(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.15(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H，H-6)，1.38-1.17(m，6H，-(CH2)3CH3)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H，-(CH2)3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.1(s，1C，ArC’-4’)，135.9(s，1C，ArC-6a)，132.0(s，1C，ArC-4a)，131.7(s，1C)，130.9(s，1C)，130.6(s，1C)，128.7(s，1C)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，127.5(s，1C)，127.3(s，1C)，126.8(s，1C)，126.5(s，1C)，126.3(s，1C)，123.5(s，1C，ArC-1)，120.2(s，1C，ArC-10)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，57.9(s，1C，C-6)，33.9(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，27.5(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，21.3(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)，13.8(s，1C，-CH2CH2CH2CH3)；分析C23H22BrNO3S计算值C，58.48；H，4.69；N，2.97。
实验值C，58.65；H，4.80；N，2.99。
实施例9步骤a)5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例1的步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(5.37g，30.0mmol)、环己烷-二乙醚(70/30)(17.0mL，30.6mmol)中1.8M苯基锂和4-甲氧基苯磺酰氯(6.20g，30.0mmol)进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(8.73g，20.4mmol，68％)，为无色的结晶性固体，m.p.145-147℃。
步骤b)4-[(6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以相同方式，从5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(1.07g，2.5mmol)、环己烯(4.10g，50mmol)和二氯甲烷(15mL，15.0mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[[(6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.89g，2.15mmol，86％)为均相、无色的结晶性固体，m.p.217-220℃；MS[(-ESI)，m/z]412[M-H]-；IR(固体)，vmax3400，1600，1590，1500，1440，1320，1280，1140，1085cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(br s，1H，-OH-4’)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H，ArH-1)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H，ArH-10)，7.56(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H，ArH-4)，7.40(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H，ArH-7)，7.32-7.25(m，4H，ArH-2，3，8，9)，7.18(dd，J＝7.6，7.2Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.01(d，J＝7.6Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.49(s，1H，H-6)，6.39(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.2(s，1C，ArC’-4’)，139.2(s，1C，ArC-6a)，133.1(s，1C，ArC-4a)，132.8(s，1C)，129.6(s，2C)，128.9(s，2C)，128.5(s，1C)，128.2(s，4C)，128.1(s，2C)，127.9(s，1C)，127.4(s，1C)，127.2(s，1C)，126.9(s，2C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.7(s，1C，C-6)；
分析C25H19NO3S计算值C，72.62；H，4.63；N，3.39。
实验值C，72.35；H，4.78；N，3.33。
实施例10步骤a)(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(3.0g，7.02mmol)的对映体，通过自动化的制备性正相手性色谱法在(S，S)Whelk-O_(25cm×2cm)柱上进行分离，用己烷中20％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将一个保留时间为12.61分钟的峰分离，为无色的固体。从二乙醚-己烷的混合物中使该无色的固体结晶，得到(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*(1.40g，3.27mmol，47％)，为均相、无色、晶体状的单一对映体*，m.p.145-147℃；TR＝12.61分钟MS[(+ESI)，m/z]428[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1580，1495，1440，1340，1260，1155，1095，1025cm-1；[α]D25＝-123.4°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H，ArH-1)，7.56(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H，ArH-10)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H，ArH-4)，7.41(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H，ArH-7)，7.33-7.22(m，4H，ArH-2，3，8，9)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.06(ddd，J＝9.0，3.1，2.9Hz，2H，ArH’-2’，6’)，7.02(d，J＝7.3Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.59(ddd，J＝9.0，3.1，2.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，6.51(s，1H，H-6)，3.64(s，3H，-OCH3-4’)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.4(s，1C，ArC’-4’)，139.0(s，1C，ArC-6a)，133.0(s，1C，ArC-4a)，132.6(s，1C)，129.7(s，1C)，129.6(s，1C)，128.7(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.6(s，1C)，128.5(s，1C)，128.3(s，1C)，128.2(s，2C)，128.1(s，2C)，127.9(s，1C)，127.4(s，2C)，126.9(s，2C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，113.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.8(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)；分析C26H21NO3S计算值C，73.05；H，4.95；N，3.28。
实验值C，72.90；H，5.05；N，3.19。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
步骤b)4-{[(R)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从(R)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*(1.35g，3.16mmol)、环己烯(6.16g，75mmol)和二氯甲烷(20mL，20mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷中结晶后，得到4-{[(R)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.691g，1.67mmol，53％)，为均相、无色、晶体状的单一对映体*，m.p.208-210℃；MS[(-ESI)，m/z412[M-H]-；IR(固体)，vmax3410，1600，1590，1500，1440，1330，1280，1155，1095，1020cm-1；[α]D25＝-141.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(br s，1H，-OH-4’)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H，ArH-10)，7.56(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H，ArH-4)，7.41(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，ArH-7)，7.32-7.24(m，4H，ArH-2，3，8，9)，7.17(dd，J＝7.6，7.2Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.97(ddd，J＝8.9，2.9，1.8Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.50(s，1H，H-6)，6.39(ddd，J＝8.9，2.9，1.8Hz，2H，ArH’-3’，5’)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.2(s，1C，ArC’-4’)，139.2(s，1C，ArC-6a)，133.1(s，1C，ArC-4a)，132.8(s，1C)，129.6(s，2C)，128.9(s，2C)，128.5(s，1C)，128.2(s，4C)，128.1(s，2C)，127.9(s，1C)，127.4(s，1C)，127.2(s，1C)，126.9(s，2C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.7(s，1C，C-6)；分析C25H19NO3S计算值C，72.62；H，4.63；N，3.39。
实验值C，71.67；H，4.80；N，3.24。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例11步骤a)(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(3.0g，7.02mmol)的对映体，是通过自动化的制备性正相手性色谱法在(S，S)Whelk-O_(25cm×2cm)柱上进行分离，用己烷中20％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将两个保留时间为14.15分钟的峰分离，为无色的固体。从二乙醚-己烷的混合物中使该无色的固体结晶，得到(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*，为均相、无色的、晶体状的单一对映体*(1.40g，3.27mmol，47％)，m.p.145-147℃；TR＝14.15分钟MS[(+ESI)，m/z]428[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1580，1495，1440，1340，1260，1155，1095，1025cm-1；[α]D25＝+128.2°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H，ArH-1)，7.56(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H，ArH-10)，7.54(d，J＝6.3Hz，1H，ArH-4)，7.40(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H，ArH-7)，7.33-7.22(m，4H，ArH-2，3，8.9)，7.18(t，J＝7.6Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.06(ddd，J＝8.9，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，7.02(d，J＝7.3Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.59(ddd，J＝8.9，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，6.51(s，1H，H-6)，3.64(s，3H，-OCH3-4’)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.4(s，1C，ArC’-4’)，139.0(s，1C，ArC-6a)，133.0(s，1C，ArC-4a)，132.6(s，1C)，129.7(s，1C)，129.6(s，1C)，128.7(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.6(s，1C)，128.5(s，1C)，128.3(s，1C)，128.2(s，2C)，128.1(s，2C)，127.9(s，1C)，127.4(s，2C)，127.0(s，2C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，113.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.8(s，1C，C-6)，55.6(s，1C，-OCH3-4’)；分析C26H21NO3S计算值C，73.05；H，4.95；N，3.28。
实验值C，72.66；H，4.89；N，3.26。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
步骤b)4-{[(S)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从(S)-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶*(1.35g，3.16mmol)、环己烯(6.16g，75mmol)和二氯甲烷(20mL，20mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷中结晶后，得到4-{[(S)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.627g，1.52mmol，48％)，为均相、无色的、晶体状的单一对映体*，m.p.210-212℃；MS[(-ESI)，m/z]412[M-H]-；IR(固体)，vmax3410，1600，1590，1500，1440，1330，1280，1155，1095，1020cm-1；[α]D25＝+153.3°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(br s，1H，-OH-4’)，7.74(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H，ArH-10)，7.56(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H，ArH-4)，7.41(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，ArH-7)，7.32-7.24(m，4H，ArH-2，3，8.9)，7.18(dd，J＝7.6，7.0Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.12(t，J＝7.0Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.97(ddd，J＝8.7，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.49(s，1H，H-6)，6.39(ddd，J＝8.9，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.1(s，1C，ArC’-4’)，139.2(s，1C，ArC-6a)，133.1(s，1C，ArC-4a)，132.8(s，1C)，129.6(s，2C)，128.9(s，2C)，128.5(s，1C)，128.2(s，4C)，128.1(s，2C)，127.9(s，1C)，127.3(s，1C)，127.2(s，1C)，126.9(s，2C)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.7(s，1C，C-6)；
分析C25H19NO3S计算值C，72.62；H，4.63；N，3.39。
实验值C，72.43；H，4.67；N，3.28。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例12步骤a)2-溴-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶将5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(4.27g，10mmol)在冰醋酸(20mL)中搅拌的悬浮液加热到50℃，并用过量的溴(8.0g，50mmol)滴加地处理三小时以上。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤沉淀。有机相滤液依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸溶液和水进行洗涤。有机相依次用2.5N氢氧化钠水溶液(直到获得碱性提取物)、水和饱和氯化钠水溶液进一步洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并真空除去溶剂，得到粗制的黄色固体(4.0g，7.9mmol，79％)。该粗制的固体通过反复的制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用二氯甲烷洗脱，流速为25mL/分钟；蒸发适量的级分后，得到单溴化合物和二溴化合物，两者都是固体。从二氯甲烷-二乙醚-己烷的混合物中使单溴化合物结晶，得到标题化合物(1.4g，2.76mmol，28％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.209-211℃；MS[(+ESI)，m/z]506/508[M+H]+，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax1590，1580，1500，1490，1440，1330，1270，1170，1020cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.2Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H，ArH-10)，7.49(s，2H，ArH-3，4)，7.43(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H，ArH-7)，7.30(td，J＝7.4，1.3Hz，1H，ArH-8)，7.24(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-9)，7.22-7.15(m，3H，6-ArH”-3”，4”，5”)，7.11(ddd，J＝8.9，3.0，2.1Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.99(dd，J＝8.2，2.1Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.62(ddd，J＝9.0，3.0，2.1Hz，2H，ArH’-3’，5’)，6.54(s，1H，H-6)，3.65(s，3H，-OCH3-4’)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.5(s，1C，ArC’-4’)，138.7(s，1C，ArC-6a)，132.7(s，1C，ArC-4a)，132.3(s，1C)，131.8(s，1C)，131.1(s，1C)，130.6(s，1C)，128.8(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.7(s，1C)，128.4(s，2C)，128.3(s，2C)，128.2(s，2C)，127.5(s，1C)，126.9(s，2C)，126.4(s，1C)，123.9(s，1C，ArC-10)，120.4(s，1C)，113.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.6(s，1C，C-6)，55.6(s，1C，-OCH3-4’)；分析C26H20BrNO3S计算值C，61.67；H，3.98；N，2.77。实验值C，61.56；H，4.06；N，2.72。
步骤b)4-[(2-溴-6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，将2-溴-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(1.01g，2.0mmol)和环己烯(3.70g，45mmol)搅拌的悬浮液用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(12mL，12mmol)中的溶液进行处理。室温下搅拌约2小时后，用甲醇(20mL)使反应停止，并用二氯甲烷稀释。混合物依次用碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。乙酸乙酯相被真空蒸发，得到粗制的橙色残留物(1.0g，)。该粗制的残留物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚进行梯度洗脱，流速为50mL/分钟；蒸发溶剂后得到无色的油状物。从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.845g，1.72mmol，86％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.262-265℃；MS[(-ESI)，m/z]490/492[M-H]-，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax3400，1600.1590，1500，1490，1440，1430，1330，1145，830，760cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H，-OH-4’)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H，ArH-1)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-10)，7.49(s，2H，ArH-3，4)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H，ArH-7)，7.33-7.24(m，2H，ArH-8，9)，7.22-7.13(m，3H，6-ArH”-3”，4”，5”)，7.02-6.99(m，4H，ArH’-2’，6’，6-ArH”-2”，6”)，6.52(s，1H，H-6)，6.42(ddd，J＝8.9，2.1，1.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.4(s，1C，ArC’-4’)，138.9(s，1C，ArC-6a)，132.9(s，1C，ArC-4a)，132.4(s，1C)，131.7(s，1C)，131.0(s，1C)，130.5(s，1C)，128.9(s，2C)，128.6(s，1C)，128.4(s，1C)，128.3(s，3C)，128.2(s，1C)，127.5(s，1C)，126.9(s，2C)，126.7(s，1C)，126.3(s，1C)，123.8(s，1C，ArC-10)，120.2(s，1C)，114.9(s，2C，ArC’-3’，5’)，59.6(s，1C，C-6)；分析C25H18BrNO3计算值SC，60.98；H，3.68；N，2.84。
实验值C，60.69；H，3.63；N，2.72。
实施例13步骤a)2-溴-5-[(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶将5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(4.27g，10mmol)在冰醋酸(20mL)中搅拌的悬浮液加热到50℃，并用过量的溴(8.0g，50mmol)滴加地处理三小时以上。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤沉淀。有机相滤液依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸溶液和水进行洗涤。有机相依次用2.5N氢氧化钠水溶液(直到获得碱性提取物)、水和饱和氯化钠水溶液进一步洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并真空除去溶剂，得到粗制的黄色固体(4.0g，7.9mmol，79％)。该粗制的固体通过反复的制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用二氯甲烷洗脱，流速为25mL/分钟；得到单溴化合物和二溴化合物，两者都是固体。从乙酸乙酯-己烷混合物中使二溴化合物结晶，得到标题化合物(0.663g，1.13mmol，11％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.205-207℃；MS[(+ESI)，m/z]584/586/588[M+H]+，含有两个溴原子；IR(固体)，vmax1580，1480，1440，1330，1270，1170cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-10)，7.52(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H，ArH-4)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H，ArH-7)，7.32(td，J＝7.4，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H，ArH’-2’)，7.24(td，J＝7.6，1.3Hz，1H，ArH-9)，7.20(td，J＝7.4，1.7Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.15(tt，J＝7.0，1.3Hz，1H，6-ArH”-4”)，7.07(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，ArH’-6’)，6.99(dd，J＝7.1，0.9Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H，ArH’-5’)，6.57(s，1H，H-6)，3.75(s，3H，-OCH3-4’)；分析C26H19Br2NO3S计算值C，53.35；H，3.27；N，2.39。实验值C，53.18；H，3.24；N，2.34。
步骤b)2-溴-4-[(2-溴-6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，将2-溴-5-[(3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-苯基-5，6-二氢菲啶(0.527g，0.9mmol)和环己烯(2.05g，25mmol)搅拌的悬浮液用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(6mL，6mmol)中溶液进行处理。室温下搅拌约2小时后，用甲醇(10mL)使反应停止，并用二氯甲烷稀释。混合物依次用碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。乙酸乙酯相被真空蒸发，得到粗制的橙色残留物(0.5g，)。该粗制的残留物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚进行梯度洗脱，流速为50mL/分钟；蒸发溶剂后得到无色的油状物。从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物中结晶该无色的油状物。得到标题化合物(0.322g，0.56mmol，63％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.237-239℃；MS[(-ESI)，m/z]568/570/572[M-H]-，含有两个溴原子；IR(固体)，vmax3480，1575，1480，1440，1360，1330，1175cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H，-OH-4’)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H，ArH-1)，7.64(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H，ArH-10)，7.50(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H，ArH-3)，7.47-7.45(m，2H，ArH-4，7)，7.33(td，J＝7.4，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.26(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-9)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H，ArH’-2’)，7.20(td，J＝7.4，1.7Hz，2H，6-ArH”-3”，5”)，7.16(t，J＝7.0Hz，1H，6-ArH”-4”)，6.99(dd，J＝7.6，1.4Hz，2H，6-ArH”-2”，6”)，6.92(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H，ArH’-6’)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H，ArH’-5’)，6.54(s，1H，H-6)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.2(s，1C，ArC’-4’)，138.6(s，1C，ArC-6a)，132.6(s，1C，ArC-4a)，132.1(s，1C)，131.9(s，1C)，131.7(s，1C)，131.1(s，1C)，130.7(s，1C)，128.8(s，1C)，128.3(s，2C)，128.2(s，4C)，127.6(s，2C)，127.0(s，2C)，126.4(s，1C)，123.8(s，1C，ArC-10)，120.6(s，1C)，115.3(s，1C，ArC’-5’)，109.1(s，1C，ArC’-3’)，59.6(s，1C，C-6)；额外的NMR实验(NOE)确认1H NMR结构指认和化学位移；分析C25H17Br2NO3S计算值C，52.56；H，3.00；N，2.45。实验值C，52.63；H，3.08；N，2.30。
实施例14步骤a)6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶将菲啶(7.16g，40mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中搅拌的溶液冷却到-30℃，在氮气下，用1.7M叔丁基锂在戊烷(24mL，40.8mmol)中的溶液通过注射器滴加地处理。将黄色溶液升温到室温，并搅拌15分钟。将混合物冷却到-78℃，并用一次性加入的固体4-甲氧基苯磺酰氯(8.27g，40mmol)进行处理。将反应混合物在一小时以上时间内缓慢升温到室温，倒入1N氢氧化钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，有机相通过短硅胶柱过滤，并真空蒸发滤液，得到粗制的黄色油状物(16.2g，99％)。该粗制的油通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用甲基叔丁基醚-己烷(15∶85)的混合物洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。从二乙醚-己烷的混合物中使该无色的油状物结晶，得到标题化合物(3.7g，9.1mmol，23％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.156-158℃。
步骤b)4-[(6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.815g，2mmol)、环己烯(3.28g，40mmol)和二氯甲烷(12mL，12mmol)中1.0M三溴化硼进行制备，色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[(6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.598g，1.52mmol，76％)，为均相、米色的结晶性固体，m.p.192-194℃；
MS[(-ESI)，m/z]392[M-H]-；IR(固体)，vmax3420，1600，1580，1500，1480，1430，1420，1320，1280，1140，1130，1090，1060，840，750cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H，-OH-4’)，7.73(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H，ArH-1)，7.64(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H，ArH-4)，7.50(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H，ArH-10)，7.38(td，J＝7.4，1.6Hz，1H，ArH-3)，7.31(td，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.19-7.16(m，3H，ArH-7，8，9)，6.84(ddd，J＝8.9，2.1，1.9Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.31(ddd，J＝8.7，2.1，1.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.94(s，1H，H-6)，0.70(s，9H，叔丁基)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.9(s，1C，ArC’-4’)，134.9(s，1C，ArC-6a)，131.7(s，1C，ArC-4a)，130.4(s，1C，ArC-10b)，130.3(s，1C，ArC-4)，129.1(s，1C，ArC-10a)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.2(s，1C，ArC’-1’)，128.0(s，1C，ArC-3)，127.5(s，1C，ArC-8)，127.0(s，3C，ArC-2，7，9)，123.5(s，1C，ArC-1)，122.8(s，1C，ArC-10)，114.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.4(s，1C，C-6)，36.8(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。实验值C，69.89；H，6.02；N，3.54。
实施例15步骤a)(R)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶*6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(4.26g，10.45mmol)的对映体，通过自动化的制备性正相手性色谱法在(S，S)Whelk-O_(25cm×2cm)柱上进行分离，用己烷中10％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将一个保留时间为11.88分钟的峰分离，为无色的固体。从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物中结晶该无色的固体，得到(R)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶*(1.47g，3.61mmol，35％)，为均相、清亮无色、晶体(针状)的单一对映体*，m.p.157-158℃；TR＝11.88分钟
MS[(+ESI)，m/z]408[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1580，1495，1480，1340，1260，1160，1020，830，740cm-1；[α]D25＝-275.16°(c＝5.257mg/0.526mL，CHCl3)；对映体纯度99.7％，由手性HPLC测得；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H，ArH-4)，7.46(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H，ArH-10)，7.40(td，J＝7.3，0.9Hz，1H，ArH-3)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H，ArH-2)，7.16-7.13(m，3H，ArH-7，8，9)，6.95(ddd，J＝8.7，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.52(ddd，J＝8.7，2.9，2.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.95(s，1H，H-6)，3.61(s，3H，-OCH3-4’)，0.71(s，9H，叔丁基)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.1(s，1C，ArC’-4’)，134.8(s，1C，ArC-6a)，131.5(s，1C，ArC-4a)，130.5(s，1C，)，130.3(s，1C)，129.2(s，1C)，128.6(s，1C)，128.5(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.3(s，1C)，128.1(s，1C)，127.5(s，1C)，127.2(s，1C)，127.1(s，1C)，123.5(s，1C，ArC-10)，122.8(s，1C)，113.3(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.5(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，36.8(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C24H25NO3S计算值C，70.73；H，6.18；N，3.44。实验值C，70.48；H，6.32；N，3.24。
*绝对构型由单晶x-射线衍射实验测定。
步骤b)4-{[(R)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例12的步骤b中描述的方法并以相同方式，从(R)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.35g，3.31mmol)、环己烯(6.16g，75mmol)和二氯甲烷(20mL，20mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-{[(R)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(1.1g，2.8mmol，84％)，为均相、无色、晶体状的单一对映体*，m.p.187-189℃；MS[(-ESI)，m/z]392[M-H]-；
MS[(+ESI)，m/z]394[M+H]+；IR(固体)，vmax3400，1600，1580，1500，1480，1430，1330，1280，1210，1150，1090，1060，830，740cm-1；[α]D25＝-305.4°(c＝1％溶液，CHCl3)；对映体纯度99.9％，由手性HPLC测得；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H，-OH-4’)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-1)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H，ArH-4)，7.50(dd，J＝3.8，3.2Hz，1H，ArH-10)，7.38(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H，ArH-2)，7.19-7.16(m，3H，ArH-7，8，9)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.32(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.94(s，1H，H-6)，0.70(s，9H，叔丁基)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.9(s，1C，ArC’-4’)，134.9(s，1C，ArC-6a)，131.7(s，1C，ArC-4a)，130.4(s，1C，ArC-10b)，130.3(s，1C，ArC-4)，129.1(s，1C，ArC-10a)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.2(s，1C，ArC’-1’)，128.0(s，1C，ArC-3)，127.5(s，1C，ArC-8)，127.1(s，1C，ArC-2)，127.0(s，2C，ArC-7，9)，123.5(s，1C，ArC-1)，122.7(s，1C，ArC-10)，114.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.4(s，1C，C-6)，36.8(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。实验值C，70.17；H，5.91；N，3.42。
*绝对构型是通过比较原料的物理和光学性质，和其他光学对映体，以及(R)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶和4-{[(S)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚的单晶x-射线衍射实验结果而确认的。
实施例16步骤a)(S)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶*将6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(4.26g，10.45mmol)的对映体，通过自动化的制备性正相手性色谱法在(S，S)Whelk-O_(25cm×2cm)柱上进行分离，用己烷中10％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将两个保留时间为14.25分钟的峰分离，得到无色的固体。从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物结晶该无色的固体，得到(S)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶*(1.47g，3.61mmol，35％)，为均相、无色、晶体(针状)的单一对映体*m.p.156-158℃；TR＝14.25分钟MS[(+ESI)，m/z]408[M+H]+；IR(固体)，vmax1595，1580，1495，1480，1340，1260，1160，1020，830，740cm-1；[α]D25＝+272.81°(c＝5.364mg/0.536mL，CHCl3)；对映体纯度99.5％，由手性HPLC测得；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H，ArH-1)，7.65(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H，ArH-4)，7.46(dd，J＝5.5，2.9Hz，1H，ArH-10)，7.40(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.33(td，J＝7.6，1.2Hz，1H，ArH-2)，7.17-7.13(m，3H，ArH-7，8，9)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.51(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.95(s，1H，H-6)，3.61(s，3H，-OCH3-4’)，0.71(s，9H，叔丁基)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ162.1(s，1C，ArC’-4’)，134.8(s，1C，ArC-6a)，131.5(s，1C，ArC-4a)，130.5(s，1C)，130.3(s，1C)，129.2(s，1C)，128.6(s，1C)，128.5(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.3(s，1C)，128.1(s，1C)，127.5(s，1C)，127.2(s，1C)，127.1(s，1C)，123.5(s，1C，ArC-10)，122.8(s，1C)，113.3(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.5(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，36.8(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C24H25NO3S计算值C，70.73；H，6.18；N，3.44。实验值C，70.69；H，6.04；N，3.27。
*绝对构型由单晶x-射线衍射实验测定。
步骤b)4-{[(S)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例12的步骤b中描述的方法并以相同方式，从(S)-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.35g，3.31mmol)、环己烯(6.16g，75mmol)和二氯甲烷(20mL，20mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-{[(S)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.975g，2.48mmol，75％)，为均相、无色、晶体(柱状)的单一对映体*，m.p.187-189℃；MS[(-ESI)，m/z]392[M-H]-；MS[(+ESI)，m/z]394[M+H]+；IR(固体)，vmax3470，3400，1600，1580，1500，1480，1430，1320，1280，1160，1150，1090，1060，830，740cm-1；[α]D25＝+310.5°(c＝1％溶液，CHCl3)；对映体纯度100.0％，由手性HPLC测得；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H，-OH-4’)，7.69(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，ArH-4)，7.46(dd，J＝5.3，2.0Hz，1H，ArH-10)，7.34(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.27(td，J＝7.5，1.3Hz，1H，ArH-2)，7.15-7.12(m，3H，ArH-7，8，9)，6.81(ddd，J＝8.8，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.28(ddd，J＝8.8，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.90(s，1H，H-6)，0.67(s，9H，叔丁基)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.6(s，1C，ArC’-4’)，135.6(s，1C，ArC-6a)，132.4(s，1C，ArC-4a)，131.1(s，1C，ArC-10b)，131.0(s，1C，ArC-4)，129.8(s，1C，ArC-10a)，129.3(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.8(s，1C，ArC’-1’)，128.7(s，1C，ArC-3)，128.2(s，1C，ArC-8)，127.7(s，3C，ArC-2，7，9)，124.1(s，1C，ArC-1)，123.4(s，1C，ArC-10)，115.2(s，2C，ArC’-3’，5’)，66.1(s，1C，C-6)，37.4(s，1C，-C(CH3)3-6)，27.2(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。实验值C，70.17；H，5.93；N，3.46。
*绝对构型由单晶x-射线衍射实验测定。
实施例17步骤a)2-溴-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例4的步骤a中描述的方法并以相同方式，从6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.43g，3.5mmol)和溴(4.0g，25.0mmol)进行制备；色谱纯化并从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物中结晶后，得到2-溴-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.13g，2.32mmol，66％)，为无色的结晶性固体，m.p.195-198℃；MS[(+ESI)，m/z]486/488[M+H]+，含有一个溴原子；IR(固体)，vmax1595，1580，1500，1480，1440，1330，1270，1160cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H，ArH-1)，7.58(m，2H，ArH-3，4)，7.19(d，J＝7.4Hz，1H，ArH-10)，7.20-7.14(m，3H，ArH-7，8，9)，6.99(ddd，J＝8.9，2.9，1.9Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.55(ddd，J＝8.9，2.9，1.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，)，4.97(s，1H，H-6)，3.62(s，3H，-OCH3-4’)，0.71(s，9H，叔丁基)；13C NMR(75MHz，DMSO-dx6)δ162.3(s，1C，ArC’-4’)，134.1(s，1C，ArC-6a)，132.6(s，1C，ArC-4a)，131.6(s，1C，ArC-10b)，131.0(s，1C，ArC-4)，130.1(s，1C，ArC-10a)，129.3(s，1C，ArC’-1’)，129.0(s，1C，ArC-3)，128.5(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.4(s，1C，ArC-8)，127.8(s，1C，ArC-2)，127.7(s，1C，ArC-9)，126.1(s，1C，ArC-7)，123.2(s，1C，ArC-10)，120.1(s，1C，ArC-1)，113.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.4(s，1C，C-6)，55.5(s，1C，-OCH3-4’)，36.9(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C24H24BrNO3S计算值C，59.26；H，4.97；N，2.88。实验值C，59.07；H，5.03；N，2.67。
步骤b)4-[(2-溴-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例4的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-叔丁基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.610g，1.25mmol)、环己烯(3.28g，40mmol)和二氯甲烷(10mL，10mmol)中1.0M三溴化硼进行制备；色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物中结晶后，得到4-[(2-溴-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.440g，0.93mmol，75％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.245-247℃；MS[(-ESI)，m/z]470/472[M-H]-，含有一个溴原子；MS[(+ESI)，m/z]472/474[M+H]+，含有一个溴原子；
IR(固体)，vmax3400，1600，1580，1495，1480，1440，1320，1150，1145，1080，1060，840cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H，-OH-4’)，7.94(s，1H，ArH-1)，7.58-7.55(m，3H，ArH-3，4，10)，7.21-7.16(m，3H，ArH-7，8，9)，6.89(ddd，J＝8.9，2.9，1.9Hz，2H，ArH’-2’-6’)，6.35(ddd，J＝8.9，2.9，1.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，)，4.95(s，1H，H-6)，0.71(s，9H，叔丁基)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.1(s，1C，ArC’-4’)，134.3(s，1C，ArC-6a)，132.5(s，1C，ArC-4a)，131.7(s，1C，ArC-10b)，130.9(s，1C，ArC-4)，130.0(s，1C，ArC-10a)，129.2(s，1C，ArC’-1’)，129.0(s，1C，ArC-3)，128.7(s，2C，ArC’-2’，6’)，127.7(s，2C，ArC-2，8)，126.8(s，1C，ArC-9)，126.1(s，1C，ArC-7)，123.1(s，1C，ArC-10)，119.9(s，1C，ArC-1)，114.7(s，2C，ArC’-3’，5’)，65.4(s，1C，C-6)，36.9(s，1C，-C(CH3)3-6)，26.5(s，3C，-C(CH3)3-6)；分析C23H22BrNO3S计算值C，58.48；H，4.69；N，2.96。实验值C，58.42；H，4.70；N，2.81。
实施例18步骤a)6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶将菲啶(25g，139mmol)在无水二乙醚(100mL)中搅拌的溶液冷却到-78℃，在氮气下，用0.62M乙基锂1在二乙醚(225mL，139mmol)中的溶液通过注射器滴加地处理。将黄色溶液升温到室温并搅拌3-4小时。将反应冷却到-78℃，并用水使反应停止。升温到室温后，用二乙醚萃取反应混合物，有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥、过滤，真空蒸发溶剂，得到作为粗制固体的6-乙基-5，6-二氢菲啶(26g，124mmol，89％)。
将6-乙基-5，6-二氢菲啶(14g，69.2mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(17.22g，83mmol)在吡啶(100ml)中的溶液在80℃加热过夜。真空蒸发溶剂；粗产物通过制备柱色谱法在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷-己烷的混合物(50∶50-100∶0)梯度洗脱。蒸发溶剂后，将残留物从二乙醚中结晶，得到标题化合物(22.8g，60.1mmol，87％)，为无色的结晶性固体，通过LCMS(ES+，FA，CV＝5)和1H NMR进行表征。
注意1乙基锂按照Org.Synth.，Coll.Vol.VII，293中描述的方法进行制备。
步骤b)4-[(6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在氮气下，在-30℃下，将6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(38mg，100μmol)在二氯甲烷(2mL)中搅拌并冷却的溶液用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(500μL，500μmol)中的溶液滴加地进行处理。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌四小时。将反应混合物冷却到-30℃，用甲醇(600μL)使反应停止。真空除去溶剂，得到标题化合物(36.5mg，100μmol，100％)，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)进行确认；LCMS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H，ArH-4)，7.37(td，J＝7.8，1.5Hz，1H，ArH-3)，7.30(td，J＝7.8，1.5Hz，1H，ArH-2)，7.28(d，J＝8.1，1.5Hz，1H，ArH-10)，7.20-7.04(m，3H，ArH-7，8，9)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.30(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.08(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，4.96(s，1H，-OH)，1.48(五重峰，J＝7.2Hz，2H，-CH2CH3)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H，-CH2CH3)；实施例19步骤a)2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶将6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(6.0g，15.8mmol)在二氯甲烷(800mL)中搅拌的溶液用过量的溴(2.1mL，41mmol)滴加地进行处理。将反应混合物加热回流，并再加入溴(1.0mL，10mmol)。将反应冷却并在室温下搅拌过夜。反应混合物依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥，通过短硅胶柱过滤，真空除去溶剂，得到粗制的黄色固体。该粗制的固体从乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合物中结晶，得到标题化合物(6.3g，13.8mmol，87％)，为无色的结晶性固体；LCMS[(+ESI)，m/z]458/460[M+H]+，含有一个溴原子。
步骤b)4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例18的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(45.8mg，100μmol)和二氯甲烷(500μL，500μmol)中1.0M三溴化硼进行制备，真空蒸发溶剂后，得到4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(44.4mg，100μmol，100％)，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)进行确认；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H，ArH-4)，7.48(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.26(dd，1H，ArH-10)，7.24-7.10(m，2H，ArH-8-9)，7.16(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H，ArH-7)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.33(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.07(t，1H，H-6)，4.83(s，1H，-OH-4’)，1.45(quintet，J＝7.5Hz，2H，-CH2CH3)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H，-CH2CH3)。
实施例20步骤a)6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例18的步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶、二乙醚中0.62M乙基锂和4-甲氧基-3-甲基苯磺酰氯进行制备，色谱纯化并从二乙醚中结晶后，得到6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶，为无色的晶状固体，通过LCMS(ES+，FA，CV＝5)和1H NMR对之进行表征。
步骤b)4-[(6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚该标题化合物是按照实施例18的步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(39.3mg，100μmol)和二氯甲烷(500μL，500μmol)中1.0M三溴化硼进行制备，真空蒸发溶剂后，得到4-[(6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚(37.9mg，100μmol，100％)，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20)进行确认；LCMS[(-ESI)，m/z]378[M-H]-；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H，ArH-4)，7.40-7.03(m，6H，ArH-2，3，7，8，9，10)，6.80(d，1H，ArH’-2’)，6.75(dd，1H，ArH’-6’)，6.20(d，1H，ArH’-5’)5.07(t，J＝7.2Hz，1H，H-6)，4.83(s，1H，-OH-4’)，1.85(s，3H，-CH3-3’)，1.44(quintet，2H，-CH2CH3)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H，-CH2CH3)。
实施例21步骤a)2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例19的步骤a中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶和过量的溴进行制备，从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶后，得到2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶，为无色的晶状固体，通过LCMS(ES+，FA，CV＝5)和1HNMR对之进行表征；步骤b)4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚该标题化合物是按照实施例18的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(47.2mg，100μmol)和二氯甲烷(500μL，500μmol)中1.0M三溴化硼进行制备，真空蒸发溶剂后，得到4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚(45.8mg，100μmol，100％)，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)进行确认；LCMS[(+ESI)，m/z]458/460[M+H]+，含有一个溴原子。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H，ArH-4)，7.48(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H，ArH-3)，7.24(dd，1H，ArH-10)，7.19(td，J＝7.2，1.2Hz，1H，ArH-8)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H，ArH-9)，7.08(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，ArH-7)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H，ArH’-2’)，6.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，ArH’-6’)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H，ArH’-5’)，5.07(t，1H，H-6)，4.90(s，1H，-OH-4’)，1.87(s，3H，-CH3-3’)，1.44(p，J＝7.5Hz，2H，-CH2CH3)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H，-CH2CH3)。
实施例22步骤a)5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-{(S*)-6-[(R*)-1-甲基丙基]}-5，6-二氢菲啶将菲啶(3.58g，20mmol)在无水二乙醚(20mL)中搅拌的溶液冷却到-30℃，在氮气下，用1.3M仲丁基锂在环己烷(15.5mL，20.15mmol)中的溶液通过注射器滴加地进行处理。将黄色溶液升温到室温，并搅拌15分钟。将混合物冷却到-78℃，用一次性加入的固体4-甲氧基苯磺酰氯(4.12g，20mmol)处理。反应混合物在一小时以上时间内缓慢升温到室温，用二乙醚(80mL)稀释，并过滤白色的沉淀(第一种非对映体A)(4.0g，10.17mmol，51％)1，3。将滤液倒入1N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，有机相通过短硅胶柱过滤，并真空蒸发滤液，得到粗制的黄色油状物(3.87g，9.84mmol，49％)。该粗制的油从二乙醚中结晶，得到标题化合物，富集于第二种非对映体B中2，3。
注意1.白色沉淀由两种非对映体组成，比例为～88(A)∶12(B)，将之记为第一种非对映体A，(S*)(R*)。
2.结晶性固体由两种非对映体组成，比例为～27(A)∶73(B)，将之记为第二种非对映体B，(R*)(R*)。
3.非对映比是由分析性反相色谱法在Chromolith_RP-C-18柱(4.6mm×100mm)上测定的，用70％甲醇水溶液和0.1％三氟乙酸进行恒溶剂洗脱。非对映体A的保留时间为2.36分钟。非对映体B的保留时间为2.51分钟。也使用1H NMR来评估非对映比。
步骤b)4-{[(S*)-6-[(R*)-1-甲基丙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚该标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-{(S*)-6-[(R*)-1-甲基丙基]}-5，6-二氢菲啶(第一种非对映体A，0.814g，2mmol)、环己烯(3.69g，45mmol)和二氯甲烷(12mL，12mmol)中1.0M三溴化硼进行制备，色谱纯化并从二乙醚-己烷的混合物结晶后，得到4-{[(S*)-6-[(R*)-1-甲基丙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(0.425g，1.08mmol，54％)，为无色的结晶性固体，m.p.115-118℃；MS[(-ESI)，m/z]392[M-H]-；IR(固体)，vmax3430，1595，1580，1500，1480，1440，1320，1130，1090，1075，830，725cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H，-OH-4’)，7.76(dd，，J＝7.6，1.4Hz，1H，ArH-1)，7.63(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.46(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H，ArH-10)，7.39(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.34(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.19-7.14(m，3H，ArH-7，8，9)，6.82(ddd，J＝8.7，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.31(ddd，J＝8.8，2.9，2.0Hz，2H，ArH’-3’，5’)，4.79(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，1.26-1.21(m，1H，-CH(CH3)CH2CH3)，1.14-1.05(m，2H，-CH(CH3)CH2CH3)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H，-CH(CH3)CH2CH3)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H，-CH(CH3)CH2CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.9(s，1C，ArC’-4’)，133.9(s，1C，ArC-6a)，133.3(s，1C，ArC-4a)，129.9(s，1C，ArC-10b)，129.1(s，1C，ArC-4)，128.6(s，2C，ArC’-2’，6’)，128.2(s，1C，ArC’-1’)，128.1(s，1C，ArC-10a)，128.0(s，1C，ArC-3)，127.5(s，1C，ArC-2)，127.3(s，1C，ArH-8)，127.2(s，2C，ArC-7，9)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.2(s，1C，ArC-10)，114.5(s，2C，ArC’-3’，5’)，62.5(s，1C，C-6)，37.3(s，1C，-CH(CH3)CH2CH3)，24.7(s，1C，-CH(CH3)CH2CH3)，15.2(s，1C，-CH(CH3)CH2CH3)，11.0(s，1C，-CH(CH3)CH2CH3)；额外的NMR实验(NOE，TOCSY)确认1H NMR结构指认和化学位移；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。实验值C，70.22；H，5.93；N，3.43。
实施例23
步骤a)5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将菲啶(3.58g，20mmol)在无水二乙醚(20mL)中搅拌的溶液冷却到-30℃，在氮气下，用1.4M甲基锂在二乙醚(14.5mL，20.3mmol)中的溶液通过注射器滴加地进行处理。黄色溶液被升温到室温，并搅拌15分钟。将混合物冷却到-78℃，用一次性加入的固体3，4-二甲氧基苯磺酰氯(4.73g，20mmol)进行处理。反应混合物在一小时以上时间内缓慢升温到室温，倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，有机相通过短硅胶柱过滤，并真空蒸发滤液，得到粗制的黄色固体(5.3g，67％)。从二乙醚-己烷的混合物中结晶该固体，得到标题化合物(2.93g)和第二次产物(0.8g)(Total3.73g，9.43mmol，47％)，为均相、米色的结晶性固体，m.p.131-133℃；MS[(+ESI)，m/z]396[M+H]+；IR(固体)，vmax1590，1505，1440，1330，1275，1230，1160，1130，1080，1020，770，730cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H，ArH-1)，7.63(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H，ArH-4)，7.45-7.41(m，2H，ArH-3，10)，7.38(td，J＝7.5，1.1Hz，1H，ArH-2)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-8)，7.11(td，J＝7.5，1.1Hz，1H，ArH-9)，6.60(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，ArH’-6’)，6.56(d，J＝8.6Hz，1H，ArH’-5’)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H，ArH’-2’)，5.44(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，3.61(s，3H，-OCH3-4’)，3.38(s，3H，-OCH3-3’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ152.0(s，1C，ArC’-4’)，147.6(s，1C，ArC’-3’)，136.3(s，1C，ArC-6a)，132.6(s，1C，ArC-4a)，129.5(s，1C，ArC-10b)，128.8(s，1C，ArC-4)，128.3(s，1C，ArC’-1’)，128.2(s，1C，ArC-10a)，128.0(s，2C，ArC-3，8)，127.5(s，1C，ArC-2)，127.4(s，1C，ArC-9)，126.0(s，1C，ArC-7)，123.6(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，120.6(s，1C，ArC’-6’)，110.4(s，1C，ArC’-2’)，108.9(s，1C，ArC’-5’)，55.7(s，1C，-OCH3-4’)，55.0(s，1C，-OCH3-3’)，53.9(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)；
分析C22H21NO4S计算值C，66.82；H，5.35；N，3.54。实验值C，66.82；H，5.27；N，3.22。
步骤b)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，2-二醇在室温下，在氮气中，将5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(988mg，2.5mmol)和环己烯(4.11g，50mmol)搅拌的悬浮液用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(15mL，15mmol)中的溶液进行处理。室温下搅拌约2小时后，用甲醇(20mL)使反应停止，并用二氯甲烷稀释。混合物依次用碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。乙酸乙酯相被真空蒸发，得到粗制的残留物(1.0g)。该粗制的残留物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中10％-70％甲基叔丁基醚进行梯度洗脱，流速为50mL/分钟；蒸发溶剂后得到无色的固体。从乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物中使该无色的固体结晶，得到标题化合物(0.523g，1.42mmol，57％)，为无色的无定形固体，m.p.163-165℃；MS[(-ESI)，m/z]366[M-H]-；IR(固体)，vmax3400，1610，1595，1520，1480，1430，1340，1290，1150，1075，775，730cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.59(br s，1H，-OH-4’)，9.18(bs，1H，-OH-3’)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-10)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-3)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H，ArH-2)，7.19-7.12(m，3H，ArH-7，8，9)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H，ArH’-2’)，6.41(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H，ArH’-6’)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H，ArH’-5’)，5.35(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ149.5(s，1C，ArC’-4’)，144.5(s，1C，ArC’-3’)，136.6(s，1C，ArC-6a)，132.8(s，1C，ArC-4a)，129.2(s，1C，ArC-10b)，128.4(s，1C，ArC-4)，128.3(s，1C，ArC’-1’)，128.1(s，1C，ArC-10a)，127.9(s，1C，ArC-3)，127.4(s，1C，ArC-8)，127.1(s，2C，ArC-2，9)，125.9(s，1C，ArC-7)，123.7(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，119.1(s，1C，ArC’-6’)，114.4(s，1C，ArC’-2’)，113.8(s，1C，ArC’-5’)，53.8(s，1C，C-6)，21.8(s，1C，-CH3-6)；分析C20H17NO4S计算值C，65.38；H，4.66；N，3.81。实验值C，65.02；H，4.65；N，3.70。
实施例242-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸将菲啶(7.16g，40mmol)在无水二乙醚(40mL)中搅拌的溶液冷却到-30℃，在氮气下，用1.4M甲基锂在二乙醚(30mL，42mmol)中的溶液通过注射器滴加地处理。将黄色溶液升温到室温，搅拌15分钟。将混合物冷却到-78℃，用一次加入的固体5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸(9.47g，40mmol)进行处理。反应混合物用无水四氢呋喃(40mL)稀释，升温到室温，并加入N，N-二异丙基乙胺(25.85g，200mmol)在无水二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，过滤有机相，并真空蒸发溶剂，得到粗制的黄色固体(3.4g，21％)。粗制的固体(1.0g)通过反相制备色谱法在Primesphere_10C-18柱(25cm×5cm)上进行纯化，用水中56％乙腈和0.1％三氟乙酸洗脱，流速为90mL/分钟。蒸发乙腈溶剂后，水相用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到无色的固体。从二乙醚-己烷的混合物结晶该无色的固体，得到标题化合物(0.46g，1.16mmol)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.225-230℃；MS[(-ESI)，m/z]394[M-H]-；IR(固体)，vmax3300(br)，1670，1605，1580，1480，1440，1250，1175，1080，775，730cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H，ArH-1)，7.61(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H，ArH-4)，7.45(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-3)，7.41-7.39(m，3H，ArH-2，10，ArH’-2’)，7.24(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H，ArH-7)，7.13(td，J＝7.3，0.9Hz，1H，ArH-8)，7.10(td，J＝7.3，1.4Hz，1H，ArH-9)，6.93(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H，ArH’-6’)，6.51(d，J＝8.9Hz，1H，ArH’-5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.2(s，1C，-C＝O-4’)，163.8(s，1C，ArC’-4’)，136.0(s，1C，ArC-6a)，132.8(s，1C，ArC’-6’)，132.3(s，1C，ArC-4a)，130.0(s，1C，ArC’-2’)，129.6(s，1C，ArC-10b)，129.1(s，1C，ArC-10a)，128.4(s，1C，ArC’-1’)，128.2(s，1C，ArC-3)，128.1(s，1C，ArC-8)，127.9(s，1C，ArC-2)，127.3(s，1C，ArC-9)，126.5(s，1C，ArC-4)，126.1(s，1C，ArC-7)，123.8(s，1C，ArC-1)，123.1(s，1C，ArC-10)，116.9(s，1C，ArC’-3’)，112.5(s，1C，ArC’-5’)，54.1(s，1C，C-6)，21.6(s，1C，-CH3-6)；分析C21H17NO5S计算值C，63.79；H，4.33；N，3.54。实验值C，63.40；H，4.29；N，3.39实施例252-乙氧基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸乙酯在室温下，在氮气中，将2-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸(0.5g，1.26mmol)和无水碳酸钾(0.36g，2.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌的悬浮液，用碘代乙烷(0.405g，2.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液滴加地进行处理。混合物在室温下搅拌过夜。反应用二乙醚和水稀释。分离有机相，并依次用1N盐酸溶液和水洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，有机相通过短硅胶柱过滤，真空蒸发滤液，得到粗产物(0.5g)。粗产物通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，甲基叔丁基醚-己烷(15∶85)的混合物洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的固体。从二乙醚-己烷的混合物中结晶该无色的固体，得到标题化合物(0.239g，0.53mmol，42％)，为均一、白色的粉末，m.p.113-115℃；MS[(+ESI)，m/z]452[M+H]+；IR(固体)，vmax1710，1600，1480，1440，1330，1175，1150，1100，1080，770，725cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(dd，，J＝7.5，1.6Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H，ArH-4)，7.41(td，J＝7.5，1.6Hz，1H，ArH-3)，7.38-7.34(m，2H，ArH-2，10)，7.18(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H，ArH-7)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H，ArH’-2’)，7.10-7.05(m，2H，ArH-8，9)，7.02(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H，ArH’-6’)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H，ArH’-5’)，5.37(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，-C(O)CH2CH3-3’)，3.92(dq，J＝14.0，7.1Hz，2H，-OCH2CH3-4’)1.21(t，J＝7.1Hz，3H，-C(O)CH2CH3-3’)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H，-OCH2CH3-4’)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.5(s，1C，-C＝O)，160.5(s，1C，ArC’-4’)，135.9(s，1C，ArC-6a)，132.3，(s，1C，ArC-4a)，131.7(s，1C，ArC’-6’)，129.7(s，1C，ArC’-2’)，129.5(s，1C，ArC-10b)，128.9(s，1C，ArC-10a or ArC’-1’)，128.4(s，1C，ArC-3)，128.1(s，1C，ArC-8)，127.8(s，1C，ArC-2)，127.5(s，1C，ArC-9)，127.3(s，1C，ArC-4)，126.0(s，1C，ArC-7)，123.8(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，119.5(s，2C，ArC’-3’)，112.9(s，1C，ArC’-5’)，64.6(s，1C，-C(O)CH2CH3-3’)，60.5(s，1C，-OCH2CH3-4’)，54.1(s，1C，C-6)，21.6(s，1C，-CH3-6)，14.1(s，1C，-C(O)CH2CH3-3’)，14.0(s，1C，-OCH2CH3-4’)；分析C25H25NO5S计算值C，66.50；H，5.58；N，3.10。实验值C，66.70；H，5.62；N，2.84。
实施例262-(羟基甲基)-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，将粗制的2-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸(1.75g，4.43mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中搅拌的溶液，用10M硼烷-二甲硫配合物(1.5mL，15mmol)通过注射器滴加地处理。室温下搅拌四小时后，用甲醇(20mL)使反应停止，真空浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用碳酸钾水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液、1N盐酸溶液和水进行洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯洗脱。真空蒸发乙酸乙酯相，得到粗制的油状物(1.2g)。该粗制的油通过制备色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中10％-55％甲基叔丁基醚进行梯度洗脱，流速为50mL/分钟；蒸发溶剂后得到无色的油状物(0.687g.1.8mmol)。从二乙醚中结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.6g，1.57mmol，35％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.182-184℃；MS[(+ESI)，m/z]382[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]380[M-H]-；IR(固体)，vmax3520，3400，1600，1590，1500，1480，1440，1305，1280，1155，1120，1075，1010，730cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.14(br s，1H，-OH-4’)，7.76(dd，，J＝7.6，0.9Hz，1H，ArH-1)，7.58(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H，ArH-4)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-10)，7.40(td，J＝7.5，1.2Hz，1H，ArH-3)，7.35(td，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-2)，7.18-7.09(m，4H，ArH-7，8，9，ArH’-2’)，6.71(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H，ArH’-6’)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H，ArH’-5’)，5.35(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，4.87(brs，1H，-CH2OH-3’)，4.16(d，J＝14.5Hz，1H，-CH2OH-3’)，4.07(d，J＝14.5Hz，1H，-CH2OH-3’)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.7(s，1C，ArC’-4’)，136.5(s，1C，ArC-6a)，132.8，(s，1C，ArC-4a)，129.3(s，1C，ArC-10b)，128.7(s，1C，ArC-4)，128.6(s，1C，ArC’-1’)，128.3(s，1C，ArC-10a)128.1(s，1C，ArC-3)，127.8(s，1C，ArC-8)，127.3(s，1C，ArC-2)，127.2(s，1C，ArC-9)，126.7(s，1C，ArC’-6’)，126.6(s，1C，ArC’-2’)，126.4(s，1C，ArC’-3’)，126.0(s，1C，ArC-7)，123.6(s，1C，ArC-1)，123.0(s，1C，ArC-10)，113.5(s，1C，ArC’-5’)，57.2(s，1C，-CH2OH-3’)，53.8(s，1C，C-6)，21.7(s，1C，-CH3-6)；分析C21H19NO4S计算值C，66.12；H，5.02；N，3.67。实验值C，65.84；H，5.11；N，3.45。
实施例272-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲醛按照实施例1的方法制得的4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.5g，1.42mmol)和六亚甲基四胺(0.6g，4.28mmol)悬浮于三氟乙酸(5mL)中，在氩气下回流2小时。固体逐渐溶解。将反应混合物冷却到室温，用水进行终止。真空除去三氟乙酸，水相用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和的碳酸钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，真空蒸发有机相，得到橘红色油状物。该粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)混合物洗脱，得到标题化合物(0.17g，0.45mmol，31％)，为白色固体，m.p.143-145℃；MS[(-ESI)，m/z]378[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H，CHO)，9.94(s，1H，-OH-4’)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.46-7.38(m，3H，ArH-2，3，10)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H，ArH’-2’)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-7)，7.13-7.08(m，2H，ArH-8，9)，6.97(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H，ArH’-6’)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H，ArH’-5’)，5.39(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H17NO4S0.14H2O计算值C，66.04；H，4.56；N，3.67。实验值C，66.05；H，4.53；N，3.54。
实施例28步骤a)4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在氮气下，在-30℃下，将2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.13g，2.46mmol)和环己烯(2.5mL，24.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌并冷却的溶液用三溴化硼(2.5mL，24.6mmol)滴加地处理。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌4小时。将反应冷却到-30℃，用甲醇(1mL)使反应停止。真空除去溶剂，得到标题化合物，为灰色粉末(0.982g，2.21mmol，90％)，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)进行确认。
步骤b)4-[(6-乙基-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚将4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.982g，2.21mmol)和3-噻吩硼酸(0.565g，4.42mmol)在1，4-二氧六环中的溶液用新制的并用氮气冲洗的四(三苯基膦)钯(O)(0.127g，0.110mmol，5摩尔％)在1，4-二氧六环中的溶液和2M碳酸钠水溶液(3.31mL，6.63mmol)进行处理。混合物用氩气冲洗30分钟，加热到100℃，不超过6小时。用高压液相色谱监测反应进程。完成时，将反应冷却到室温，并用二氯甲烷(3mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(2mL)稀释。搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩成残留物。该残留物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷中10％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(0.643g，1.44mmol，65％)，为纯的产物，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)进行表征，m.p.174-176℃；MS[(-ESI)，m/z]446[M-H]-；HRMS[(+ESI)，m/z]448.10296[M+H]+.C25H22NO3S2计算值448.10356；IR(固体)，vmax3410，1600，1590，1495，1490，1450，1325，1150，1080，825cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H，-OH-4’)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H，ArH-1)，8.04(dd，J＝2.8，1.4Hz，1H，2-噻吩)，7.76(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，ArH-3)，7.71-7.64(m，4H，ArH-4，10，4，5-噻吩)，7.24-7.16(m，3H，ArH-7，8，9)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.35(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.08(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H，H-6)，1.42(d quintet，J＝13.4，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，1.30(ddq，J＝13.4，9.8，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，-CH2CH3-6)。
实施例294-{[6-乙基-2-(3-甲氧基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚按照实施例28的步骤b中描述的方法并以相同的方式，将4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(1.25g，2.70mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(0.822g，5.41mmol)在1，4-二氧六环中的溶液用四(三苯基膦)钯(O)(0.156g，0.135mmol，5摩尔％)在1，4-二氧六环中的溶液和2M碳酸钠水溶液(4.0mL，8.0mmol)进行处理；色谱纯化后得到4-{[6-乙基-2-(3-甲氧基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(1.05g，2.23mmol，83％)，为纯的产物，通过LCMS(ES+，FA，CV＝20或5)进行表征；MS[(-ESI)，m/z]470[M-H]-；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H，-OH-4’)，8.03(s，1H，ArH-1)，7.71(m，3H)，7.31-7.19(m，6H)，6.94(d，2H，ArH’-2’，6’)，6.94(d，1H，ArH”-4”)，6.36(d，2H，ArH’-3’，5’)，5.05(dd，1H，H-6)，3.84(s，3H，-OCH3-3”)，1.60-1.20(m，2H，-CH2CH3-6)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，-CH2CH3-6)。
实施例303-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯酚在氮气下，在-30℃下，将4-{[6-乙基-2-(3-甲氧基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(0.645g，1.36mmol)和环己烯(1.1mL，10.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中经搅拌和冷却的溶液，用三溴化硼(1.03mL，10.9mmol)滴加地进行处理。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌4小时。将反应冷却到-30℃，并用甲醇(1mL)使反应停止。真空除去溶剂，残留物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)混合物洗脱；得到标题化合物(0.473g，1.03mmol，76％)，通过LCMS(ES+，FA，CV＝20或5)对其进行表征，m.p.105℃；MS[(+ESI)，m/z]458[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]456[M-H]-；HRMS[(+ESI)，m/z]458.14179[M+H]+.C27H23NO4S计算值458.14206；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H，-OH-4’)，9.53(s，1H，-OH-3”)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H，ArH-1)，7.72-7.63(m，3H)，7.29-7.15(m，5H)，7.12(s，1H，ArH”-2”)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H，ArH”-4”)，6.36(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.08(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H，H-6)，1.47-1.39(d五重峰，J＝13.6，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，1.34-1.25(ddq，J＝13.6，9.6，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，-CH2CH3-6)。
实施例31步骤a)2-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶按照实施例28的步骤b中描述的方法并以相同方式，将2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.5g，3.1mmol)和二苯并[b，d]呋喃-4-基硼酸(1.34g，6.3mmol)在1，4-二氧六环中的溶液，用四(三苯基膦)钯(O)(0.182g，0.15mmol，5摩尔％)在1，4-二氧六环中的溶液和2M碳酸钠水溶液(4.74mL，9.4mmol)进行处理；在硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯在己烷(1∶9)中的混合物洗脱，然后得到2-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.855g，1.56mmol，51％)，为纯的产物，通过LCMS(ES+，FA，CV＝20或5)对其进行表征；步骤b)4-[(2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在氮气下，在-30℃下，将2-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.855g，1.56mmol)和环己烯(1.26mL，12.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中经搅拌和冷却的溶液，用三溴化硼(1.18mL，12.5mmol)滴加地进行处理。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌小时。将反应冷却到-30℃，并用甲醇(1mL)使反应停止。真空除去溶剂，残留物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，得到标题化合物(0.756g，1.42mmol，91％)，通过LCMS (ES+，FA，CV＝20或5)对其进行表征，m.p.218-220℃；MS[(+ESI)，m/z]532[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]530[M-H]-；HRMS[(+ESI)，m/z]532.15748[M+H]+.Calcd.for C33H25NO4S532.15771；IR(固体)，vmax3400，1600，1580，1500，1490，1450，1190，1170，1080，830，755cm-1；1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H，-OH-4’，8.28(d，J＝1.8Hz，1H，ArH-1)，8.22(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H，ArH”-9”)，8.19，(d，J＝7.6Hz，1H，ArH”-1”)，8.02(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，ArH-3)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H，ArH”-3”)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H，ArH-4)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H，ArH”-6”)，7.68(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，ArH-10)，7.55(td，J＝8.3，0.9Hz，1H，ArH”-7”)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H，ArH”-2”)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H，ArH”-8”)，7.26-7.18(m，3H，ArH-7，8，9)，7.00(dd，J＝8.7，2.8Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.40(dd，J＝8.7，2.8Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.13(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H，H-6)，1.48(d quintet，J＝13.4，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，1.36(ddq，J＝13.4，9.8，7.2Hz，1H，-CH2CH3-6)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H，-CH2CH3-6)。
实施例32方法A步骤a)N-(4’-氟联苯基-2-基)乙酰胺在氮气下，将2-碘苯胺(32.6g，149mmol)和4-氟苯基硼酸(20.8g，149mmol)在四氢呋喃(1.5L)中搅拌的溶液，用[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(2.20g，2.69mmol)和5N氢氧化钠溶液(60mL)进行处理。反应混合物在回流下加热12小时，冷却到室温，并真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，并用饱和的氯化钠水溶液(100mL)萃取。水相进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩为褐色油状物。该褐色油状物通过短硅胶柱过滤，并用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合物洗脱。真空蒸发溶剂后，粗制的4’-氟-联苯基-2-基胺在二氯甲烷(75mL)中的溶液用吡啶(27.7mL，343mmol)、乙酸酐(15.5mL，164mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.55g，4.5mmol)进行处理。室温下搅拌12小时后，用饱和的氯化铵水溶液(250mL)使反应停止。分离的水相用二氯甲烷(3×75mL)萃取，合并的有机相依次用0.1N盐酸溶液(2×50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩为第二种褐色油状物。加入甲苯并真空(3x)除去后，所得的褐色固体从乙酸乙酯-己烷结晶，得到目标产物的第一种产品(19.0g)。浓缩母液，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到第二种产品(5.0g).合并的产品提供了标题化合物，为均相、无色的结晶性固体(24.0g，70％)。m.p.123-124℃；MS[(+ESI)，m/z230[M+H]+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.44-7.23(m，8H)，1.87(s，3H)；分析C14H12FNO计算值C，73.35；H，5.28；N，6.11。实验值C，73.09；H，5.20；N，5.89。
步骤b)8-氟-6-甲基菲啶N-(4’-氟联苯基-2-基)乙酰胺(18.5g，80.7mmol)与多磷酸(250g)混合，在120℃剧烈搅拌下加热48小时。热的反应混合物倒在冰上，剧烈搅拌，直到均匀。加入氢氧化铵(28-30％，水溶液)，直到pH大于8。过滤白色沉淀，溶于乙酸乙酯(250mL)中，并再次过滤。合并的滤液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空蒸发为褐色固体。该褐色固体通过从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶而纯化，得到白色、结晶性固体的标题化合物(15.9g，94％)，m.p.92-93℃；MS[(+ESI)，m/z]212[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.6，2.6Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，3.01(s，3H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝10.1，2.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，3.01(s，3H)；分析C14H10FN·0.10H2O计算值C，78.93；H，4.83；N，6.57。实验值C，78.90；H，4.57；N，6.58。
步骤c)4-(氯磺酰基)苯基乙基碳酸酯4-羟基苯磺酸钠二水合物(50.0g，215mmol)在1.25N氢氧化钠水溶液(170mL，213mmol)中的溶液用滴加的氯甲酸乙酯(20.6mL，215mmol)进行处理。室温下搅拌反应混合物12小时。将混合物冷却到0℃后，过滤在反应条件下形成的白色沉淀。在70℃下真空干燥固体。将白色固体(40.0g)悬浮于甲苯(350mL)中，用N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)和亚硫酰二氯(22.0mL，298mmol)处理，所得混合物在100℃下加热12小时。冷却到室温后，通过硅藻土过滤反应混合物。真空浓缩滤液，所得油状物静置固化。固化的油状物溶于乙酸乙酯-己烷(1∶4)中，通过短硅胶柱过滤，真空除去溶剂，得到磺酰氯，为白色固体(34.8g，61％)，m.p.74-76℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤d)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基碳酸乙酯8-氟-6-甲基菲啶(8.00g，37.9mmol)在四氢呋喃(152mL)中搅拌的溶液用新压碎的硼氢化钠(7.16g，189mmol)处理。以合适的速度滴加三氟乙酸(11.7mL，152mmol，以便于控制气体的放出和放热的反应条件。三氟乙酸添加完后，搅拌多相反应混合物，直到反应回到室温；然后再次加热回流14小时。冷却到室温后，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(250mL)。该混合物通过玻璃棉塞过滤，并用二乙醚(4×75mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到浅褐色糊状的二氢菲啶。粗制的二氢菲啶在二氯甲烷(38mL)中的溶液用三乙胺(31.7mL，227mmol)和4-(氯磺酰基)苯基乙基碳酸酯(12.0g，45.3mmol)处理，在室温下搅拌14小时。用0.1N氢氧化钠溶液(150mL)使反应停止，并用二氯甲烷(6×50mL)萃取。合并的有机萃取物用2N盐酸溶液(2×40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩成粘性的褐色油状物。该褐色油状物与己烷(25mL)一起研磨，得到浅褐色的固体。该浅褐色的固体通过从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶而纯化，得到目标产物的第一种产品。将母液真空浓缩，并通过硅胶塞进行过滤而纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到第二种产品。合并的产品提供了白色、结晶性固体的标题化合物(15.2g，91％)，m.p.136-138℃；MS[(+ESI)，m/z]442[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.19(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.48(q，J＝7.0Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；
分析C23H20FNO5S计算值C，62.57；H，4.57；N，3.17。实验值C，62.51；H，4.47；N，2.96。
步骤e)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基碳酸乙酯(0.45g，1.02mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液用1N氢氧化钠溶液(5.1mL)进行处理，并在75℃下加热14小时。冷却到室温后，甲醇被真空蒸发。所得的含水混合物用1N盐酸溶液进行酸化，用饱和的氯化钠水溶液(100mL)稀释，并用二氯甲烷(5×15mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩为白色固体。该固体通过短硅胶柱过滤而纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到均相、白色的结晶性固体的标题化合物(0.34g，89％)，m.p.188℃；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.5，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(d，J＝8.9Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H16FNO3S计算值C，65.03；H，4.37；N，3.79。实验值C，64.77；H，4.31；N，3.76。
方法B步骤a)8-氟-5-(4-甲氧基苯基磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，从8-氟-6-甲基菲啶(5.27g，25.0mmol)、硼氢化钠(4.72g，125mmol)和三氟乙酸(8mL，100mmol)、在四氢呋喃(100mL)进行制备；然后用三乙胺(20mL，150mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(5.67g，27.5mmol)，在二氯甲烷(20mL)中得到褐色固体的粗产物。该粗产物通过从二氯甲烷-己烷混合物中重结晶而纯化，得到均相、白色的结晶性固体8-氟-5-(4-甲氧基苯基磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(8.31g，87％)，m.p.132-136℃；
MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.；，3.65。实验值C，65.64；H，4.90；N，3.51。
步骤b)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，8-氟-5-(4-甲氧基苯基磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.26g，3.29mmol)和环己烯(6.0mL，59mmol)搅拌的悬浮液，用1M三溴化硼(20mL，20mmol)在二氯甲烷中的溶液滴加地进行处理。室温下搅拌20小时后，滴加饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)，所得混合物用二氯甲烷(6×20mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。粗制物通过急骤柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶19-1∶4的梯度)的混合物洗脱，然后从二氯甲烷-己烷的混合物中重结晶，得到均相、白色结晶性固体的标题化合物(1.1g，90％)。该产品的熔点、质谱和NMR谱与实施例32方法A步骤e制得的确凿可信的物质是一致的。
实施例33方法A步骤a)4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基碳酸乙酯*4-[(-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基]苯基碳酸乙酯的对映体(实施例32方法A步骤d)是通过手性固定相高效液相色谱法(Chiralcel_OJ-25×5cm柱)在Rainin Auto-Prep System_上进行分离，用乙醇洗脱，流速为10mL/分钟。保留时间为8.5分钟的第一个峰是标题化合物；TR8.5分钟；m.p.159℃； D25＝+212.2°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]442[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.19(dd，J＝9.0Hz，2.6，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(td，J＝8.7Hz，2.6，1H)，5.48(q，J＝7.0Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；分析C23H20FNO5S计算值C，62.57；H，4.57；N，3.17。实验值C，62.44；H，4.58；N，3.03。
*绝对构型是通过转化为4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚而指认的。
步骤b)4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例32方法A步骤中描述的方法并以相同方式，从4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基碳酸乙酯(0.05g，0.11mmol)、2.5N氢氧化钠溶液(2mL，5mmol)和甲醇(2mL)进行制备，得到固体的4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(0.04g，100％)，m.p.193℃；[α]D25＝+267.2°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.5，1H)，7.60(dd，J＝7.8Hz，1.4，1H)，7.52(dd，J＝8.7Hz，5.0，1H)，7.41(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(d，J＝8.9Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H16FNO3S计算值C，65.03；H，4.37；N，3.79。实验值C，64.82；H，4.47；N，3.71。
*绝对构型类似于(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶进行指认。以上(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的绝对构型是通过单晶x-射线衍射实验测定的。
方法B
步骤a)(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的对映体(实施例32方法B步骤a)是通过手性固定相高效液相色谱法(Chiralpak_AD-25×5cm柱)在Rainin Auto-Prep System_上进行分离，用2-丙醇-己烷(1∶9)的混合物洗脱，流速为15mL/分钟。保留时间为10.0分钟的第一个峰是标题化合物；TR10.0分钟；m.p.181-182℃；[α]D25＝+239.3°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)。
*(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的绝对构型是由单晶x-射线衍射实验测定。
步骤b)4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例32方法B步骤b中描述的方法并以相同方式，从(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.75g，1.95mmol)、环己烯(7.1mL，70.1mmol)和二氯甲烷(23mL，23mmol)中的1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到均相固体的4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.59g，82％)，m.p.193℃。
*该物质的质谱和NMR谱与实施例33方法A步骤b中制得的确凿可信的物质的质谱和NMR谱是一致的；[α]D25＝+263°(1％溶液，CHCl3).
方法C步骤a)
1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙酮2-溴-5-氟乙酰苯(11.72g，54mmol)和2-氟苯基硼酸(7.55g，54mmol)在四氢呋喃(600mL)中搅拌的溶液，在氮气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(2.20g，2.69mmol，5摩尔％)和5N氢氧化钠溶液(21.6mL，108mmol)进行处理。在60℃下加热反应12小时，冷却到室温，并真空除去溶剂。残留物溶于二乙醚中，通过短硅胶柱过滤，溶剂被真空蒸发，得到粗制的褐色油状物(11.72g)。粗制的油状物通过反复的制备液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中3％-10％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为50mL/分钟，蒸发溶剂后得到纯化的、无色油状物的标题化合物(10.2g，43.9mmol，81％)。
步骤b)1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙酮(9.10g，39.0mmol)在无水甲醇(800mL)中搅拌的溶液用干燥的乙酸铵(154.1g，2.0mol)和氰基硼氢化钠(5.00g，80mmol)进行处理。在氮气下，反应在60℃加热15小时，冷却到室温并真空除去溶剂。残留物用饱和的氨水处理，并用二乙醚(2x)萃取。合并的有机相依次用水洗和用2N盐酸水溶液洗涤八次(或者直到有机层中不再有胺)。过滤合并的酸性水层，提供二烷基化的二聚体，N，N-双[1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]胺盐酸(1∶1)(0.68g 1.40mmol，7.2％)，为无色的固体，m.p.190-193℃。含水滤液用二乙醚(1x)萃取，用2.5N氢氧化钠水溶液中和到pH 10。水相用二乙醚(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在低于室温下真空除去溶剂，提供均相、清亮无色油状物的标题化合物(5.5g，23.6mmol，60％)，其在冷却器中固化，m.p.38-40℃；MS[(+ESI)，m/z]234[M+H]+；IR(膜)，vmax2967，1606，1476，1447，1370，1257，1199，1107，871，813，757cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(broad d，J＝6.9Hz，3H)，1.82(broad s，2H)，3.82(q，J＝6.3Hz，1H)，7.10(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.15(t，J＝6.1Hz，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.44(m，1H)，7.54(d，J＝10.4Hz，1H)；
分析C14H13F2N计算值C，72.09；H，5.62；N，6.00。实验值C，71.51；H，5.72；N，6.08。
步骤c)(1S)-1-(2′，4-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺·(4R)-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷苷-2-羟连2-氧化物将1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(2.78，11.9mmol)在2-丁酮(15mL)中的溶液加入(R)-(+)-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷苷(3.27g，12mmol)在2-丁酮(100mL)的搅拌的浆液中。将混合物加热回流，直到获得均相的溶液。冷却到室温后，盖上烧瓶，使其静置不搅动64小时。通过过滤收集白色的沉淀(2.74g，90.9％，以理想的50％拆分计)。白色沉淀的手性纯度的测定如下进行，通过手性LC(98.4％(+)∷1.6％(-))，然后使固体再次悬浮于2-丁酮(100mL)中，并强热。热过滤多相混合物，用额外的热的2-丁酮冲洗固体，并干燥到恒重(2.66g，97％)，m.p.269.9-272℃；MS[(+ESI)，m/z]234[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.54(s，3H)，0.83(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，3.41(dd，J＝23.1，10.7Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.97(m，2H)，5.50(d，J＝2.9Hz，1H)，6.95(dd，J＝14.4，7.7Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.33(m，5H)，7.50(m，1H)，7.78(d，J＝10.4Hz，1H)，8.74(s，3H)；分析C14H13F2N·C12H17O5P计算值C，61.78；H，5.98；N，2.77。实验值C，61.75；H，5.70；N，2.60。
步骤d)部分1)N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(1S)-1-(2′，4-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺·(4R)-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷苷-2-羟连2-氧化物(2.53g，5.0mmol)在乙腈(50mL)搅拌的悬浮液依次用三乙胺(1.39mL，10mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(1.04g，5.05mmol)处理。通过LCMS监测反应历程。八小时后，大约5％的起始胺仍存在。再一次性加入的4-甲氧基苯磺酰氯(52mg，0.25mmol，5摩尔％)，在环境温度下再搅拌反应16小时。LCMS监测显示单一产物完全形成。真空除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，并用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用2N盐酸溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩为残留物。残留物通过反复的液相色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(1.8g，89％，99.2％ee)，m.p.133-135℃；[α]D25＝-17°(c＝10.1mg/mL，在CHCl3中)；手性LC纯度99.2％ee；HRMS[(+ESI)，m/z]404.11224[M+H]+.C21H19F2NO3S计算值404.112651H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.05(m，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(t，J＝6.9Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(m，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)。
步骤d)部分2a)N-[1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(0.26g，1.12mmol)在二氯甲烷(10mL)中搅拌的溶液用4-甲氧基苯磺酰氯(0.23g，1.12mmol)和吡啶(0.09g，1.12mmol)处理。反应在室温下搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸溶液(2x)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，通过短硅胶柱过滤，蒸发形成残留物，该残留物从乙酸乙酯-己烷中结晶后得到标题化合物(0.22g，0.53mmol，48％)，为外消旋的、均相、无色的结晶性固体，m.p.182-184℃；MS[(+ESI)，m/z]404[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-；IR(固体)，vmax3241，1594，1480，1325，1263，1154，1083，1026，917，835，768，671cm-1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.7Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.05(d，J＝7.1Hz，1H，较多的旋转异构体)，4.10(宽峰s，1H，较少的旋转异构体)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.27(t，J＝89Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.05(宽峰s，1H，较少的旋转异构体)，8.09(宽峰s，1H，较多的旋转异构体)，以约2∶1旋转异构体比存在；分析C21H19F2NO3S计算值C，62.52；H，4.75；N，3.47。实验值C，62.54；H，4.84；N，3.24。
步骤d)部分2b)N-[(1R)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺*N-[1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺的对映体通过自动化的制备正相手性色谱法在Chiralpak AD-H_柱(2×25cm)上进行分离，用50％乙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为15mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出一个保留时间为5.4分钟的峰，并通过紫外探测进行监测，得到N-[(1R)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺*(0.05g，0.13mmol，50％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.133-135℃；TR＝5.4分钟；[α]D25＝+14.9°(c＝10.0mg/mL，在CHCl3中)；HRMS[(+ESI)，m/z]404.11216[M+H]+。C21H19F2NO3S计算值404.11265；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.7Hz，3H，较多的旋转异构体)，3.79(s，3H)，4.05(宽峰q，1H，较多的旋转异构体)，4.10(宽峰q，1H，较少的旋转异构体)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.27(t，J＝8.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.05(d，J＝7.0Hz，1H，较少的旋转异构体)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H，较多的旋转异构体)，以约2∶1旋转异构体比存在。
*立体化学构型是绝对的，通过转化为(6R)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶进行指认。绝对构型的测定类似于(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶，该化合物是由单晶x-射线衍射实验测定的。
步骤d)部分2c)N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺*N-[1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺的对映体通过自动化的制备正相手性色谱在Chiralpak AD-H_柱(2×25cm)上进行分离，用50％乙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为15mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将个保留时间为6.7分钟的峰，通过紫外探测进行监测，得到N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺*(0.05g，0.13mmol，50％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.133-135℃；TR＝6.7分钟；[α]D25＝-15.8°(c＝10.0mg/mL，在CHCl3中)；HRMS[(+ESI)，m/z]404.11224[M+H]+。C21H19F2NO3S计算值404.11265；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(d，J＝7.0Hz，3H，较少的旋转异构体)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H，较多的旋转异构体)，3.79(s，3H)，4.05(宽峰s，1H，较多的旋转异构体)，4.10(宽峰s，1H，较少的旋转异构体)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.27(t，J＝89Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.05(宽峰s，1H，较少的旋转异构体)，8.09(宽峰s，1H，较多的旋转异构体)，以约2∶1旋转异构体比存在。
*立体化学构型是绝对的，通过转化为(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶进行指认。绝对构型的指认是通过与确凿可信的样品(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(由单晶x-射线衍射实验测定)进行比较而进行的。
步骤e)(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*在100℃下加热N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(1.7g，4.2mmol)和碳酸钾(1.16g，8.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中搅拌的悬浮液，反应进程由LCMS监测。96小时后，搅拌下加入水(300mL)。过滤沉淀，并用大量的水洗涤。该产物通过制备液相色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到纯的固体。重结晶该固体，得到(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*(1.4g，87％，＞99.9％ee)，m.p.196.8-198℃；[α]D25＝+209°(c＝11.0mg/mL，在CHCl3中)；手性LC纯度＞99.9％ee；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，3.65(s，3H)，5.44(q，J＝6.8Hz，1H)，6.61(m，2H)，6.97(m，3H)，7.18(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.50(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.65；H，4.65；N，3.65。
*立体化学构型是绝对的，通过与实施例33方法B步骤a合成的确凿可信的样品(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的比较而指认。以上(6S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的绝对构型是由单晶x-射线衍射实验测定的。
步骤f)4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚该标题化合物的获得是从N-[(1S)-1-(2’，4-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例33方法C步骤d部分1或2c)开始，继而按照实施例33方法C步骤e中描述的第一种方法，然后进行实施例33方法B步骤b的去甲基化过程。
实施例34方法A步骤a)4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基碳酸乙酯*
4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基碳酸乙酯的对映体(实施例32，方法A，步骤d)通过手性固定相高效液相色谱法(Chiralcel_OJ-25×5cm柱)在Rainin Auto-Prep System_上进行分离，用乙醇洗脱，流速为10mL/分钟。保留时间为12.6分钟的第二个峰是标题化合物；TR12.6分钟；m.p.159℃；[α]D25＝-217.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]442[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.19(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.48(q，J＝7.0Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；分析C23H20FNO5S计算值C，62.57；H，4.57；N，3.17.实验值C，62.50；H，4.59；N，3.06。
*绝对构型是通过转化为4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚指认的。
步骤b)4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例32方法A步骤e中描述的方法并以相同方式，从4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基碳酸乙酯(0.05g，0.11mmol)、2.5N氢氧化钠水溶液(2mL，5mmol)和甲醇(2mL)进行制备，得到固体的4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.04g，100％)，m.p.193℃；[α]D25＝-263.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.5，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(d，J＝8.9Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H16FNO3S·0.30H2O计算值C，64.09；H，4.46；N，3.74。实验值C，63.88；H，4.31；N，3.59。
*绝对构型的指认类似于(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶。以上(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的绝对构型由单晶x-射线衍射实验测定。
方法B步骤a)(R)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶*8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶的对映体(实施例32，方法B，步骤a)是通过手性固定相高效液相色谱法(Chiralpak_AD-25×5cm柱)在Rainin Auto-Prep System_上进行分离，用2-丙醇-己烷(1∶9)的混合物洗脱，流速为15mL/分钟。保留时间为12.8分钟的第二个峰是标题化合物；TR12.8分钟；m.p.181-182℃；[α]D25＝-251.0°(1％溶液，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，7.16(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)。
*绝对构型的指认类似于(S)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶。
步骤b)4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*该标题化合物是按照实施例32方法B步骤b中描述的方法并以相同方式，从(R)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.74g，1.93mmol)、环己烯(7.0mL，70.0mmol)和二氯甲烷(23mL，23mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，然后与热己烷研磨，从中得到固体的4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.52g，73％)，m.p.193℃。
*该物质的质谱和NMR谱与实施例34方法A步骤b中制得的确凿可信物质的质谱和NMR谱是一致的；[α]D25＝-261°(1％溶液，CHCl3)。
实施例35步骤a)8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从8-氟-6-甲基菲啶(实施例32，方法A，步骤b，0.7g，3.3mmol)，通过用四氢呋喃(35mL)中的硼氢化钠(0.5g，13.2mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6.6mmol)处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(1.0mL，7.4mmol)和二氯甲烷(10mL)中的4-甲氧基-3-甲基苯磺酰氯(0.82g，3.7mmol，2当量)处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色固体的8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.36g，49％来自二氢菲啶)；MS[(+ESI)，m/z420[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.36(td，1H)，7.30(td，1H)，7.21(m，1H)，6.87(m，1H)，6.76-6.71(m，3H)，6.30(d，1H)，5.32(q，1H)，3.67(s，3H)，1.82(s，3H)，1.22(d，3H)。
步骤b)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.30g，0.75mmol)和四丁基碘化铵(0.69g，1.9mmol)的混合物，在室温下用二氯甲烷(1.9mL，1.9mmol)中的1M三氯化硼进行处理。室温下搅拌24小时后，混合物依次用水(20mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和醚(20mL)进行处理。分开后的水相用二乙醚(3×25mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩成残留物。该残留物通过急骤柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4-3∶7梯度)的混合物洗脱，得到均相、固体的标题化合物(0.21g，73％)，m.p.196℃；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.39(td，1H)，7.33(td，1H)，7.23(m，1H)，6.82-6.75(m，3H)，6.28(d，2H)，5.36(q，1H)，4.88(s，1H)，1.90(s，3H)，1.25(d，3H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.66；H，4.81；N，3.50。
实施例36步骤a)N-(3′-甲氧基-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺3′-甲氧基-1，1′-联苯基-2-基胺是按照实施例32方法A步骤a中描述的方法并以相同方式，从2-碘苯胺(3.64g，16.7mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(2.54g，16.7mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.41g，0.50mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(6.7mL，33.5mmol)进行制备，得到油状的中间体联苯胺(2.79g，84％)。标题化合物是按照实施例32方法A步骤a中描述的相同方法，从以上中间体联苯胺(0.75g，3.8mmol)、乙酸酐(1.4mL，15mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.05g，0.4mmol)和吡啶(1.2mL，15mmol)进行制备，得到固体的N-(3′-甲氧基-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺(0.60g，66％)，m.p.105-107℃；MS[(+ESI)，m/z]242[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.95(m，2H)，6.90(s，1H)，3.84(s，3H)，2.03(s，3H)；分析C15H15NO2计算值C，74.67；H，6.27；N，5.80。实验值C，74.35；H，6.25；N，5.63。
步骤b)
7-甲氧基-6-甲基菲啶和9-甲氧基-6-甲基菲啶N-(3′-甲氧基-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺(2.04g，10.2mmol)在乙腈(205mL)中搅拌的溶液用磷酰氯(4.8mL，51mmol)处理，并加热回流14小时。冷却到室温后，用饱和的氯化铵水溶液(500mL)、氢氧化铵(直到pH＞10)和乙酸乙酯(200mL)稀释反应。分开后的水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粗产物。通过带有质谱检测器的液相色谱对粗产物的分析显示出区域异构体2∶1的混合物。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(0∶1-3∶7梯度)的混合物洗脱，得到两者都为均相、固体的分开的区域异构体7-甲氧基区域异构体A(0.61g，24％)和9-甲氧基区域异构体B(1.19g，52％)；区域异构体A7-甲氧基-6-甲基菲啶，m.p.85℃；MS[(+ESI)，m/z]224[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.73(t，J＝8.2，1H)，7.68(m，1H)，7.58(m，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.18(s，3H)；分析C15H13NO·0.60H2O计算值C，76.97；H，6.11；N，5.98。实验值C，76.98；H，6.15；N，5.80。
区域异构体B9-甲氧基-6-甲基菲啶，m.p.85℃；MS[(+ESI)，m/z]224[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(m，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.29(dd，J＝8.9Hz，2.5，1H)，4.05(s，3H)，3.00(s，3H)；分析C15H13NO计算值C，80.69；H，5.87；N，6.27。实验值C，80.71；H，5.83；N，6.20。
步骤c)9-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从9-甲氧基-6-甲基菲啶(0.7g，3.1mmol)，通过用硼氢化钠(0.48g，12.6mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6.3mmol)在四氢呋喃(35mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方法，在单独的第二步骤中，用三乙胺(1.0mL，7.5mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.77g，3.7mmol，2当量)在二氯甲烷(10mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色固体的9-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.45g，61％来自二氢菲啶)，m.p.129-130℃；MS[(+ESI)，m/z]396[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝8.0Hz，1.4，1H)，7.53(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，6.95(m，3H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.37(m，2H)，5.37(q，J＝7.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C22H21NO4S计算值C，66.82；H，5.35；N，3.54。实验值C，66.79；H，5.33；N，3.44。
步骤d)5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方法，从9-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.35g，0.89mmol)、四丁基碘化铵(0.82g，2.2mmol)和二氯甲烷(4.44mL，4.44mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-1∶1梯度)的混合物洗脱，得到固体的5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇(0.18g，56％)，m.p.212℃；MS[(+ESI)，m/z]368[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.40(td，1H)，7.33(td，1H)，6.95-6.91(m，3H)，6.77(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.36(d，2H)，5.37(q，1H)，5.05(br s，1H)，4.66(br s，1H)，1.23(d，3H)；分析C20H17NO4S计算值C，65.38；H，4.66；N，3.81。实验值C，65.02；H，4.88；N，3.56。
实施例37步骤a)
9-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从9-甲氧基-6-甲基菲啶(实施例36，步骤b，0.7g，3.1mmol)，通过用硼氢化钠(0.48g，12.6mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6.3mmol)在四氢呋喃(35mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(1.1mL，7.9mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯磺酰氯(0.87g，3.9mmol，2当量)在二氯甲烷(10mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-3∶7梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色固体的9-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.27g，33％来自二氢菲啶)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.37(td，1H)，7.29(td，1H)，6.94(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.70-6.66(m，3H)，6.26(d，1H)，5.33(q，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，1.80(s，3H)，1.20(d，3H)。
步骤b)5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从9-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.27g，0.66mmol)、四丁基碘化铵(0.61g，1.7mmol)和二氯甲烷(3.3mL，3.3mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-1∶1梯度)的混合物洗脱，然后从二氯甲烷-己烷混合物中重结晶，得到均相、固体的5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇(0.10g，40％)；MS[(-ESI)，m/z]380[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.31(s，1H)，7.59(d，1H)，7.56(d，1H)，7.37(t，1H)，7.32(t，1H)，7.02(d，1H)，6.78(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，1H)，6.60(d，1H)，6.37(d，1H)，5.30(q，1H)，1.78(s，3H)，1.07(d，3H)；分析C21H19NO4S·0.20H2O计算值C，65.51；H，5.08；N，3.64。实验值C，65.49；H，4.84；N，3.51。
实施例38
步骤a)7-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从7-甲氧基-6-甲基菲啶(实施例36，步骤b，0.61g，2.7mmol)，通过用硼氢化钠(0.62g，16mmol)和三氟乙酸(0.84mL，10.8mmol)在四氢呋喃(12mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(0.85mL，6.1mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯磺酰氯(0.67g，3.0mmol，2当量)在二氯甲烷(3mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色固体的7-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.21g，34％来自二氢菲啶)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7-40-7.31(m，2H)，7.02(m，2H)，6.80(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.53(d，1H)，5.58(q，1H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H)，1.76(s，3H)，1.03(d，3H)。
步骤b)5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从7-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.21g，0.51mmol)、四丁基碘化铵(0.47g，1.3mmol)和二氯甲烷(3.1mL，3.1mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-3∶2梯度)的混合物洗脱，然后与二氯甲烷研磨，从中得到均相固体的5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇(0.10g，53％)，m.p.258℃；MS[(-ESI)，m/z]380[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.75(s，1H)，7.68(d，1H)，7.56(d，1H)，7.37(t，1H)，7.31(t，1H)，6.91(m，2H)，6.78(s，1H)，6.67(d，1H)，6.63(d，1H)，6.34(d，1H)，5.64(q，1H)，1.77(s，3H)，1.07(d，3H)；分析C21H19NO4S·0.5H2O计算值C，64.60；验值C，64.64；H，4.93；N，3.55。
实施例39步骤a)7-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从7-甲氧基-6-甲基菲啶(实施例36，步骤b，0.61g，2.7mmol)，通过用硼氢化钠(0.62g，16mmol)和三氟乙酸(0.84mL，10.8mmol)在四氢呋喃(12mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(0.77mL，5.5mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.57g，2.8mmol，2当量)在二氯甲烷(3mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到白色、固体的7-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.17g，33％来自二氢菲啶)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.04(m，2H)，6.89(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.53(m，2H)，5.59(q，1H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，1.03(d，3H)。
步骤b)5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从7-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.17g，0.43mmol)、四丁基碘化铵(0.39g，1.1mmol)和二氯甲烷(2.6mL，2.6mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合物洗脱，然后与二氯甲烷研磨，从中得到均相、固体的5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇(0.096g，61％)；MS[(-ESI)，m/z]366[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(br s，1H)，9.72(br s，1H)，7.70(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.37(td，1H)，7.33(td，1H)，6.92(m，2H)，6.86(d，2H)，6.67(dd，1H)，6.35(d，2H)，5.64(q，1H)，1.07(d，3H)；分析C20H17NO4S·0.20H2O计算值C，64.74；H，4.73；N，3.78。实验值C，64.79；H，4.64；N，3.69。
实施例40步骤a)N-(4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺中间体1，1’-联苯基胺是从2-碘苯胺(16.5g，75.3mmol)、4-氟苯基硼酸(10.5g，75.3mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.60g，0.73mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(30mL，150mmol)进行制备。按照实施例32方法A步骤a中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用丙酸酐(10.6mL，82.8mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.46g，3.8mmol)和吡啶(24.0mL，301mmol)在二氯甲烷中处理1，1’-联苯胺，得到固体的N-(4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(10.6g，58％)，m.p.101℃；MS[(+ESI)，m/z]244[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，7.40-7.18(m，8H)，2.10(q，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；分析C15H14FNO计算值C，74.06；H，5.80；N，5.76。实验值C，73.91；H，5.83；N，5.63。
步骤b)6-乙基-8-氟菲啶该标题化合物是按照实施例36步骤b中描述的方法并以相同方式，从N-(4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(5.00g，20.6mmol)和磷酰氯(9.6mL，103mmol)进行制备，从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶后，得到白色、固体的6-乙基-8-氟菲啶(1.43g，31％，m.p.105-106℃；MS[(+ESI)，m/z]226[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，8.74(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝10.3，2.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.74(m，1H)，7.68(m，1H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)；分析C15H12FN计算值C，79.98；H，5.37；N，6.22。实验值C，79.71；H，5.20；N，6.09。
步骤c)
6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从6-乙基-8-氟菲啶(1.10g，4.88mmol)，通过用硼氢化钠(1.11g，29.3mmol)和三氟乙酸(1.50mL，19.5mmol)在四氢呋喃(18mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(4.1mL，29.3mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(1.11g，5.37mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-3∶7梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色结晶性固体的6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(1.67g，87％)，m.p.153-156℃；MS[(+ESI)，m/z]398[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(m，1H)，7.62(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.98(d，2H)，6.96(m，1H)，6.60(d，2H)，5.12(dd，1H)，3.64(s，3H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)，0.90(t，3H)；分析C22H20FNO3S计算值C，66.48；H，5.07；N，3.52。实验值C，66.25；H，4.96；N，3.45。
步骤d)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.51g，1.3mmol)、四丁基碘化铵(1.2g，3.2mmol)和二氯甲烷(9.0mL，9.0mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-2∶3梯度)的混合物洗脱，然后从二氯甲烷-己烷的混合物中重结晶，得到固体的4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.36g，94％)，m.p.151℃；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.74(m，1H)，7.60(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.96(td，1H)，6.87(d，2H)，6.37(d，2H)，5.09(dd，1H)，1.42(m，1H)，1.23(m，1H)，0.89(t，3H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.55；H，4.64；N，3.56。
实施例41步骤a)6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从6-乙基-8-氟-菲啶(实施例40，步骤b，0.79g，3.48mmol)，通过用硼氢化钠(0.79g，21mmol)和三氟乙酸(1.1mL，14mmol)在四氢呋喃(18mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(0.8mL，6mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯磺酰氯(0.66g，3.0mmol，2当量)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶19-3∶7梯度)的混合物洗脱，得到均相、白色固体的6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.57g，92％来自二氢菲啶)，m.p.140℃；MS[(+ESI)，m/z]434[M+Na]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.93(td，1H)，6.82(m，2H)，6.59(d，1H)，5.09(dd，1H)，3.67(s，3H)，1.82(s，3H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)，0.90(t，3H)。
步骤b)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.53g，1.3mmol)、四丁基碘化铵(1.2g，3.2mmol)和二氯甲烷(8.9mL，8.9mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶1梯度)的混合物洗脱，然后从二氯甲烷-己烷的混合物中重结晶，得到均相、固体的4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚(0.25g，50％)，m.p.181℃；MS[(-ESI)，m/z]396[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.74(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.49-7.33(m，2H)，7.17(dd，1H)，6.95(td，1H)，6.77(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.37(d，1H)，5.09(dd，1H)，1.78(s，3H)，1.56(m，1H)，1.22(m，1H)，0.89(t，3H)；分析C22H20FNO3S 0.50H2O计算值C，65.01；H，5.21；N，3.45。实验值C，65.23；H，4.97；N，3.40。
实施例42步骤a)N-(3′-甲基-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺按照实施例32方法A步骤a中描述的方法并以相同方式，3′-甲基-1，1′-联苯基-2-基胺是从2-碘苯胺(2.97g，13.5mmol)、3-甲基苯基硼酸(1.84g，13.5mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.33g，0.41mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(5.4mL，27mmol)进行制备，得到油状的中间体联苯胺(2.05g，83％)。标题化合物是按照相同方法，从以上中间体联苯胺(1.89g，10.3mmol)、丙酸酐(2.64mL，20.6mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.12g，1.0mmol)和吡啶(3.3mL，41mmol)进行制备，得到固体的N-(3′-甲基-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(2.45g，99％)，m.p.83℃；MS[(-ESI)，m/z]238[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.13(t，J＝8.4Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.14(q，J＝7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；分析C16H17NO计算值C，80.30；H，7.16；N，5.85。实验值C，80.47；H，7.12；N，5.78。
步骤b)6-乙基-7-甲基菲啶和6-乙基-9-甲基菲啶标题化合物是按照实施例36步骤b中描述的方法并以相同方式，从N-(3′-甲基-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(2.35g，9.82mmol)和磷酰氯(4.6mL，49mmol)进行制备。区域异构体是通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，得到分开的白色、固体的区域异构体7-甲基区域异构体A(0.25g，12％)和9-甲基区域异构体B(1.59g，73％)；
区域异构体A6-乙基-7-甲基菲啶，MS[(+ESI)，m/z]222[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，8.49(m，1H)，8.04(dd，J＝8.2Hz，1.0，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，3.50(q，J＝7.4Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.41(t，J＝7.4Hz，3H)。
区域异构体B6-乙基-9-甲基菲啶，MS[(+ESI)，m/z]222[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.36(q，J＝7.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.47(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤c)6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-7-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从6-乙基-7-甲基菲啶(0.25g，1.1mmol)，通过用硼氢化钠(0.26g，6.8mmol)和三氟乙酸(0.35mL，4.6mmol)在四氢呋喃(6mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(1.0mL，6.8mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.47g，2.3mmol)在二氯甲烷(4mL)中处理二氢菲啶。粗产物不用进一步纯化即可使用。
MS[(+ESI)，m/z]416[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24(m，1H)，6.98(m，2H)，6.88(m，2H)，6.50(m，2H)，5.10(dd，1H)，3.58(s，3H)，2.27(s，3H)，1.40(m，1H)，1.08(m，1H)，0.90(t，3H)。
步骤d)4-[(6-乙基-7-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-7-甲基-5，6-二氢菲啶(0.45g，1.1mmol)、四丁基碘化铵(1.00g，2.71mmol)和二氯甲烷(8.0mL，8.0mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-1∶1梯度)的混合物洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶，得到均相、固体的4-[(6-乙基-7-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.11g，25％)，m.p.167-169℃；MS[(-ESI)，m/z]378[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.17(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.05-7.01(m，2H)，6.82(d，2H)，6.33(d，2H)，5.13(dd，1H)，2.30(s，3H)，1.43(m，1H)，1.12(m，1H)，0.93(t，3H)；分析C22H21NO3S计算值C，69.63；H，5.58；N，3.69。实验值C，69.35；H，5.67；N，3.63。
实施例43步骤a)6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-9-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从6-乙基-9-甲基菲啶(实施例42，步骤b，0.50g，2.3mmol)，通过用硼氢化钠(0.51g，13.5mmol)和三氟乙酸(0.7mL，9mmol)在四氢呋喃(11mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(1.9mL，14mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.93g，4.50mmol)在二氯甲烷(11mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶而纯化，得到6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-9-甲基-5，6-二氢菲啶，为均相、白色结晶性固体，m.p.133℃；MS[(+ESI)，m/z]394[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，2H)，5.02(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.21(s，3H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；分析C23H23NO3S·0.10H2O·0.26C6H15N计算值C，69.97；H，6.48；N，4.19。实验值C，69.79；H，5.97；N，3.57。
步骤b)4-[(6-乙基-9-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-9-甲基-5，6-二氢菲啶(0.67g，1.7mmol)、四丁基碘化铵(1.5g，4.1mmol)和二氯甲烷(11.9mL，11.9mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-1∶1梯度)的混合物洗脱，然后与乙酸乙酯-己烷的混合物研磨，从中得到均相、固体的4-[(6-乙基-9-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.23g，36％)，m.p.167-170℃；MS[(+ESI)，m/z]380[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.17(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.27(s，1H)，7.08(d，1H)，6.99(d，1H)，6.81(d，2H)，6.33(d，2H)，5.01(dd，1H)，2.23(s，3H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H)，0.87(t，3H)；分析C22H21NO3S计算值C，69.63；H，5.58；N，3.69。实验值C，69.59；H，5.47；N，3.58。
实施例44步骤a)N-(5-溴-4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺将2-碘苯胺(10.0g，45.7mmol)、溴化钾(6.52g，54.8mmol)和钼酸铵四水合物(0.57g，0.46mmol)在乙酸(54mL)中剧烈搅拌的悬浮液冷却到0℃，用高硼酸钠(7.74g，50.3mmol)处理，当反应升温到室温时搅拌2小时。加入水并再搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰-水中，过滤。过滤过的固体用水洗涤，溶于乙酸乙酯(250mL)中，并用饱和的碳酸钾水溶液(2×75mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到红色、固体的中间体，4溴-2-碘苯胺(12.56g，92％)。
按照实施例32方法A步骤a中描述的方法并以相同方式，5-溴-4′-氟-1，1′-联苯基-2-基胺是从以上中间体4-溴-2-碘苯胺(12.6g，42.2mmol)、4-氟苯基硼酸(5.9g，42mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.69g，0.84mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(85mL，425mmol)进行制备。按照相同方法，标题化合物是从以上5-溴-4′-氟-1，1′-联苯基-2-基胺(10.1g，37.8mmol)、丙酸酐(5.33mL，41.6mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.46g，3.8mmol)和吡啶(12.3mL，151mmol)进行制备，得到固体的N-(5-溴-4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(7.74g，64％来自4-溴-2-碘苯胺)，m.p.133℃；MS[(-ESI)，m/z]320[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.52(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，2.13(q，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；分析C15H13BrFNO计算值C，55.92；H，4.07；N，4.35。实验值C，55.79；H，4.08；N，4.31。
步骤b)2-溴-6-乙基-8-氟菲啶标题化合物是按照实施例32方法A步骤b中描述的方并以相同方式，从N-(5-溴-4′-氟-1，1′-联苯基-2-基)丙酰胺(3.94g，12.2mmol)和多磷酸(74g)进行制备，从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶后，得到白色、固体的2-溴-6-乙基-8-氟菲啶(3.32g，89％)，m.p.111℃；MS[(+ESI)，m/z]304[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(m，2H)，8.15(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，3.33(q，J＝7.4Hz，2H)，1.39(t，J＝7.4Hz，3H)；分析C15H11BrFN计算值C，59.23；H，3.65；N，4.60。实验值C，59.00；H，3.52；N，4.44。
步骤c)2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从2-溴-6-乙基-8-氟菲啶(3.27g，10.8mmol)，通过用硼氢化钠(2.03g，53.8mmol)和三氟乙酸(3.31mL，43.0mmol)在四氢呋喃(43mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(9.0mL，65mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(2.44g，11.8mmol)在二氯甲烷(11mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶，为均相、黄色结晶性固体，m.p.133-136℃；MS[(+ESI)，m/z]498/500[M+Na]+，含有一个溴原子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.47(m，3H)，7.15(m，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，5.10(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.36(m，1H)，1.16(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤d)4-[(2-溴-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚该标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.61g，1.3mmol)、四丁基碘化铵(1.1g，3.1mmol)和二氯甲烷(9.0mL，9.0mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7-1∶1梯度)的混合物洗脱，然后通过与乙酸乙酯-己烷混合物研磨，从中得到4-[(2-溴-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚，为均相的固体(0.23g，38％)，m.p.220-221℃；MS[(-ESI)，m/z]460[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，7.97(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.54(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.97(td，1H)，6.92(d，2H)，6.41(d，2H)，5.11(dd，1H)，1.43(m，1H)，1.21(m，1H)，0.89(t，3H)；分析C21H17BrFNO3S计算值C，54.56；H，3.71；N，3.03。实验值C，54.33；H，3.77；N，2.97。
实施例454-[(2-溴-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚8-氟-5-(4-甲氧基苯基磺酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.64g，1.7mmol)是用二氯甲烷(6.6mL，6.6mmol)中1M三溴化硼进行处理，并在室温下搅拌12小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)缓慢加入反应中，然后用二氯甲烷(6×20mL)萃取混合物。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粗制的物质。该粗制的物质通过短硅胶柱过滤，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，将滤液真空浓缩为固体。用二氯甲烷和滤液研磨后，得到均相、固体的标题化合物(0.23g，37％)，m.p.237-239℃；MS[(-ESI)，m/z]446[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(br s，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，6.95(td，J＝8.8Hz，2.7，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40(d，J＝9.0Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.11(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H15BrFNO3S计算值C，53.58；H，3.37；N，3.12。实验值C，53.29；H，3.17；N，2.97。
实施例46步骤a)3-氯-4-甲氧基苯磺酰氯将2-氯茴香醚(8.90mL，70.1mmol)在氯仿(100mL)中搅拌的溶液冷却到0℃，并用滴加的氯磺酸(9.3mL，140mmol)处理。室温下搅拌14小时后，将反应混合物倒入冰-水(250mL)中，分离，水相用氯仿(2×50mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粘性的油状物，将其静置结晶(8.58g，52％)，m.p.78℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.45(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)。
步骤b)6-乙基-8-氟-5-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从6-乙基-8-氟菲啶(实施例40，步骤b，0.40g，1.8mmol)，通过用硼氢化钠(0.40g，10.6mmol)和三氟乙酸(0.55mL，7.1mmol)在四氢呋喃(7mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(0.9mL，6.4mmol)和3-氯-4-甲氧基苯磺酰氯(0.51g，2.1mmol，2.1当量)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶，得到6-乙基-8-氟-5-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶作为粗产物，不经进一步纯化即可使用。
MS[(+ESI)，m/z]454[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.79(d，1H)，5.11(dd，1H)，3.71(s，3H)，1.38(m，1H)，1.19(m，1H)，0.87(t，3H)。
步骤c)2-氯-4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例35步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-8-氟-5-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(0.41g，0.96mmol)、四丁基碘化铵(0.85g，2.3mmol)和二氯甲烷(6.7mL，6.7mmol)中1M三氯化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(20∶80-35∶65梯度)的混合物洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶，得到均相、固体的2-氯-4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.16g，41％)，m.p.174-177℃；MS[(-ESI)，m/z]416[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.77(m，1H)，6.56(d，1H)，5.12(dd，1H)，1.42(m，1H)，1.20(m，1H)，0.90(t，3H)；分析C21H17ClFNO3S计算值C，60.36；H，4.10；N，3.35。实验值C，60.00；H，4.09；N，3.24。
实施例47步骤a)6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-苯基-5，6-二氢菲啶2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(实施例44，步骤c，0.25g，0.52mmol)和苯基硼酸(0.06g，0.52mmol)在四氢呋喃(5mL)中搅拌的溶液，在氮气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.01g，0.02mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(0.2mL，1mmol)进行处理。将反应混合物加热回流12小时，冷却到室温，并用饱和的氯化钠水溶液(10mL)和二乙醚(50mL)使反应停止。分开的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩为粗产物。该粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，得到固体的标题化合物(0.13g，50％)；MS[(+ESI)，m/z]474[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.72(m，3H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，5.14(dd，J＝10.0，5.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.46(m，1H)，1.28(m，1H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；分析C28H24FNO3S计算值C，71.02；H，5.11；N，2.96。实验值C，70.84；H，5.24；N，2.80。
步骤b)4-[(6-乙基-8-氟-2-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，将6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-苯基-5，6-二氢菲啶(0.13g，0.26mmol)和环己烯(0.48mL，4.8mmol)搅拌的悬浮液，用滴加的1M三溴化硼在二氯甲烷(1.6mL，1.6mmol)中的溶液进行处理。室温下搅拌20小时后，通过滴加的饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)使反应停止，然后用二氯甲烷(6×20mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粗产物。该粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4-3∶7梯度)的混合物洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶，得到4-[(6-乙基-8-氟-2-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚，为均相的固体(0.09g，71％)，m.p.207℃；MS[(-ESI)，m/z]458[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(br s，1H)，8.03(d，1H)，7.81(m，2H)，7.77-7.68(m，3H)，7.48(t，2H)，7.39(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.01-6.96(m，3H)，6.41(d，2H)，5.13(dd，1H)，1.46(m，1H)，1.29(m，1H)，0.92(t，3H)；分析C27H22FNO3S计算值C，70.57；H，4.83；N，3.05。实验值C，70.27；H，4.69；N，2.94。
实施例48步骤a)8-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从8-氟-6-甲基菲啶(实施例32，方法A，步骤b，2.00g，9.45mmol)，通过用硼氢化钠(1.79g，47.4mmol)和三氟乙酸(2.9mL，37.9mmol)在四氢呋喃(38mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(2.9mL，21mmol)和3-甲氧基苯磺酰氯(0.78g，3.8mmol，1.1当量)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶而纯化，得到8-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶，为均相的固体(1.02g，78％ from the二氢菲啶)，m.p.130-131℃；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.86(m，1H)，6.80-6.74(m，2H)，6.71-6.67(m，2H)，6.52(m，1H)，5.38(q，J＝7.0Hz，1H)，3.48(s，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C21H18FNO3S·0.15C6H15N·0.50H2O计算值C，64.53；H，5.25；N，3.95。实验值C，64.87；H，5.05；N，3.92。
步骤b)3-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例47步骤b中描述的方法并以相同方式，从8-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.50g，1.3mmol)、环己烯(2.4mL，24mmol)和二氯甲烷(7.8mL，7.8mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，然后与己烷研磨，从中得到3-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚，为均相的固体(0.37g，71％)，m.p.161℃；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.73(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.60(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.15(dd，1H)，6.95(td，1H)，6.89(t，1H)，6.65(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.48(s，1H)，5.42(q，1H)，1.14(d，3H)；分析C20H16FNO3S·0.10C4H8O2·0.10H2O计算值C，64.48；H，4.51；N，3.69。实验值C，64.47；H，4.29；N，3.48。
实施例49步骤a)3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯将2-氟茴香醚(33.7mL，301mmol)在氯仿(250mL)中搅拌的溶液冷却到0℃，并用滴加的氯磺酸(50.0mL，752mmol)进行处理。室温下搅拌14小时后，将反应混合物倒入冰-水(700mL)中，进行分离。水相用氯仿(2×200mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯，为细的白色固体(58.6g，87％)，m.p.80℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，1H)，7.25(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)。
步骤b)8-氟-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从8-氟-6-甲基菲啶(实施例32，方法A，步骤b，2.00g，9.45mmol)，通过用硼氢化钠(1.79g，47.4mmol)和三氟乙酸(2.9mL，37.9mmol)在四氢呋喃(38mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(2.7mL，19mmol)和3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯(0.78g，3.5mmol，1.1当量)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶而纯化，得到均相、固体的8-氟-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.08g，84％from the二氢菲啶)，m.p.146-147℃；MS[(-ESI)，m/z]460[M+AcO-]-；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.31(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，6.89(dt，J＝8.7，1.1Hz，1H)，6.82(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H)，6.51(m，1H)，5.35(q，J＝7.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C21H17F2NO3S计算值C，62.83；H，4.27；N，3.49。实验值C，62.59；H，4.46；N，3.49。
步骤c)2-氟-4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例47步骤b中描述的方法并以相同方式，从8-氟-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.50g，1.3mmol)、环己烯(2.3mL，22mmol)和二氯甲烷(7.5mL，7.5mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，然后与己烷研磨，得到均相、固体的2-氟-4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.40g，82％)，m.p.191℃；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79(br s，1H)，7.79(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21(dd，1H)，6.98(td，1H)，6.74(dd，1H)，6.67(dd，1H)，6.58(t，1H)，5.44(q，1H)，1.44(d，3H)；分析C20H15F2NO3S计算值C，62.01；H，3.90；N，3.62。实验值C，61.75；H，3.80；N，3.41。
实施例50步骤a)5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶中间体二氢菲啶是从8-氟-6-甲基菲啶(实施例32，方法A，步骤b，2.00g，9.45mmol)，通过用硼氢化钠(1.79g，47.4mmol)和三氟乙酸(2.9mL，37.9mmol)在四氢呋喃(38mL)中进行处理而制备。按照实施例32方法A步骤d中描述的方法并以相同方式，在单独的第二步骤中，用三乙胺(3.0mL，22mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.94g，3.97mmol，1.1当量)在二氯甲烷(5mL)中处理二氢菲啶。粗产物通过从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶而纯化，得到均相、固体的5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.03g，69％ fromthe二氢菲啶)，m.p.152-153℃；MS[(+ESI)，m/z]414[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.41(d，1H)，6.36(d，1H)，5.38(q，1H)，3.75(s，3H)，3.46(s，3H)，1.26(d，3H)；分析C22H20FNO4S计算值 C，63.91；H，4.88；N，3.39。实验值C，63.54；H，4.97；N，3.30。
步骤b)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，2-二醇标题化合物是按照实施例47步骤b中描述的方法并以相同方式，从5-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.50g，1.2mmol)、环己烯(4.4mL，44mmol)和二氯甲烷(14.5mL，14.5mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1-7∶3梯度)的混合物洗脱，然后从二氯甲烷-己烷(2x)的混合物中重结晶，得到均相、固体的4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，2-二醇(0.23g，50％)，m.p.165-170℃；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.64(br s，1H)，9.22(br s，1H)，7.77(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.31(dd，1H)，6.95(td，1H)，6.44-6.41(m，2H)，6.36(d，1H)，5.37(q，1H)，1.13(d，3H)；分析C20H16FNO4S·0.50CH2Cl2计算值C，57.55；H，4.00；N，3.27。实验值C，57.18；H，4.14；N，3.21。
实施例51步骤a)6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-5，6-二氢菲啶将2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(实施例44，步骤c，0.30g，0.63mmol)在四氢呋喃(7mL)中搅拌的溶液冷却到-78℃，在氮气下用滴加的1.4Mn-丁基锂在己烷(0.9mL，1.26mmol)中的溶液进行处理。搅拌10分钟后，加入碘代甲烷(0.08mL，1.26mmol)，搅拌反应，直到达到室温。用0.1N盐酸溶液(15mL，1.5mmol)和饱和的氯化钠水溶液(150mL)使反应停止。分开的水相用二乙醚(3×20mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩成粗产物，不用进一步纯化即可使用；MS[(+ESI)，m/z]434[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.97-6.89(m，3H)，6.56(d，2H)，5.04(dd，1H)，3.60(s，3H)，2.32(s，3H)，1.37(m，1H)，1.19(m，1H)，0.85(t，3H)。
步骤b)4-[(6-乙基-8-氟-2-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例47步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-5，6-二氢菲啶(0.24g，0.58mmol)、环己烯(2.1mL，21mmol)和二氯甲烷(7.0mL，7.0mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物相同，然后从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶(2x)，提供均相、固体的4-[(6-乙基-8-氟-2-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.14g，59％)，m.p.197-200℃；MS[(-ESI)，m/z]396[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.21(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.95(td，1H)，6.88(d，2H)，6.38(d，2H)，5.07(dd，1H)，2.35(s，3H)，1.40(m，1H)，1.21(m，1H)，0.88(t，3H)；分析C22H20FNO3S·0.50H2O计算值C，65.01；H，5.21；N，3.45。实验值C，64.98；H，5.08；N，3.26。
实施例52步骤a)6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-噻吩-3-基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例47步骤a中描述的方法并以相同方式，从2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(实施例44，步骤c，0.35g，0.73mmol)、3-噻吩硼酸(0.09g，0.73mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.02g，0.02mmol)，和5N氢氧化钠水溶液(0.3mL，1.5mmol)进行制备。粗制的物质通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，得到固体的6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-噻吩-3-基-5，6-二氢菲啶(0.18g，51％)；MS[(+ESI)，m/z]480[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.72(m，2H)，7.68(m，1H)，7.64(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(d，2H)，6.99(td，1H)，6.62(d，2H)，5.13(dd，1H)，3.64(s，3H)，1.45(m，1H)，1.27(m，1H)，0.93(t，3H)；分析C26H22FNO3S2·0.10C6H14计算值C，65.44；H，4.83；N，2.87。实验值C，65.74；H，5.05；N，2.73。
步骤b)4-[(6-乙基-8-氟-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例47步骤b中描述的方法并以相同方式，从6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-噻吩-3-基-5，6-二氢菲啶(0.28g，0.58mmol)、环己烯(13mL，10.5mmol)和二氯甲烷(3.5mL，3.5mmol)中1M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，得到均相、固体的4-[(6-乙基-8-氟-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.17g，63％)；MS[(-ESI)，m/z464[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(br s，1H)，8.06(m，2H)，7.78-7.66(m，4H)，7.63(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.00(td，1H)，6.94(d，2H)，6.40(d，2H)，5.11(dd，1H)，1.44(m，1H)，1.26(m，1H)，0.91(t，3H)。
实施例534-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基3，3-二甲基丁酸酯4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(实施例40，步骤d，0.05g，0.13mmol)在二氯甲烷(2mL)中搅拌的溶液依次用吡啶(0.04mL，0.52mmol)和t-丁基乙酰氯(0.04mL，0.26mmol)处理。室温下搅拌12小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)使反应停止。分开的水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩成粗产物。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.05g，71％)，m.p.128℃；MS[(+ESI)，m/z]482[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.17(dd，1H)，7.11(d，2H)，6.89(m，1H)，6.85(d，2H)，5.14(dd，1H)，2.29(s，2H)，1.44(m，1H)，1.23(m，1H)，1.02(s，9H)，0.91(t，3H)；分析C27H28FNO4S·0.15C6H14·0.30H2O计算值C，67.03；H，6.19；N，2.80。实验值C，67.15；H，6.40；N，2.40。
实施例544-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基丙酸酯4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(实施例40，步骤d，0.06g，0.16mmol)在二氯甲烷(2mL)中搅拌的溶液依次用吡啶(0.05mL，0.63mmol)和丙酰氯(0.03mL，0.3mmol)处理。室温下搅拌12小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)使反应停止。分开的水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩成粗产物。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.05，77％)，m.p.111-112℃；MS[(+ESI)，m/z]440[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.93(m，1H)，6.86(d，2H)，5.16(dd，1H)，2.54(q，2H)，1.44(m，1H)，1.24(m，1H)，1.07(t，3H)，0.91(t，3H)；分析C24H22FNO4S计算值C，65.59；H，5.05；N，3.19。实验值C，65.20；H，4.98；N，3.00。
实施例55
4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基苯甲酸酯4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(实施例40，步骤d，0.05g，0.13mmol)在二氯甲烷(2mL)中搅拌的溶液依次用吡啶(0.04mL，0.52mmol)和苯甲酰氯(0.03mL，0.26mmol)处理。室温下搅拌12小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)使反应停止。分开的水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩成粗产物。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9-1∶4梯度)的混合物洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.04g，59％)；MS[(+ESI)，m/z]488[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(m，2H)，7.78(d，1H)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.59(t，2H)，7.53(dd，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.06(d，2H)，6.97(td，1H)，5.20(dd，1H)，1.46(m，1H)，1.25(m，1H)，0.93(t，3H)；分析C28H22FNO4S·0.10H2O计算值C，68.73；H，4.57；N，2.86。实验值C，68.56；H，4.30；N，2.71。
实施例56步骤a)5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶该标题化合物是按照实施例1步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(7.17g，40mmol)、二乙醚(29mL，40.6mmol)中1.4M甲基锂以及3-氟-4-甲氧基苯磺酰氯(8.99g，40mmol)进行制备。粗产物通过从乙酸乙酯-环己烷的混合物中重结晶而纯化，得到5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(6.79g，17.7mmol，44％)，为米色的固体；MS[(EI)，m/z]383[M]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H，ArH-4)，7.39-7.47(m，3H，ArH-2，3，10)，7.26(d，J＝6.6Hz，1H，ArH-7)，7.12-7.21(m，2H，ArH-8，9)，6.73-6.82(m，3H，ArH’)，5.42(q，J＝7Hz，1H，H-6)，3.71(s，3H，-OCH3-4’)，1.11(d，J＝7Hz，3H，-CH3-6)；
分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.84；H，4.69；N，3.57。
步骤b)2-氟-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.5g，1.3mmol)、环己烯(0.33mL，3.25mmol)和二氯甲烷(7.8mL，7.8mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，依次用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱，得到2-氟-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.35g，0.96mmol，74％)，为浅黄色的固体，m.p.172-174℃；MS[(-ESI)m/z]368[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，-OH-4’)，7.79(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H，ArH-4)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-10)，7.37-7.45(m，2H，ArH-2，3)，7.25(d，J＝7.5，1.4Hz，1H，ArH-7)，7.13-7.21(m，2H，ArH-8，9)，6.68(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H，ArH’-2’)，6.63(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H，ArH-6’)，6.53(dd，J＝10.7，8.9Hz，1H，ArH’-5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.11(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C20H16FNO3S·0.15H2O计算值C，64.56；H，4.42；N，3.76。实验值C，64.31；H，4.17；N，3.56。
实施例57步骤a)2-溴-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例4的步骤a中描述的方法并以相同方式，从5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.15g，3.0mmol)、溴(0).61mL，12.0mmol)和乙酸(30mL)进行制备。粗产物通过从乙酸乙酯中重结晶而纯化，得到2-溴-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.03g，2.22mmol，74％)；MS[(+ESI)，m/z]461[M+H]+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝2.3Hz，1H，ArH-1)，7.63(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH-3)，7.53-7.55(m，2H，ArH-4，10)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-7)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H，ArH-8)，7.15(t，J＝Hz，1H，ArH-9)，6.80-6.87(m，3H，ArH’-2’，5’，6’)，5.44(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.72(s，3H，-OCH3-4’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；步骤b)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-氟苯酚标题化合物是按照实施例4的步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-溴-5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.5g，1.08mmol)、环己烯(0.27mL，3.58mmol)和二氯甲烷(6.49mL，6.49mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过从二氯甲烷中重结晶而纯化，得到4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-氟苯酚(0.15g，0.34mmol，31％)，为米色的固体，m.p.203-206℃；MS[(-ESI)，m/z]446[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H，-OH-4’)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H，ArH-1)，7.62(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H，ArH-4)，7.52-7.57(m，2H，ArH-3，10)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-8)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-9)，6.79(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H，ArH’-2’)，6.67(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH’-6’)，6.57(t，J＝8.6Hz，1H，ArH’-5’)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C20H15BrFNO3S·0.35H2O计算值C，52.84；H，3.48；N，3.08。实验值C，52.76；H，3.33；N，2.98。
实施例58步骤a)1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯2-羟基三氟甲苯(23.0g，142mmol)在2-丁酮(107mL)中搅拌的溶液用碳酸钾(25.51g，185mmol)和碘代甲烷(13.3mL，213mmol)进行处理。在氩气下，将混合物加热回流过夜，直到薄层色谱显示反应完成。将混合物冷却到室温，并通过硅藻土过滤。过滤过的固体用丙酮洗涤，将滤液小心地真空浓缩而不加热。所得的粗液通过真空蒸馏而纯化，得到标题化合物(21.79g，0.124mol，87％)，为无色的液体。
7.56(m，2H，ArH-4，5)，7.20(m，1H，ArH-6)，7.03(m，1H，ArH-3)，3.83(s，3H，-OCH3-1)；步骤b)4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯将1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(10.0g，56.8mmol)在干燥氯仿(76mL)的溶液冷却到0℃，在氩气下，用滴加的氯磺酸(7.55mL，113.5mmol)处理。添加完成后，将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌过夜。通过将混合物缓慢倒在冰上而使反应停止。分开的水相用氯仿(3x)萃取。合并的有机相依次用饱和的氯化钠水溶液(2x)水洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩，得到标题化合物(8.77g.31.9mmol，56％)，为灰色固体；MS[(+ESI)，m/z]274[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，ArH-6)，7.75(d，1H，J＝2.1Hz，ArH-2)，7.20(d，1H，J＝8.7Hz，ArH-5)，3.89(s，3H，-OCH3-4)；分析C8H6ClF3O3S计算值C，34.99；H，2.2。实验值C，34.98，H，2.1。
步骤c)5-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例1步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(5.38g，30mmol)、二乙醚(21.8mL，30.5mmol)中1.4M甲基锂以及4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(8.24g，30mmol)进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶8)的混合物洗脱，得到5-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6-甲基-5，6-二氢菲啶(5.75g，13.27mmol，44％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]434[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-1)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H，ArH-4)，7.49-7.36(m，3H，ArH-2，3，10)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.18-7.09(m，3H，ArH-8，9，ArH’-6’)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H，ArH’-2’)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H，ArH’-5’)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.77(s，3H，-OCH3-4’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C22H18F3NO3S计算值C，60.96；H，4.19；N，3.23。实验值C，60.88；H，4.1；N，3.03。
步骤d)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.5g，1.15mmol)、环己烯(0.29mL，2.88mmol)和二氯甲烷(6.92mL，6.92mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯酚(0.044g，0.104mmol，9％)，为米色的固体，m.p.213-215℃；MS[(-ESI)m/z]418[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H，OH-4’)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-4)，7.47-7.40(m，3H，ArH-2，3，10)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.18-7.10(m，2H，ArH-8，9)，6.99(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，ArH’-6’)，6.94(s，1H，ArH’-2’)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H，ArH’-5’)，5.41(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H16F3NO3S0.20CH2Cl2·0.20H2O计算值C，57.87；H，3.85；N，3.18。实验值C，57.75；H，3.91；N，3.05。
实施例59步骤a)4-甲氧基-3，5-二甲基苯磺酰氯标题化合物是按照实施例58步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-甲氧基-1，3-二甲基苯(6.81g，50mmol)和氯磺酸(6.65mL，100mmol)进行制备，得到4-甲氧基-3，5-二甲基苯磺酰氯(7.43g，31.3mmol，63％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]234[M+H]+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.24(s，2H，ArH-2，6)，3.62(s，3H，-OCH3-4)，2.19(s，6H，-CH3-3，5)；分析C9H11ClO3S·0.3H2O计算值C，45.02；H，4.87。实验值C，44.92；H，4.78。
步骤b)5-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例1步骤a中描述的方法并以相同方式，从菲啶(3.58g，20mmol)、二乙醚(14.5mL，20.3mmol)中1.4M甲基锂以及4-甲氧基-3，5-二甲基苯磺酰氯(4.69g，20mmol)进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶8)的混合物洗脱，得到5-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(4.86g，12.4mmol，62％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]394[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.45-7.38(m，3H，ArH-2，3，10)，7.21-7.16(m，2H，ArH-7，8)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H，ArH-9)，6.60(s，2H，ArH’-2’，6’)，5.35(q，J＝7.1Hz，1H，H-6)，3.48(s，3H，-OCH3-4’)，1.85(s，6H，-CH3-3’，5’)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H，-CH3-6)；分析C23H23NO3S计算值C，70.20；H，5.89；N，3.56。实验值C，80.08；H，5.84；N，3.45。
步骤c)2，6-二甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.0g，2.54mmol)、环己烯(0.64mL，6.36mmol)和二氯甲烷(15.3mL，15.3mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2，6-二甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.79g，2.08mmol，82％)，为白色固体，m.p.211-213℃；MS[(+ESI)，m/z]380[M+H]+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H，-OH-4’)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H，ArH-4)，7.44-7.34(m，3H，ArH-2，3，10)，7.22-7.17(m，2H，ArH-7，8)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H，ArH-9)，6.52(s，2H，ArH’-2’，6’)，5.36(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.79(s，6H，-CH3-3’，5’)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C22H21NO3S·0.65H2O计算值C，67.55；H，5.75；N，3.58。实验值C，67.43;H，5.55；N，3.44。
实施例60步骤a)4′-甲基-1，1′-联苯基-2-胺2-碘苯胺(5.0g，22.8mmol)和4-甲基苯基硼酸(3.1g，22.8mmol)在四氢呋喃中搅拌的溶液，在氩气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(1∶1)(0.37g，0.46mmol)，和5.0N氢氧化钠溶液(9.1mL，45.7mmol)进行处理。将反应混合物加热回流24小时，冷却到室温，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。水相进一步用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，并真空蒸发溶剂。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶12)的混合物洗脱，得到标题化合物(3.26g，17.8mmol，78％)，为橙色油状物；MS[(+ESI)，m/z]184[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.29(d，J＝7.9Hz，2H，ArH’-2’，6’)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，7.02(t，1H，ArH-5)，6.95(d，J＝7.6，1H，ArH-6)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H，ArH-3)，6.61(t，J＝7.4Hz，1H，ArH-4)，4.69(s，2H，-NH2-2)，2.33(s，3H，-CH3-4’)；分析C13H13N计算值C，85.21；H，7.15；N，7.64。实验值C，85.0，H，7.15；N，7.55。
步骤b)N-(4′-甲基-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺ArH-7)，7.18-7.09(m，3H，ArH-8，9，ArH’-6’)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H，ArH’-2’)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H，ArH’-5’)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.77(s，3H，-OCH3-4’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C22H18F3NO3S计算值C，60.96；H，4.19；N，3.23。实验值C，60.88；H，4.1；N，3.03。
步骤d)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.5g，1.15mmol)、环己烯(0.29mL，2.88mmol)和二氯甲烷(6.92mL，6.92mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯酚(0.044g，0.104mmol，9％)，为米色的固体，m.p.213-215℃；MS[(-ESI)m/z]418[M-H]-；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H，OH-4’)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-4)，7.47-7.40(m，3H，ArH-2，3，10)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H，ArH-7)，7.18-7.10(m，2H，ArH-8，9)，6.99(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，ArH’-6’)，6.94(s，1H，ArH’-2’)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H，ArH’-5’)，5.41(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H16F3NO3S·0.20CH2Cl2·0.20H2O计算值C，57.87；H，3.85；N，3.18。实验值C，57.75；H，3.91；N，3.05。
实施例59步骤a)4-甲氧基-3，5-二甲基苯磺酰氯标题化合物是按照实施例58步骤b中描述的方法并以相同方式，从2-甲氧基-1，3-二甲基苯(6.81g，50mmol)和氯磺酸(6.65mL，100mmol)进行制备，得到4-甲氧基-3，5-二甲基苯磺酰氯(7.43g，31.3mmol，63％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]234[M+H]+；
6，8-二甲基菲啶(1.95g，9.41mmol在四氢呋喃(90mL)中搅拌的溶液，用硼氢化钠(1.42g，37.6mmol)和三氟乙酸(0.72mL，9.41mmol)进行处理。氩气下搅拌过夜后，再加入一当量的硼氢化钠，将混合物加热回流5小时。冷却到室温后，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液的混合物使反应停止。水相用二乙醚(3x)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并真空蒸发成粗制的二氢菲啶。粗制的二氢菲啶在二氯甲烷(25mL)中的溶液用三乙胺(5.25mL，37.63mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(2.14g，10.3mmol)进行处理。氩气下于室温搅拌18小时后，用1N氢氧化钠溶液使反应混合物停止，并用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机相用2N盐酸溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，真空蒸发为橙色的固体。该橙色固体通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶8)的混合物洗脱，得到标题化合物(1.61g，4.24mmol，45％)，为白色的固体；MS[(+ESI)，m/z]380[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H，ArH-4)，7.39-7.31(m，3H，ArH-2，3，10)，7.00(s，1H，ArH-7)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H，ArH-9)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.31(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，3.63(s，3H，-OCH3-4’)，2.25(s，3H，-CH3-8)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C22H21NO3S计算值C，69.63；H，5.58；N，3.69。实验值C，69.31；H，5.42；N，3.57。
步骤e)4-[(6，8-二甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6，8-二甲基-5，6-二氢菲啶(0.6g，1.58mmol)、环己烯(0.4mL，3.95mmol)和二氯甲烷(9.5mL，9.49mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[(6，8-二甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.31g，0.85mmol，54％)，为白色的固体，m.p.111-113℃；MS[(-ESI)，m/z]364[M-H]-；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H，OH-4’)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-1)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-4)，7.38-7.31(m，3H，ArH-2，3，10)，7.01(s，1H，ArH-7)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H，ArH-9)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.34(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.31(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，2.25(s，3H，-CH3-8)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H19NO3S0.40H2O计算值C，67.68；H，5.36；N，3.76。实验值C，67.45；H，5.16；N，3.64。
实施例61步骤a)4′-氯-1，1′-联苯基-2-胺标题化合物是按照实施例60步骤a中描述的方法并以相同方式，从2-碘苯胺(5.0g，22.83mmol)、4-氯苯基硼酸(3.57g，22.8mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.373g，0.46mmol)，和5.0M氢氧化钠溶液(9.1mL，45.65mmol)进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶12)的混合物洗脱，得到4′-氯-1，1′-联苯基-2-胺(3.67g，18.0mmol，79％)为橙色油状物；MS[(+ESI)，m/z]204[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H，ArH’-3’，5’)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H，ArH’-2’，6’)，7.04(td，J＝7.4，1.1Hz，1H，ArH-5)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H，ArH-6)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H，ArH-3)，6.62(t，J＝7.5Hz，1H，ArH-4)，4.80(s，2H，NH2-2)；分析C12H10ClN0.05H2O计算值C，70.46；H，4.98；N，6.85。实验值C，70.3；H，4.88；N，6.86。
步骤b)N-(4′-氯-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺标题化合物是按照实施例60步骤b中描述的方法并以相同方式，从4′-氯-1，1′-联苯基-2-胺(3.5g，17.19mmol)、乙酸酐(1.79mL，18.9mmol)、吡啶(3.2mL，39.5mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.06g，0.52mmol)进行制备。粗产物通过从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶而纯化，得到N-(4′-氯-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺(2.16g，8.78mmol，51％)，为白色的固体；MS[(-ESI，)m/z]244[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H，-NH)，7.49-7.26(m，8H，ArH)，1.87(s，3H，-C(O)CH3)；分析C14H12ClNO计算值C，68.44；H，4.92；N，5.7。实验值C，68.39；H，4.92；N，5.62。
步骤c)8-氯-6-甲基菲啶标题化合物是按照实施例32方法A步骤b中描述的方法并以相同方式，从N-(4′-氯-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺(2.1g，8.55mmol)和多磷酸(25.3g)进行制备。粗产物从己烷-乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到8-氯-6-甲基菲啶(1.66g，7.28mmol，85％)，为米色的固体；MS[(+ESI)，m/z]228[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝8.9Hz，1H，ArH-1)，8.74(d，J＝8.3Hz，1H，ArH-4)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H，ArH-7)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，ArH-10)，7.95(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，ArH-9)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H，ArH-2)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H，ArH-3)，2.96(s，3H，-CH3-6)；分析C14H10ClN计算值C，73.85；H，4.43；N，6.15。实验值C，73.53；H，4.37；N，6.05。
步骤d)8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶8-氯-6-甲基菲啶(1.6g，7.03mmol)在四氢呋喃(67mL)中搅拌的溶液，用硼氢化钠(2.13g，56.2mmol)和三氟乙酸(1.08mL，3.51mmol)进行处理，并加热回流5.5小时。冷却到室温后，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液的混合物使反应停止。水相用二乙醚(3x)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，真空蒸发为粗制的二氢菲啶。二氢菲啶在二氯甲烷(19mL)中的溶液用三乙胺(3.9mL，28.1mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(1.60g，7.73mmol)进行处理。氩气下于室温搅拌18小时后，用1N氢氧化钠水溶液使反应混合物停止，并用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机相用2N盐酸溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，真空蒸发为橙色的固体。该橙色的固体通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶8)的混合物洗脱，得到标题化合物(1.65g，4.11mmol，59％)，为白色的固体；MS[(+ESI)，m/z]400[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝7.6Hz，1H，ArH-1)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H，ArH-4)，7.48-7.36(m，4H，ArH-2，3，7，10)，7.16(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H，ArH-9)，6.99(dd，J＝11.7，2.9Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.60(dd，J＝11.6，2.8Hz，2H，ArH’3’，5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.66(s，3H，-OCH3-4’)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H18ClNO3S计算值C，63.07；H，4.54；N，3.5。实验值C，62.96；H，4.67；N，3.34。
步骤e)4-[(8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.6g，1.50mmol)、环己烯(0.304mL，3.75mmol)和二氯甲烷(9.0mL，9.0mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[(8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.24g，0.63mmol，42％)，为白色的固体，m.p.176-178℃；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H，-OH-4’)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H，ArH-1)，7.60(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H，ArH-4)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H，ArH-10)，7.46-7.36(m，3H，ArH-2，3，7)，7.17(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H，ArH-9)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.38(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C20H16ClNO3S·0.45H2O计算值C，60.97；H，4.32；N，3.56。实验值C，60.95；H，4.01；N，3.43。
实施例62步骤a)2-溴-8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例4步骤a中描述的方法并以相同方式，从8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.95g，2.38mmol)、溴(0.12mL，9.50mmol)和冰醋酸(24mL)进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3-1∶1梯度)的混合物洗脱，得到2-溴-8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.70g，1.46mmol，61％)，为白色的固体；MS[(+ESI)，m/z]478[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-1)，7.64(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H，ArH-4)，7.56-7.53(m，2H，ArH-3，10)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H，ArH-7)，7.16(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H，ArH-9)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H，H-6)，3.67(s，3H，-OCH3-4’)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，-CH3-6)；分析C21H17BrClNO3S计算值C，52.68；H，3.58；N，2.93。实验值C，52.98；H，3.71；N，2.9。
步骤b)4-[(2-溴-8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例1步骤b中描述的方法并以同样方式，从2-溴-8-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.6g，1.25mmol)、环己烯(0.32mL，3.13mmol)和二氯甲烷(7.52mL，7.52mmol)中1.0M三溴化硼进行制备。粗产物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-[(2-溴-8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.33g，0.71mmol，56％)，为浅黄色固体，m.p.213-215℃；MS[(-ESI)m/z]462[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H，-OH-4’)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H，ArH-1)，7.63-7.52(m，3H，ArH-3，4，10)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H，ArH-7)，7.18(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H，ArH-9)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-2’，6’)，6.41(d，J＝8.7Hz，2H，ArH’-3’，5’)，5.43(q，J＝6.9Hz，1H，H-6)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H，-CH3-6)；分析C20H15BrClNO3S计算值C，51.69；H，3.25；N，3.01。实验值C，51.53；H，3.26；N，2.93。
实施例63-98是结合以下描述的一般方法A，以自动引导的实验进行的合成。
一般方法A步骤a)在2英钱(dram)管形瓶中，将2-溴-6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶(400μL，45.8mg，100μmol)在1，4-二氧六环中的0.25M溶液和芳基(或烷基)硼酸(800μL，200μmol)在1，4-二氧六环中的0.25M溶液混合在一起，并用新制得的0.05M的四(三苯基膦)钯(O)溶液(300μL，5.78mg，15μmol)和2M碳酸钠水溶液(150μL，41.5mg，300μmol)进行处理。混合物用氩气冲洗30分钟，并加热到100℃不超过6小时。反应进程由高效液相色谱法监测。完成后，将反应冷却到室温，并用二氯甲烷(3mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(2mL)稀释。摇动30分钟和离心后，将有机相分离，并在洁净的指形管中浓缩为残留物，通过MS(APCI+)确认产物。
步骤b)在氩气下，在-30℃的干燥箱中，对一般方法A步骤a的Suzuki偶合产物和环己烯(100μL，1.0mmol)在二氯甲烷(600μL)中摇动的溶液，用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(800μL，800μmol)中的溶液进行处理。添加完成后，将反应混合物升温到室温，持续5小时。将反应冷却到-30℃，用甲醇(200μL)以1mL/分钟的速率使反应停止。混合物用二氯甲烷(2mL)和水(2mL)稀释，摇动；分离有机相，并通过离心将其浓缩为残留物。该残留物用二甲亚砜(800μL)稀释，并通过高通量的纯化技术进行纯化，得到纯化的化合物，通过LCMS(ES-，FA，CV＝20或5)加以确认。
实施例63
2-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]458.14151[M+H]+。C27H23NO4S计算值458.14206。
实施例644-{[6-乙基-2-[4-(甲基硫代)苯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]488.13407[M+H]+。C28H25NO3S2计算值488.13487。
实施例654-{[6-乙基-2-[(E)-2-苯基次乙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]468.16250[M+H]+。C29H25NO3S计算值468.16279。
实施例664-{[2-(1，1′-联苯基-4-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]518.17747[M+H]+。C33H27NO3S计算值518.17844。
实施例674-{[2-(3-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]476.10774[M+H]+。C27H22ClNO3S计算值476.10817。
实施例684-[(6-乙基-2-喹啉-8-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]493.15815[M+H]+。C30H24N2O3S计算值493.15804。
实施例694-[(6-乙基-2-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚
HRMS[(+ESI)，m/z]442.14691[M+H]+。C27H23NO3S计算值442.14714。
实施例704-{[6-乙基-2-(2-甲基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]456.16263[M+H]+。C28H25NO3S计算值456.16279。
实施例714-[(6-乙基-2-噻蒽-1-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]580.10708[M+H]+。C33H25NO3S3计算值580.10694。
实施例724-{[2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]482.14186[M+H]+。C29H23NO4S计算值482.14206。
实施例734-{[6-乙基-2-(4-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]458.14136[M+H]+。C27H23NO4S计算值458.14206。
实施例744-{[2-(2-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]476.10818[M+H]+。C27H22ClNO3S计算值476.10817。
实施例754-{[6-乙基-2-(4-乙基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚
HRMS[(+ESI)，m/z]470.17797[M+H]+。C29H27NO3S计算值470.17844。
实施例761-(5-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}噻吩-2-基)乙酮HRMS[(+ESI)，m/z]490.11440[M+H]+。C27H23NO4S2计算值490.11413。
实施例775-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}嘧啶-2，4-二醇HRMS[(+ESI)，m/z]476.12804[M+H]+。C25H21N3O5S计算值476.12747。
实施例784-{[6-乙基-2-(2-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]472.15783[M+H]+。C28H25NO4S计算值472.15771。
实施例794-[(6-乙基-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]462.11896[M+H]+。C26H23NO3S2计算值462.11921。
实施例804-{[6-乙基-2-[4-(甲基硫代)苯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]502.15006[M+H]+。C29H27NO3S2计算值502.15052。
实施例814-{[6-乙基-2-[(E)-2-苯基次乙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]482.17829[M+H]+。C30H27NO3S计算值482.17844。
实施例824-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯-1，2-二醇HRMS[(+ESI)，m/z]488.15249[M+H]+。C28H25NO5S计算值488.15262。
实施例834-{[2-(1，1′-联苯基-4-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]532.19391[M+H]+。C34H29NO3S计算值532.19409。
实施例844-{[6-乙基-2-(3-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]472.15779[M+H]+。C28H25NO4S计算值472.15771。
实施例854-{[2-(3-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]490.12370[M+H]+。C28H24ClNO3S计算值490.12382。
实施例864-{[6-乙基-2-[(E)-庚-1-烯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]476.22567[M+H]+。C29H33NO3S计算值476.22539。
实施例874-[(6-乙基-2-吡啶-4-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]457.15770[M+H]+。C27H24N2O3S计算值457.15804。
实施例884-[(6-乙基-2-喹啉-8-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]507.17306[M+H]+。C31H26N2O3S计算值507.17369。
实施例894-{[6-乙基-2-(2-甲基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]470.17835[M+H]+。C29H27NO3S计算值470.17844。
实施例904-{[2-(1-苯并噻吩-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]512.13482[M+H]+。C30H25NO3S2计算值512.13487。
实施例914-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]512.13470[M+H]+。C30H25NO3S2计算值512.13487。
实施例924-[(2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]546.17342[M+H]+。C34H27NO4S计算值546.17336。
实施例934-{[2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]496.15765[M+H]+。C30H25NO4S计算值496.15771。
实施例944-{[6-乙基-2-(4-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]472.15758[M+H]+。C28H25NO4S计算值472.15771。
实施例954-{[2-(2-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]490.12405[M+H]+。C28H24ClNO3S计算值490.12382。
实施例96
4-{[6-乙基-2-(4-乙基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚HRMS[(+ESI)，m/z]484.19412[M+H]+。C30H29NO3S计算值484.19409。
实施例971-(5-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}噻吩-2-基)乙酮 HRMS[(+ESI)，m/z]504.12969[M+H]+。C28H25NO4S2计算值504.12978。
实施例985-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}嘧啶-2，4-二醇 HRMS[(+ESI)，m/z]490.14349[M+H]+。C26H23N3O5S计算值490.14312。
实施例99步骤a)1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙酮2-溴-5-氟乙酰苯(11.72g，54mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(8.53g，54mmol)在四氢呋喃(600mL)中搅拌的溶液，在氮气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(2.20g，2.69mmol，5摩尔％)，和5N氢氧化钠溶液(21.6mL，108mmol)进行处理。反应在60℃下加热12小时，冷却到室温，真空除去溶剂。将残留物溶于二乙醚，通过短硅胶柱过滤，并真空蒸发溶剂，得到粗制的褐色油状物(11.72g)。该粗制的油通过制备液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中3％-10％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为50mL/分钟，蒸发溶剂后得到纯化的、无色油状物的标题化合物(7.11g，28.4mmol，52％)；HRMS[(+ESI)，m/z]251.06705[M+H]+。C14H9F3O计算值251.06783；
IR(膜)，vmax2918，1695，1604，1481，1424，1267，1186，1139，1100，962，850，814cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，7.16(tdd，J＝8.5，2.5，0.9Hz，1H)，7.28(ddd，J＝10.5，9.4，2.6Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.50(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)；分析C14H9F3O计算值C，67.20；H，3.63；N，0.00。实验值C，67.37；H，3.46；N，0.00。
步骤b)1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙酮(6.80g，27.2mmol)在无水甲醇(560mL)中搅拌的溶液，用干燥的乙酸铵(108g，1.4mol)和氰基硼氢化钠(3.64g，56mmol)进行处理。在氮气下，将反应在60℃下加热15小时，冷却到室温，并真空除去溶剂。残留物用饱和的氨水处理，并用二乙醚萃取两次。合并的有机相依次用水洗和用2N盐酸水溶液洗涤八次(或者直到有机层中不再有胺)。过滤合并的酸性含水层，得到二烷基化的二聚体，N，N-双[1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]胺盐酸(1∶1)(0.86g 1.77mmol，13％)，为无色的固体，m.p.285℃。含水滤液用二乙醚(1x)萃取，并用2.5N氢氧化钠水溶液中和到pH 10。水相用二乙醚(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在低于室温下真空除去溶剂，得到标题化合物，为均相、清亮无色的油状物(4.30g，17.1mmol，61％)；HRMS[(+ESI)，m/z]252.09935[M+H]+.C14H12F3N计算值252.09946；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(宽峰s，3H)，2.01(宽峰s，2H)，3.77(q，J＝6.2Hz，1H)，7.07-7.18(m，3H)，7.32-7.46(m，2H)，7.53(d，J＝10.5Hz，1H)。
步骤c)4-甲氧基-N-[1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(0.71g，2.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌的溶液，用4-甲氧基苯磺酰氯(0.62g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.77g，6.0mmol)进行处理。反应在室温下搅拌12小时，将溶剂真空蒸发，得到粗制的油状物。该粗制的油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。从二乙醚-己烷中结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.80g，1.90mmol，67％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.178-180℃；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]420[M-H]-；IR(固体)，vmax3241，1594，1481，1425，1325，1264，1145，1024，835，670cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.04(m，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.38(m，6H)，7.42(ddd，J＝8.9，2.8，2.2Hz，2H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H，较多的旋转异构体)，8.11(d，J＝4.9Hz，1H，较少的旋转异构体)，以约2∶1的旋转异构体比存在；分析C21H18F3NO3S计算值C，59.85；H，4.31；N，3.32。实验值C，59.93；H，4.33 N，3.34。
步骤d)3，8-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶4-甲氧基-N-[1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺(0.74g，1.74mmol)和碳酸钾(0.48g，3.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌的悬浮液在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却，并倒入蒸馏水中。室温下搅拌过夜后，过滤沉淀，并在真空下干燥。沉淀通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用15％甲基叔丁基醚在己烷中的混合物洗脱，流速为50mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的固体。从二乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物(0.67g，1.65mmol，95％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.141-143℃；MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；IR(固体)，vmax1593，1479，1340，1240，1150，1071，960，811，699cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，3.66(s，3H)，5.46(q，J＝6.9Hz，1H)，6.64(ddd，J＝9.1，3.1，2.1Hz，2H)，6.97(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.06(ddd，J＝9.1，3.1，2.1Hz，2H)，7.19(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.27(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)；分析C21H17F2NO3S计算值C，62.83；H，4.27；N，3.49。实验值C，63.07；H，4.22；N，3.39。
步骤e)4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*在室温下，在氮气中，3，8-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.73g，1.74mmol)和环己烯(4.10g，50.0mmol)搅拌的悬浮液，用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(15mL，15.0mmol)中的溶液进行处理。在室温下搅拌约4小时后，将反应冷却到-20℃，并用甲醇(5mL)使反应停止。真空蒸发溶剂，得到暗色油状物。暗色油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage40Mi柱上纯化，用己烷中5％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为mL/分钟，真空蒸发溶剂并与己烷后，得到无色的外消旋固体4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚(0.44g，1.13mmol，65％)。
4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AD-H_柱(2×25cm)上进行分离，用10％2-丙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出一个保留时间为13.2分钟的峰，通过紫外探测器监测，与2-丙醇-己烷研磨后得到4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.15g，0.40mmol，23％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.194-195℃；TR＝13.2分钟；[α]D25＝-225°(c＝11.7mg/mL，在MeOH中)；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；IR(固体)，vmax3397，3320，1586，1482，1440，1241，1147，952，812，70cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.45(q，J＝7.0Hz，1H)，6.43(ddd，J＝8.8，2.8，2.1Hz，2H)，6.95(ddd，J＝6.7，2.8，2.1Hz，2H)，6.98(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.26(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，10.29(s，1H)；分析C20H15F2NO3S计算值C，62.01；H，3.90；N，3.62。实验值C，61.67；H，3.72；N，3.59。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例1004-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AD-H_柱(2×25cm)上进行分离，用10％2-丙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出两个保留时间为17.6分钟的峰，通过紫外探测器监测，与2-丙醇-己烷研磨后，得到4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.15g，0.39mmol，22％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.194-196℃；TR＝17.6分钟；[α]D25＝+233°(c＝11.0mg/mL，在MeOH中)；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；IR(固体)，vmax3396，3329，1586，1481，1439，1327，1241，1147，951，812，701cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.45(q，J＝7.0Hz，1H)，6.43(ddd，J＝8.8，2.8，1.8Hz，2H)，6.96(ddd，J＝8.8，2.8，2.1Hz，2H)，6.98(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.26(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，10.29(s，1H)；分析C20H15F2NO3S计算值C，62.01；H，3.90；N，3.62。实验值C，60.94；H，3.52；N，3.50。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例101步骤a)3-甲氧基-N-[1-(2′，4，4′-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺标题化合物是按照实施例99步骤c中描述的方法并以相同方式，从1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(0.71g，2.84mmol)、3-甲氧基苯磺酰氯(0.62g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.77g，6.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中进行制备。粗产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。该无色的油状物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到标题化合物(0.96g，2.28mmol，80％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.129-130℃；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]420[M-H]-；IR(固体)，vmax3260，1594，1479，1426，1325，1248，1153，1079，917，866，681cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，3.71，(s，3H，较少的旋转异构体)，3.74(s，3H，)，4.04-4.11(m，1H)，6.98-7.38(m，10H)，8.25(宽峰s，1H，较少的旋转异构体)，8.28(宽峰s，1H，较多的旋转异构体)，以约2∶1的旋转异构体的混合物存在；分析C21H18F3NO3S计算值C，59.85；H，4.31；N，3.32。实验值C，59.67；H，4.11；N，3.17。
步骤b)3，8-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将3-甲氧基-N-[1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺(0.88g，2.1mmol)和碳酸钾(0.58g，4.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌的悬浮液在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却，并倒入蒸馏水中。室温下搅拌过夜后，过滤沉淀，并在高度真空下干燥。得到标题化合物(0.81g，2.0mmol，96％)，为无色、精细的结晶性粉末，m.p.147-149℃；MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；
IR(固体)，vmax1597，1477，1342，1241，1160，1046，955，815，705cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，3.6(s，3H)，5.53(q，J＝7.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H)，6.67(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，6.95(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.30(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)；分析C21H17F2NO3S计算值C，62.83；H，4.27；N，3.49。实验值C，62.65；H，3.92；N，3.44。
步骤c)3-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*在室温下，在氮气中，将3，8-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.90g，2.24mmol)和环己烯(4.10g，50.0mmol)搅拌的悬浮液，用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(15mL，15.0mmol)中的溶液处理。在室温下搅拌约4小时后，将反应冷却到-20℃，并用甲醇(5mL)使反应停止。溶剂被真空蒸发，得到暗色油状物。该暗色油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为50mL/分钟，真空蒸发溶剂后并与己烷研磨后，得到4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚，为无色的外消旋固体(0.55g，1.42mmol，63％)。3-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS-H_柱(2×25cm)上进行分离，用15％2-丙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出一个保留时间为18.1分钟的峰，通过紫外探测器监测，与二乙醚-己烷研磨后，得到3-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.08g，0.20mmol，8.9％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.181-183℃；TR＝18.1分钟；[α]D25＝-218°(c＝10.5mg/mL，在MeOH中)；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；
IR(固体)，vmax3404，1605，1478，1446，1305，1239，1158，1067，959，822，709cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.46(q，J＝6.8Hz，1H)，6.53(t，J＝2.1Hz，1H)，6.59(ddd，J＝7.8，1.6，0.9Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.1，2.5，0.8Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.28(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.8(s，1H)；分析C20H15F2NO3S计算值C，62.01；H，3.90；N，3.62。实验值C，61.60；H，3.76；N，3.31。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例1023-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*3-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS-H_柱(2×25cm)上进行分离，用15％2-丙醇在己烷中的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，将两个保留时间为19.6分钟的峰，并通过紫外探测器监测，与二乙醚-己烷研磨后，得到3-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚*(0.08g，0.20mmol，8.9％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.181-182℃；TR＝19.6分钟；[α]D25＝+241°(c＝10.0mg/mL，在CHCl3中)；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；IR(固体)，vmax3406，1606，1479，1446，1259，1160，1068，823，711cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.46(q，J＝6.8Hz，1H)，6.53(t，J＝2.1Hz，1H)，6.59(ddd，J＝7.8，1.6，0.9Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.1，2.5，0.8Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.28(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.8(s，1H)；
分析C20H15F2NO3S计算值C，62.01；H，3.90；N，3.62。实验值C，61.83；H，3.87；N，3.51。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例103步骤a)2，4-二甲氧基-N-[1-(2′，4，4′-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺1-(2’，4，4’-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(0.71g，2.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌的溶液，用2，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.71g，3.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.77g，6.0mmol)进行处理。反应在室温下搅拌12小时，溶剂被真空蒸发，得到粗制的油状物。该粗制的油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为40mL/分钟，蒸发溶剂后得到无色的油状物。从乙酸乙酯-己烷中结晶该无色的油状物，得到标题化合物(0.93g，2.07mmol，73％)，为均相、无色的结晶性固体，m.p.192-194℃；MS[(+ESI)，m/z]452[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]450[M-H]-；IR(固体)，vmax3281，1592，1470，1421，1319，1136，1022，817，681cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，3.79(s，6H)，4.05(m，1H)，6.36-6.56(m，2H)，6.98-7.14(m，3H)，7.22(broad t，1H)，7.26-7.42(m，3H)，7.81(broad d，J＝8.0Hz，1H)，以约1∶1的旋转异构体的混合物存在；分析C22H20F3NO4S计算值C，58.53；H，4.47；N，3.10。实验值C，58.52；H，4.45N，3.13。
步骤b)5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3，8-二氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶将2，4-二甲氧基-N-[1-(2′，4，4′-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]苯磺酰胺(0.86g，1.91mmol)和碳酸钾(0.53g，3.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌的悬浮液在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却，并倒入蒸馏水中。室温下搅拌过夜后，过滤沉淀，并在高度真空下干燥。得到标题化合物(0.75g，1.74mmol，91％)，为无色、精细的结晶性粉末m.p.112-115℃；MS[(+ESI)，m/z]432[M+H]+；IR(固体)，vmax1596，1480，1345，1163，1067，965，811，699cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.15(s，3H)，3.71(s，3H)，5.35(q，J＝6.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.08(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.16(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)；分析C22H19F2NO4S计算值C，61.24；H，4.44；N，3.25。实验值C，61.20；H，4.42；N，3.24。
步骤c)4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇*在室温下，在氮气中，将5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3，8-二氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.69g，1.60mmol)和环己烯(4.10g，50.0mmol)搅拌的悬浮液，用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(15mL，15.0mmol)中的溶液处理。在室温下搅拌约4小时后，将反应冷却到-20℃，用甲醇(5mL)使反应停止。溶剂被真空蒸发，得到暗色油状物。该暗色油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，流速为50mL/分钟，真空蒸发溶剂并与己烷研磨后，4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，3-二醇，为无色的外消旋的固体(0.55g，1.42mmol，63％)。
将4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，3-二醇的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS-H_(2×25cm)柱上进行分离，用比例为72/18/10％的己烷-2-丙醇-乙醇的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出一个保留时间为11.2分钟的峰，通过紫外探测器监测，与己烷研磨后，得到4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇*(0.07g，0.17mmol，10.8％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.163-165℃；TR＝11.2分钟；[α]D25＝+197°(c＝10.4mg/mL，在CHCl3中)；
HRMS[(+ESI)，m/z]404.07690[M+H]+。C20H15F2NO4S计算值404.07627；IR(固体)，vmax3394，1596，1475，1404，1337，1255，1145，1061，957，811，715cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.40(q，J＝6.9Hz，1H)，6.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.13(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.06-7.15(m，3H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.7，2.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.20(s，1H)。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例1044-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇*将4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，3-二醇的对映体通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS-H_(2×25cm)柱上进行分离，用比例为72/18/10％的己烷-2-丙醇-乙醇的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。真空蒸发溶剂后，捡出两个保留时间为15.7分钟的峰，通过紫外探测器监测，与二乙醚-己烷研磨后，得到4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇*(0.07g，0.17mmol，10.8％)，为均相、无色的无定形固体，m.p.153-156℃；TR＝15.7分钟；[α]D25＝-199°(c＝10.1mg/mL，在CHCl3中)；MS[(+ESI)，m/z]404[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-；IR(固体)，vmax3393，1596，1475，1337，1239，1145，1061，957，840cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.40(q，J＝6.9Hz，1H)，6.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.13(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.05-7.15(m，3H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.7，2.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.20(s，1H)；
分析C20H15F2NO4S计算值C，59.55；H，3.75；N，3.47。实验值C，58.82；H，3.54；N，2.34。
*立体化学构型不是绝对的，是任意指定的。
实施例105步骤a)1-(2′，4’-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮将2，4-二氟苯基硼酸(9.47g，60mmol)、四丁基溴化铵(16.1g，50mmol)和碳酸钾(20.7g，150mmol)加入烧瓶中，然后加入水(50mL)。混合内容物，直到大部分可溶性固体溶于溶液中。向剩下的浆液中加入2’-溴乙酰苯(9.95g，50mmol)和乙酸钯(1.12g，5mmol)。在氮气气氛下，将搅拌的内容物加热到70℃，持续12小时。薄层色谱分析显示形成了单一的产物。使反应冷却到室温。加入乙酸乙酯(500mL)，有机相用水(3×100mL)萃取。合并的水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，产生粗制的油状物。该产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中5％-20％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到标题化合物(5.7g，49％)，为黄色油状物；MS[(+ESI)，m/z]233[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，7.16(m，J＝8.5，8.5，2.6，1.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，7.56(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.64(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.86(m，J＝7.6，0.7，0.7，0.4Hz，1H)；步骤b)1-(2′，4’-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺向1-(2′，4’-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(3.67g，15.8mmol)在无水甲醇(200mL)中搅拌的溶液中加入固体乙酸铵(12.2g，158mmol)。将反应混合物在60℃下加热1小时，然后加入氰基硼氢化钠的甲醇溶液(5mL，1.99g，31.6mmol)。16小时后，真空除去甲醇，并加入氢氧化铵水溶液。水相用二乙醚(3×200mL)萃取，直到水相中不再有胺。合并的有机相用2N盐酸溶液(3×100mL)洗涤，并合并水相。测定在酸洗过程中形成的固体是二烷基化的胺，并从水相中分离。向酸性水相中加入氢氧化钠溶液，直到将溶液中和到pH 8-9。碱性水相用二乙醚萃取，直到水相中不再能检测到伯胺。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，提供清澈的油状物，不用进一步纯化即可使用；MS[(+ESI)，m/z]217[M+H-17]+，苄基阳离子是失去NH3的结果；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，J＝25.6Hz，3H)3.80(q，J＝6.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.27(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.34(td，J＝9.7，2.6Hz，2H)，7.43(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝6.1，2.7Hz，1H)；步骤c)N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺将4-甲氧基苯磺酰氯(341mg，1.7mmol)加入1-(-2′，4’-二氟-联苯基-2-基)乙胺(350mg，1.5mmol)和三乙胺(418μL，3mmol)在乙腈的溶液中。反应进程由LCMS监测，2小时后，显示反应完成。加入水，并通过过滤收集所得的固体。将固体溶于二氯甲烷中，通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到标题化合物(473mg，78％)，为白色固体，m.p.154-155℃；MS[(EI)，m/z]403.11(M+.)；MS[(+ESI)，m/z]404[M+H]+)；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.99(m，1H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(m，1H)，7.23(m，4H)，7.32(m，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，3H)，8.06(d，J＝6.7Hz，1H)；分析C21H19F2NO3S计算值C，62.52；H，4.75；N，3.47。实验值C，62.37；H，4.80；N，3.25。
步骤d)3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(347mg，0.86mmol)溶于无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并一次性加入固体的碳酸钾(238mg，1.72mmol)。混合物在100℃搅拌下加热，直到LCMS检测发现形成了单一产物(5-6小时)。加入水(10mL)，并从絮状溶液沉淀出白色固体。使混合物静置，直到溶液澄清，过滤沉淀的固体，并用额外的水洗涤，得到目标化合物(324mg，98％)，为白色固体，m.p.137.5-139℃；MS[(EI)，m/z]383.1(M+.)；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，3.64(s，3H)，5.44(q，J＝7.0Hz，1H)，6.58(m，2H)，7.03(m，2H)，7.16(m，J＝19.6，7.3，7.3，1.4Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.42(dd，J＝10.1，2.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.67；H，4.68；N，3.52。
步骤e)4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在氮气的惰性气氛下，向3-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(262mg，0.68mmol)在环己烯(1.38mL，14mmol)中搅拌的浆液中加入1M三溴化硼在二氯甲烷(4.1mL)中的溶液。反应进程由薄层色谱监测，2.5小时后，认为反应完成。将反应的物质冷却到0℃，并缓慢加入甲醇。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，提供标题化合物(77mg，30％)，为固体，m.p.162-165℃；MS[(+ESI)，m/z]370[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，6.38(ddd，J＝9.4，2.9，2.5Hz，2H)，6.93(m，2H)，7.17(ddd，J＝8.6，7.2，1.6Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.41(dd，J＝10.1，2.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，10.23(s，1H)，少量杂质。
实施例106步骤a)
N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从3-甲氧基苯磺酰氯(341mg，1.7mmol)、1-(-2′，4’-二氟-联苯基-2-基)乙胺(350mg，1.5mmol)和三乙胺(418μL，3mmol)进行制备。固体通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，分离产物(473mg，78％)，为白色固体，m.p.127.5-129℃；MS[(+ESI)，m/z]404[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(br d，J＝7.0Hz，3H)，3.71(m，J＝13.5Hz，3H)，4.05(m，1H)，7.0(s，1H)，7.07(m，3H)，7.15(br m，1H)，7.23(t，J＝7.4Hz，2H)7.31(br m，3H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.24(br d，J＝6.7Hz，1H)；分析C21H19F2NO3S计算值C，62.52；H，4.75；N，3.47。实验值C，62.34；H，4.75；N，3.23。
步骤b)3-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺(454mg，1.12mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(311mg，2.25mmol)进行制备，分离产物(426mg，99％)，为白色固体，m.p.115-117℃；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，3.51(s，3H)，5.49(q，J＝6.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.6，1.8Hz，1H)，6.67(ddd，J＝7.7，1.8，0.9Hz，1H)，6.84(ddd，J＝8.4，2.6，0.9Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.15(m，2H)，7.27(dt，J＝5.8，1.7Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.45(ddd，J＝7.2，5.0，2.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)；分析C21H18FNO3S计算值C，65.78；H，4.73；N，3.65。实验值C，65.54；H，4.83；N，3.52。
步骤c)
3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从3-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(350mg，0.91mmol)、环己烯(1.85mL，18mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(5.5mL)中的溶液进行制备。真空蒸发挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，提供目标化合物(77mg，30％)，为固体，m.p.164-167℃；MS[(+ESI)，m/z]370[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.43(q，J＝6.9Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.57(m，1H)，6.65(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.27(m，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.73(s，1H)；分析C20H16FNO3S计算值C，65.03；H，4.37；N，3.79。实验值C，64.85；H，4.35；N，3.51。
实施例1073-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(200mg，0.54mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷-2-丙醇-乙醇(85∶10∶5)的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。合并各级分并真空蒸发，分离出保留时间为9.18分钟的一个峰(99.8％)，为白色固体(55mg，55％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为100mg)；[α]D25＝-233°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)m/z]370[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.43(q，J＝6.8Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.27(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.73(s，1H)；分析C20H16FNO3S计算值C，65.03；H，4.37；N，3.79。实验值C，65.35；H，4.77；N，3.47。
实施例1083-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(200mg，0.54mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷-2-丙醇-乙醇(85∶10∶5)的混合物洗脱，流速为20mL/分钟。合并各级分，并真空蒸发，将保留时间为11.154分钟的一个峰(99.9％)分离，为白色固体(60mg，60％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为100mg)；[α]D25＝+218°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]370[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.8，1.7，0.9Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.27(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.73(s，1H)。
D25＝+249°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]370[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.8，1.7，0.9Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(m，3H)，7.27(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.73(s，1H)。
实施例109步骤a)N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从2，4-二甲氧基苯磺酰氯(473mg，2.0mmol)、1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺(466mg，2.0mmol)和三乙胺(334μL，2.2mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶柱(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标化合物(600mg，69％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]434[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]432[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，4.05(m，1H)，6.49(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)；分析C22H21F2NO4S计算值C，60.96；H，4.88；N，3.23。实验值C，60.74；H，4.82；N，3.05。
步骤b)3-氟-5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯磺酰胺(550mg，1.27mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(351mg，2.5mmol)进行制备，并分离产物(525mg，99％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]414[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]412[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.70(s，3H)，5.32(q，J＝7.0Hz，1H)，6.18(d，J＝2.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.26(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H).
步骤c)4-[3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基]苯-1，3-二醇标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从3-氟-5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(490mg，1.2mmol)、环己烯(1.08mL，10.7mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(8.3mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的产物(252mg，55％)；MS[(+ESI)，m/z]386[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-。
实施例1104-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇4-[3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基]苯-1，3-二醇的对映体(252mg，0.65mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中30％乙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并各级分，并真空蒸发，将保留时间为6.00分钟、具有负光学旋光性的一个峰(99.8％)分离，为白色固体(78mg，61％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为126mg)，m.p.150-152℃；[α]D25＝-221°(c＝10.7mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；HRMS[(+ESI_FT)，m/z]386.08530[M+H]+。C20H16FNO4S计算值386.08569；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，5.36(q，J＝6.8Hz，1H)，6.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.11(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.36(m，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.23(s，1H)。
实施例1114-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇4-[3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基]苯-1，3-二醇的对映体(252mg，0.65mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中30％乙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并各级分，并真空蒸发，将保留时间为6.80分钟、具有正光学旋光性的一个峰(99.5％)分离，为白色固体(76mg，60％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为126mg)，m.p.151-153℃；[α]D25＝+247°(c＝11.1mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；HRMS[(+ESI_FT)，m/z]386.08511[M+H]+。C20H16FNO4S计算值386.08569；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，5.36(m，1H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.11(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.9，2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.23(s，1H)；实施例112步骤a)1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮标题化合物是按照实施例99步骤a中描述的方法并以相同方式，从2，5-二氟苯基硼酸(1.74g，11mmol)、四丁基溴化铵(3.22g，10mmol)、碳酸钾(4.15g，30mmol)、2’-溴乙酰苯(1.99g，10mmol)和乙酸钯(224mg，1.0mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标化合物(2.31g，99％)，为黄色油状物；MS[(EI)，m/z]232.07(M+.)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，7.25(m，3H)，7.41(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.58(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.65(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.89(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)。
步骤b)1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺标题化合物是按照实施例105步骤b中描述的方法并以相同方式，从1-(2′，5’-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(2.0g，8.6mmol)、无水甲醇(100mL)、乙酸铵(13.3g，172mmol)和氰基硼氢化钠(1.08g，17.2mmol)进行制备；MS[(+ESI)，m/z]234[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，J＝19.1Hz，3H)，1.81(s，2H)，3.83(q，J＝6.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.44(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.71(d，J＝5.7Hz，1H)。
步骤c)N-[1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺将4-甲氧基苯磺酰氯(326mg，1.6mmol)加入1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺(350mg，1.5mmol)和三乙胺(418uL，3mmol)在乙腈中的溶液中。反应在环境温度下搅拌16小时，向其中加入二氯甲烷，并用水洗涤反应。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到白色固体的产物(540mg，89％)，m.p.143-144℃；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝6.7Hz，3H)，3.8(s，3H)，3.98(m，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝7.50Hz，1H)，7.26(m，5H)，7.35(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，以旋转异构体的混合物存在；分析C21H19F2NO3S计算值C，62.52；H，4.75；N，3.47。实验值C，62.44；H，4.61；N，3.45。
步骤d)2-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(450mg，1.1mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)进行制备。产物通过制备性柱色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到白色固体的目标化合物(280mg，65％)，m.p.167-168℃；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，3.60(s，3H)，5.39(q，J＝6.8Hz，1H)，6.52(m，2H)，6.91(m，2H)，7.09(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，2H)。
步骤e)44(2-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从2-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(220mg，0.57mmol)、环己烯(1.2mL，11.5mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(3.4mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的产物(164mg，77％)，m.p.216-218℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，5.38(q，J＝6.8Hz，1H)，6.31(m，2H)，6.81(ddd，J＝9.4，2.9，2.5Hz，2H)，7.11(td，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，10.15(s，1H)；分析C20H16FNO3S计算值C，65.03；H，4.37；N，3.79。实验值C，65.01；H，4.19；N，3.53。
实施例113步骤a)N-[1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例112步骤c中描述的方法并以相同方式，从3-甲氧基苯磺酰氯(326mg，1.6mmol)、1-(-2′，5’-二氟-联苯基-2-基)乙胺(350mg，1.5mmol)和三乙胺(418μL，3mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标化合物(570mg，94％)，为澄清的玻璃状物；MS[(+ESI)，m/z]404[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]402[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(br d，J＝6.7Hz，3H)，3.67(brs，3H)，4.04(m，J＝3.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.03(m，3H)，7.21(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(s，1H)。
步骤b)2-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺(440mg，1.1mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(301mg，2.2mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到白色固体的目标化合物(100mg，24％)；MS[(+ESI)，m/z]384[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]382[M-H]-。
步骤c)3-[(2-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从2-氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(100mg，0.26mmol)、环己烯(528μL，5.2mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(1.6mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的目标化合物(86mg，89％)，m.p.195-196℃；MS[(+ESI)，m/z]370[M+H]+；
MS[(-ESI)，m/z]368[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，5.37(q，J＝6.9Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.45(m，1H)，6.59(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，6.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(ddd，J＝7.8，6.6，2.2Hz，1H)，7.18(ddd，J＝14.4，7.8，1.7Hz，2H)，7.25(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.1，2.9Hz，1H)，9.66(s，1H)。
实施例114步骤a)1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮标题化合物是按照实施例105步骤a中描述的方法并以相同方式，从2，4-二氟苯基硼酸(2.0g，12.7mmol)、四丁基溴化铵(3.71g，11.5mmol)、碳酸钾(4.78g，34.6mmol)、2’-溴-4’-氟乙酰苯(2.5g，11.5mmol)和乙酸钯(259mg，1.15mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标化合物(850mg，30％)，为澄清的黄色油状物；MS[(EI)，m/z]250.1(M+.)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，7.17(m，J＝8.5，8.5，2.6，0.9Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.43(m，2H)，7.97(dd，J＝8.7，5.8Hz，1H)。
步骤b)1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺标题化合物是按照实施例105步骤b中描述的方法并以相同方式，从1-(2′，4’，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(720mg，2.9mmol)、无水甲醇(10mL)、乙酸铵(4.44g，58mmol)和氰基硼氢化钠(362g，5.8mmol)进行制备。粗制的胺不用进一步纯化即可立即用于实施例114的步骤c中；MS[(+ESI)，m/z]252[M+H]+，235[M+H-17]+，苄基阳离子是失去NH3的结果。
步骤c)N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从4-甲氧基苯磺酰氯(146mg，0.7mmol)、1-(-2′，4’，5-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(169mg，0.67mmol)和三乙胺(187μL，1.3mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到白色固体的目标化合物(197mg，70％)；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]420[M-H]-。
步骤d)3，9-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(161mg，0.38mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(106mg，0.76mmol)进行制备，结果分离出143mg白色固体(93％)。该物质不用进一步纯化即可用于实施例114的步骤e中；MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，3.66(s，3H)，5.48(q，J＝6.9Hz，1H)，6.63(m，2H)，7.03(m，2H)，7.30(m，2H)，7.43(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)。
步骤e)4-[(3，9-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从3，9-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(130mg，0.32mmol)、环己烯(656μL，6.5mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(1.94mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的产物(98mg，78％)，m.p.178.5-186℃；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，5.46(q，J＝6.9Hz，1H)，6.42(m，2H)，6.93(m，2H)，7.03(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.36(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.1，2.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，10.30(s，1H)。
实施例115步骤a)N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从3-甲氧基苯磺酰氯(146mg，0.7mmol)、1-(-2′，4’，5-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(169mg，0.67mmol)和三乙胺(187μL，1.3mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标化合物(235mg，83％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS(-ESI)，m/z]420[M-H]-。
步骤b)3，9-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺(234mg，0.55mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(154mg，1.1mmol)进行制备，结果分离出211mg白色固体(95％)。该物质不用进一步纯化即可用于实施例115的步骤c；MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)3.55(s，3H)，5.53(q，J＝7.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.3，1.8Hz，1H)，6.66(ddd，J＝7.7，1.8，0.9Hz，1H)，6.91(ddd，J＝8.4，2.6，0.9Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.32(m，3H)，7.46(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)。
步骤c)
3-[(3，9-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从3，9-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(150mg，0.37mmol)、环己烯(757μL，7.5mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(2.24mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的产物(98mg，78％)，m.p.167.2-173℃；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.46(q，J＝6.9Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，6.70(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.36(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，9.78(s，1H)。
实施例116步骤a)1-(2′，5′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮标题化合物是按照实施例105步骤a中描述的方法并以相同方式，从2，5-二氟苯基硼酸(2.0g，12.7mmol)、四丁基溴化铵(3.71g，11.5mmol)、碳酸钾(4.78g，34.6mmol)、2’-溴-4’-氟乙酰苯(2.5g，11.5mmol)和乙酸钯(259mg，1.15mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中10％-30％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标化合物(784mg，27％)，为澄清的黄色油状物。
步骤b)1-(2′，5′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺标题化合物是按照实施例105步骤b中描述的方法并以相同方式，从1-(2′，5’，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(650mg，2.6mmol)、无水甲醇(10mL)、乙酸铵(4.0g，52mmol)和氰基硼氢化钠(326g，5.2mmol)进行制备。粗制的胺不用进一步纯化即可用于实施例116的步骤c；MS[(+ESI)，m/z]252[M+H]+，235[M+H-17]+，苄基阳离子是失去NH3的结果。
步骤c)N-[1-(2′，5′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从4-甲氧基苯磺酰氯(153mg，0.74mmol)、1-(-2′，5’，5-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(177mg，0.70mmol)和三乙胺(147μL，1.1mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标化合物(259mg，91％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]420[M-H]-.
步骤d)2，9-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式。从N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(210mg，0.50mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)进行制备，结果分离出200mg白色固体(99％)。该物质不用进一步纯化即可用于实施例116的步骤e；MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，3.66(s，3H)，5.46(q，J＝7.0Hz，1H)，6.61(m，2H)，6.94(m，2H)，7.06(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.65(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)。
步骤e)4-[(2，9-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从2，9-二氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(150mg，0.37mmol)、环己烯(757μL，7.5mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(2.24mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标化合物(117mg，81％)，为白色固体，m.p.194-196℃；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，5.45(q，J＝7.0Hz，1H)，6.40(m，2H)，6.85(ddd，J＝9.4，2.9，2.5Hz，2H)，7.06(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.31(qd，J＝5.7，2.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.8，2.9Hz，1H)，10.27(s，1H)。
实施例117步骤a)N-[1-(2′，5′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从3-甲氧基苯磺酰氯(153mg，0.74mmol)、1-(-2′，5’，5-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙胺(177mg，0.70mmol)和三乙胺(147uL，1.1mmol)进行制备。产物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标化合物(295mg，100％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]422[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]420[M-H]-。
步骤b)2，9-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(2′，4′，5-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺(221mg，0.52mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)进行制备，结果分离出208mg(99％)白色固体。该物质不用进一步纯化即可用于实施例117的步骤c；
MS[(+ESI)，m/z]402[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，3.55(s，3H)，5.52(q，J＝6.8Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.6，1.7，1.0Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.4，2.6，0.9Hz，1H)，7.04(m，2H)，7.35(m，3H)，7.67(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.8，2.9Hz，1H)。
步骤c)3-[(2，9-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从2，9-二氟-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(156mg，0.39mmol)、环己烯(760μL，7.7mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(2.33mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标产物(139mg，92％)，为白色固体，m.p.165.5-171℃；MS[(+ESI)，m/z]388[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]386[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，5.44(q，J＝6.9Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.49(ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.39(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.8，2.9Hz，1H)，9.65(br s，1H)。
实施例118方法A步骤a)4-氯-1，1′-联苯基-2-基胺2-溴-5-氯硝基苯(5.00g，21.2mmol)和苯基硼酸(2.58g，21.2mmol)在四氢呋喃(85mL)中搅拌的溶液，在氮气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(0.52g，0.63mmol，3摩尔％)和5N氢氧化钠溶液(8.5mL，42.5mmol)进行处理。反应在60℃下加热12小时，冷却到室温，并真空除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(200mL)和饱和的氯化钠水溶液(100mL)进行处理。分离各相，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩溶剂。所得的褐色油状物通过硅胶塞进行过滤(20∶80乙酸乙酯∶己烷)。真空浓缩溶剂后，所得的纯的4-氯-2-硝基-联苯(4.66g，19.0mmol，94％)溶于乙酸(13.2mL)和乙醇(13.2mL)中。加入铁颗粒(15.6g，278mmol)，并用机械搅拌器搅拌混合物12小时。混合物用乙醇稀释，然后通过Celite_助滤剂进行过滤。所得溶液被真空浓缩，用甲苯稀释，并真空(x3)浓缩，得到粘性的油状物。粘性的油状物通过急骤柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱，得到标题化合物，为均匀的油状物(3.46g，85％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.30(m，5H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，5.07(s，2H)。
步骤b)N-(4-氯-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺将4-氯-1，1′-联苯基-2-基胺(3.46g，17.0mmol)在二氯甲烷(8.5mL)中搅拌的溶液用吡啶(3.2mL，39mmol)、乙酸酐(1.77mL，18.7mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.62g，0.51mmol)进行处理，并在室温下搅拌12小时。加入饱和的氯化铵水溶液(150mL)，分离各层。水相用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机相依次用0.1N盐酸溶液(2×50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到褐色油状物。加入甲苯并真空(x3)除去，得到褐色的固体，将其与乙酸乙酯/己烷进行研磨，得到标题化合物，为均相、无色的结晶性固体(2.28g，93％)，m.p.125-127℃；MS[(-ESI)，m/z]244[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43-7.28(m，7H)，1.86(s，3H)；分析C14H12ClNO计算值C，68.44；H，4.92；N，5.70。实验值C，68.25；H，4.73；N，5.37。
步骤c)3-氯-6-甲基菲啶
N-(4-氯-1，1′-联苯基-2-基)乙酰胺(2.65g，10.8mmol)与多磷酸(50g)混合，并在剧烈搅拌下加热到120℃，持续12小时。将热的反应混合物倒入含有冰的烧杯中，并剧烈搅拌，直到均匀。用浓氨水中和溶液，使pH＞8。形成白色沉淀，并被过滤出来。将白色固体溶于乙酸乙酯(250mL)，并再次过滤。滤液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩溶剂，得到褐色固体。该褐色固体通过与乙酸乙酯/己烷进行研磨而得到纯化，得到白色晶体的标题化合物(2.28g，93％)，m.p.129-131℃；MS[(+ESI)，m/z]228[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.78(m，1H)，7.64(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，2.93(s，3H)；分析C14H10ClN计算值C，73.85；H，4.43；N，6.15。实验值C，73.53；H，4.10；N，5.83。
步骤d)3-氯-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶将3-氯-6-甲基菲啶(0.40g，1.76mmol)在四氢呋喃(7mL)中搅拌的溶液用新研碎的硼氢化钠(0.33g，8.8mmol)进行处理。滴加三氟乙酸(0.54mL，7.0mmol)，滴加速度能够使放热反应和气体的放出得到控制。添加完成后，搅拌多相的反应混合物，直到温度回到23℃。然后将混合物加热回流14小时。将反应冷却到室温，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)进行中和。将混合物通过玻璃棉塞过滤到分液漏斗中，并用二乙醚(4×50mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为浅褐色糊状物。粗制的3-氯-6-甲基-5，6-二氢菲啶溶于吡啶(12mL)中，用3-甲氧基苯磺酰氯(0.55g，2.64mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，0.08mmol)处理，并在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温，用0.1N氢氧化钠水溶液(100mL，10mmol)处理，并用二氯甲烷(6×50mL)萃取。合并的有机相用2N盐酸溶液(2×40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为褐色固体。该褐色固体通过急骤柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)的混合物洗脱，然后从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到标题化合物，为均相、白色的结晶性固体(0.38g，54％)，m.p.117-118℃；MS[(-ESI)，m/z]398[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.27(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.13(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.64(m，1H)，6.58(m，1H)，5.49(q，J＝7.0Hz，1H)，3.51(s，3H)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C21H18ClNO3S·0.20H2O计算值C，62.51；H，4.60；N，3.47。实验值C，62.19；H，4.46；N，3.28。
步骤e)3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，3-氯-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.38g，0.95mmol)和环己烯(1.73mL，17.1mmol)搅拌的悬浮液，用1.0M三溴化硼(5.7mL，5.7mmol)在二氯甲烷中的溶液进行滴加处理。室温下搅拌20小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)使反应停止，并用二氯甲烷(6×20mL)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粗制的残留物。该粗制的残留物与己烷一起研磨，并通过急骤柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(30∶70)的混合物洗脱，得到标题化合物，为均相、白色的结晶性固体(0.17g，73％)，m.p.215℃；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.23-7.12(m，3H)，6.87(t，J＝7.9Hz，1H)，6.64(t，J＝7.9Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.50(t，J＝2.0Hz，1H)，5.41(q，J＝6.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)；分析C20H16ClNO3S计算值C，62.25；H，4.18；N，3.63。实验值C，61.88；H，4.31；N，3.49。
方法B步骤a)1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮将2-乙酰基苯基硼酸(5g，30.5mmol)和4-氯-2-氟碘代苯(8.6g，33.5mmol)溶于甲苯/乙醇混合物(6∶1，175mL)中。向溶液中加入碳酸钾水溶液(2M，60mL)和四(三苯基膦)钯(O)(1.06g，0.91mmol)，整个混合物被真空除气，并间歇性充入氮气进行搅拌。混合物在85℃下加热搅拌14小时。将混合物冷却，然后加入水。有机相与水相分离，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相被合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩成粗制的油状物。该粗制的油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中5％-20％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到目标产物(4.07g，54％)，为黄色油状物；MS[(EI)，m/z]248.0/250.0[M+.]，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，7.37(m，3H)，7.44(m，1H)，7.57(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.65(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.90(ddd，J＝7.6，1.4，0.5Hz，1H)；步骤b)1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺向1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(3.2g，12.9mmol)在无水甲醇(200mL)搅拌的溶液中加入固体乙酸铵(19.8g，257mmol)。反应混合物在60℃下加热1小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.62g，25.8mmol)的甲醇溶液。16小时后，真空除去甲醇，并加入氢氧化铵水溶液。水相用二乙醚(3×200mL)萃取，直到水相中不再有胺。有机相用2N盐酸(3×100mL)洗涤，并合并水相。在酸洗过程中形成的固体被测定是二烷基化的胺，并从水相中分离出去。将氢氧化钠溶液加入酸性水相中，直到溶液被中和到pH 8-9。碱性的水相用二乙醚萃取，直到水相中检测不到伯胺。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，得到澄清的油状物，不用纯化即可使用。；MS[(+ESI)，m/z]233[M+H-17]+，苄基阳离子是失去NH3的结果；步骤c)N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺将3-甲氧基苯磺酰氯(331mg，1.6mmol)加入1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺(400mg，1.6mmol)和三乙胺(246μL，1.7mmol)在乙腈的溶液中。该反应在室温下混合24小时，之后真空除去乙腈。残留的固体溶于二氯甲烷中，并通过制备性液相色谱法在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上上进行纯化，用己烷中5％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱(35分钟)，得到目标产物(694mg，99％)，为白色固体；MS[(+ESI)，m/z]420/422[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]418/420[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，3.72(m，J＝13.5Hz，3H)，4.03(m，1H)，6.97(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)，7.09(m，3H)，7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.36(m，3H)，7.50(m，2H)，8.25(d，J＝7.0Hz，1H)。
步骤d)3-氯-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺(686mg，1.6mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(442mg，3.2mmol)进行制备，结果分离出547mg白色固体(84％)，不用进一步纯化即可使用；MS[(+ESI)，m/z]400/402[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]398/400[M-H]-，含有一个氯原子的形式.
步骤e)3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例118方法A步骤e中描述的方法并以相同方式，从3-氯-5-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶进行制备。所得的外消旋产物在实施例119和120中进行光学拆分。
实施例1193-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(280mg，0.73mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak_AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中20％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为6.94分钟的一个峰(99.8％)被分离，为白色固体(122mg，44％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为140mg)，m.p.220.9-223℃；[α]D25＝-100.6°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386/388[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]384/386[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.42(q，J＝7.0Hz，1H)，6.51(m，1H)，6.57(m，1H)，6.65(ddd，J＝8.2，2.4，1.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.22(m，2H)，7.47(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.74(s，1H)；分析C20H16ClNO3S计算值C，62.25；H，4.18；N，3.63。实验值C，61.86；H，4.28；N，3.44。
实施例1203-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(280mg，0.73mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak_AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中20％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为9.38分钟的一个峰(99.9％)被分离，为白色固体(120mg，43％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为140mg)，m.p.219-223℃；[α]D25＝+91.6°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386/388[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]384/386[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，5.42(q，J＝6.8Hz，1H)，6.51(m，1H)，6.57(ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.3，2.5，0.9Hz，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.22(m，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，9.74(s，1H)；
分析C20H16ClNO3S计算值C，62.25；H，4.18；N，3.63。实验值C，62.14；H，4.45；N，3.54。
实施例121方法A4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚3-氯-6-甲基菲啶(0.40g，1.76mmol)在四氢呋喃(7mL)中搅拌的溶液，用新研碎的硼氢化钠(0.33g，8.8mmol)处理。逐滴加入三氟乙酸(0.54mL，7.0mmol)，滴加速度使得放热反应和气体的放出能够得到控制。添加完成后，搅拌多相的反应混合物，直到温度回到23℃。然后混合物被加热回流14小时。将反应冷却到室温，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)中和。将混合物通过玻璃棉塞过滤到分液漏斗中，并二乙醚(4×50mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为浅褐色糊状物。粗制的3-氯-6-甲基-5，6-二氢菲啶溶于吡啶(12mL)中，用碳酸4-氯磺酰基-苯基酯乙基酯(0.699g，2.64mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，0.08mmol)进行处理，在80℃下搅拌14小时。将反应冷却到室温，用0.1N氢氧化钠水溶液(100mL，10mmol)处理，并用二氯甲烷(6×50mL)萃取。合并的有机相用2N盐酸(2×40mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩为粘性的褐色油状物。粘性的油状物通过硅胶塞过滤进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合物洗脱。真空浓缩滤液，然后与乙酸乙酯-己烷研磨，得到标题化合物，为均相、白色的结晶性固体(0.25g，37％)，m.p.204℃；MS[(-ESI)，m/z]384[M-H]-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(brs，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.25-7.13(m，3H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.37(d，J＝8.9Hz，2H)，5.41(q，J＝7.0Hz，1H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H)；分析C20H16ClNO3S计算值C，62.25；H，4.18；N，3.63。实验值C，62.03；H，4.06；N，3.42。
方法B
步骤a)N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从4-甲氧基苯磺酰氯(331mg，1.6mmol)、1-(4’氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺(400mg，1.6mmol)和三乙胺(246μL，1.7mmol)进行制备，结果分离出644mg白色固体(96％)；MS[(+ESI)，m/z]420/422[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]418/420[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.96(m，1H)，6.91(t，J＝8.0Hz，2H)，7.09(m，1H)，7.21(m，3H)，7.33(m，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(m，2H)，8.06(d，J＝6.5Hz，1H)。
步骤b)3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺(617mg，1.5mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)进行制备，结果分离出607mg白色固体(93％)，并以进一步纯化即可使用；MS[(+ESI)，m/z]400/402[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]398/400[M-H]-，含有一个氯原子的形式。
步骤c)4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚标题化合物是按照实施例118方法A步骤e中描述的方法并以相同方式，从3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶进行制备。所得的外消旋产物在实施例122和123中进行光学拆分。
实施例1224-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(400mg，1.0mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak_AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中15％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为10.25分钟的一个峰(99.9％)被分离，为白色固体(151mg，43％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为200mg)，m.p.217.5-221℃；[α]D25＝-103.6°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386/388[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]384/386[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.42(m，1H)，6.38(m，2H)，6.92(m，2H)，7.17(ddd，J＝14.1，6.6，1.6Hz，1H)，7.24(ddd，J＝12.7，7.3，1.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，10.23(s，1H)。
实施例1234-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚的对映体(400mg，1.0mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak_AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用己烷中15％2-丙醇洗脱，流速为20mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为13.90分钟的一个峰(98.9％)被分离，为白色固体(151mg，43％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为200mg)，m.p.213.5-220℃；[α]D25＝+96.4°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]386/388[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]384/386[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，5.42(q，J＝6.9Hz，1H)，6.38(ddd，J＝9.4，2.9，2.5Hz，2H)，6.92(m，2H)，7.17(ddd，J＝14.1，6.5，1.7Hz，1H)，7.24(ddd，J＝12.7，7.3，1.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，10.24(s，1H)。
实施例124步骤a)
N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯磺酰胺标题化合物是按照实施例105步骤c中描述的方法并以相同方式，从2，4-二甲氧基苯磺酰氯(379mg，1.6mmol)、1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙胺(400mg，1.6mmol)和三乙胺(246μL，1.7mmol)进行制备，结果分离出480mg的白色固体(67％)；MS[(+ESI)，m/z]450/452[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]448/450[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7.0Hz，3H)，3.75(brs，3H)，3.79(brs，3H)，4.02(m，1H)，6.47(m，2H)，7.01(m，2H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)。
步骤b)3-氯-5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶标题化合物是按照实施例105步骤d中描述的方法并以相同方式，从N-[1-(4’-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯磺酰胺(470mg，1.04mmol)、无水的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和碳酸钾(287mg，2.0mmol)进行制备，结果分离出447mg白色固体(100％)，不用进一步纯化即可使用；MS[(+ESI)，m/z]430/432[M+H]+，含有一个氯原子的形式。
步骤c)4-{[-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3二醇标题化合物是按照实施例105步骤e中描述的方法并以相同方式，从3-氯-5-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶(429mg，1.0mmol)、环己烯(3.0mL，30mmol)和1.0M三溴化硼在二氯甲烷(6..0mL)中的溶液进行制备。真空除去挥发性成分，粗制的残留物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到固体的目标化合物(400mg，99％)；MS[(-ESI)，m/z]400/402[M-H]-，含有一个氯原子的形式。
步骤d)4-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇
4-{[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇的对映体(340mg，0.85mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用乙醇和己烷(1∶1)的混合物洗脱，流速为14mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为4.36分钟的一个峰(99.9％)被分离，为白色固体(103mg，30％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为170mg)，m.p.178.2-182℃；[α]D25＝-72.01°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]402/404[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]400/402[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，5.32(m，1H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.27(m，1H)，7.32(td，J＝5.7，3.1Hz，2H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.24(s，1H)；分析C20H16ClNO4S计算值C，59.78；H，4.01；N，3.49。实验值C，59.99；H，3.86；N，3.24。
实施例1254-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇4-{[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯-1，3-二醇的对映体(340mg，0.85mmol)通过自动化的制备性正相手性色谱法在Chiralpak_AS(20mm×250mm)柱上进行分离，用乙醇和己烷(1∶1)的混合物洗脱，流速为14mL/分钟。合并级分并真空蒸发溶剂后，保留时间为5.42分钟的一个峰(99.7％)被分离，为白色固体(100mg，29％，基于1∶1的对映体比，理论最大量为170mg)，m.p.180.2-183.1℃；[α]D25＝+66.7°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]402/404[M+H]+，含有一个氯原子的形式；MS[(-ESI)，m/z]400/402[M-H]-，含有一个氯原子的形式；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，5.32(m，1H)，6.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.21(ddd，J＝13.4，7.2，1.4Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.32(td，J＝5.6，2.6Hz，2H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.24(s，1H)。
实施例1264-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯基氨基磺酸酯向4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚(1.11g，3.0mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)搅拌的溶液(冷却到0℃)中加入氨磺酰氯(1.39g，12.0mmol)。使混合物升温到室温，并持续搅拌16小时。加入水(100mL)，白色沉淀沉积在反应器内部。将水除去，并用额外的水洗涤烧瓶。白色固体溶于二氯甲烷，通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中30％-50％甲基叔丁基醚梯度洗脱，得到标题化合物(1.16g，87％)，为白色固体，m.p.166.5-167℃；MS[(+ESI)，m/z]449[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]447[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，5.49(q，J＝7.0Hz，1H)，6.97(m，3H)，7.14(ddd，J＝9.2，2.9，2.5Hz，2H)，7.20(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.63(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13(s，2H)；分析C20H17FN2O5S2计算值C，53.56；H，3.82；N，6.25。实验值C，53.47；H，3.82；N，6.10。
m.p.165.5-167.3℃；[α]D25＝+211°(c＝10.0g/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]449[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]447[M-H]-；HRMS[(+ESI)，m/z]449.06289[M+H]+。C20H17FN2O5S2计算值449.06357；1H NMR(400MHz，CDCl3)δCONSISTENT；
分析C20H17FN2O5S2计算值C，53.56；H，3.82；N，6.25。实验值C，52.70；H，3.55；N，6.14。
m.p.148-150℃；[α]D25＝+188°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]449[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]447[M-H]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δCONSISTENT；分析C20H17FN2O5S2计算值C，53.56；H，3.82；N，6.25。实验值C，53.27；H，3.58；N，6.15。
m.p.148-150℃；[α]D25＝+154°(c＝10.0mg/mL，CHCl3)；MS[(+ESI)，m/z]449[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]447[M-H]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δCONSISTENT；分析C20H17FN2O5S2计算值C，53.56；H，3.82；N，6.25。实验值C，53.42；H，3.58；N，6.23。
m.p.151℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δCONSISTENT，痕量杂质可能包括乙酸乙酯，但最好低于可计量的0.1摩尔当量最小值。
实施例127步骤a)6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-吡啶-3-基-5，6-二氢菲啶将2-溴-6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]5，6-二氢菲啶(0.35g，0.73mmol)和3-吡啶硼酸(0.09g，0.73mmol)在四氢呋喃(8.0mL)中搅拌的溶液，在氮气下用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)配合物与二氯甲烷(18.0mg，0.02mmol)，和5N氢氧化钠溶液(0.29mL，1.46mmol)进行处理。将反应混合物加热回流12小时，冷却到室温，并真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(25mL)，用饱和的氯化钠水溶液(10mL)萃取。水相进一步用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩为褐色的油状物。褐色油状物通过制备性液相色谱在预填硅胶(90g)的Biotage_40Mi柱上进行纯化，用己烷中20％-75％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(0.26g，75％)，为均相的白色固体；MS[(+ESI)，m/z]475[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13-1.27(m，1H)，1.39-1.45(m，1H)，3.61(s，3H)，5.12(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，6.60(ddd，J＝8.9，3.0，2.1Hz，2H)，6.95(td，J＝8.9，3.1Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8.9，3.0，2.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，9.00(d，J＝1.9Hz，1H)；分析C27H23FN2O3S计算值C，68.34；H，4.89；N，5.90。实验值C，68.05；H，5.01；N，5.63。
步骤b)4-[(6-乙基-8-氟-2-吡啶-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚在室温下，在氮气中，将6-乙基-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-吡啶-3-基-5，6-二氢菲啶(0.24g，0.51mmol)和环己烯(11.4mL)，9.22mmol)搅拌的悬浮液用1.0三溴化硼在二氯甲烷(3.1mL，3.1mmol)中的溶液进行处理。室温下搅拌20小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)使反应停止，并用二氯甲烷(6×20mL)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩溶剂。粗制的残留物与己烷一起研磨，过滤，从二氯甲烷-甲醇中重结晶，得到标题化合物，为均相、白色的结晶性固体(0.17g，73％)，m.p.195-200℃；MS[(+ESI)，m/z]461[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(br s，1H)，9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(m，2H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.01(td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.39(d，J＝8.9Hz，2H)，5.13(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，1.43(m，1H)，1.23(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
权利要求
1.一种具有以下结构的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基，HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接的Rp+1或Rp-1连接在一起；R5是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R5可与R6或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R6是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R6可与R5或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R13是R、R17-X-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；R16是-亚烷基-、-亚环烷基-、-亚烷基-X-亚烷基-、-亚烷基-X-亚环烷基-、-亚环烷基-X-亚烷基-或-亚环烷基-X-亚环烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基-X-亚烷基-、环烯基-X-亚烷基-或全氟代烷基；R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单氟代烷基、全氟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、甲酰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者当一个原子含有两个R基团时，两个R基团可被-亚烷基-基团连接在一起；X是O、-NR-、-S(O)m-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；m是0、1或2；p是2、3、6、7、8、9、12、13或14；R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35独立地是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接的Rq+1或Rq-1连接在一起；R25是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R25可与R26或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R26是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R26可与R25或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R32是R、R17-Y-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；Y是O、-NR-、-S(O)n-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；n是0、1或2；q是22、23、26、27、28、29、32、33或34。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物是式(I)的化合物。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13是氢。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、芳基-R16-、R17-X-R16-、羟基烷基、HO-R16-、卤素、-OR、-COR或-CO2R；R5和R6分别独立地为氢或R17；R16是-亚烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基或全氟代烷基。R是氢或烷基。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物是式(II)的化合物。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R32是氢。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35分别独立地为氢、R17、芳基-R16-、R17-Y-R16-、羟基烷基、HO-R16-、卤素、-OR、-COR或-CO2R；R25和R26分别独立地为氢或R17；R16是-亚烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基或全氟代烷基；R是氢或烷基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是a)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；b)4-{[(S)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；c)4-{[(R)-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；d)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；e)2-甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；f)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；g)4-[(6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；h)4-[(2-溴-6-丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；i)4-[(6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；j)4-{[(S)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；k)4-{[(R)-6-苯基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；l)4-[(2-溴-6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；m)2-溴-4-[(2-溴-6-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；n)4-[(6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；o)4-{[(R)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；p)4-{[(S)-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；q)4-[(2-溴-6-叔丁基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；r)4-[(6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；s)4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；t)4-[(6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；u)4-[(2-溴-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；v)4-{[(S*)-6-[(R*)-1-甲基丙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；w)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，2-二醇；x)2-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸；y)2-乙氧基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲酸乙酯；z)2-(羟基甲基)-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；aa)2-羟基-5-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯甲醛；bb)4-[(6-乙基-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；cc)4-{[6-乙基-2-(3-甲氧基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；dd)3-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯酚；ee)4-[(2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；ff)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；gg)4-{[(S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；hh)4-{[(R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；ii)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；jj)5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇；kk)5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-9-醇；ll)5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇；mm)5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-6-甲基-5，6-二氢菲啶-7-醇；nn)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；oo)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；pp)4-[(6-乙基-7-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；qq)4-[(6-乙基-9-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；rr)4-[(2-溴-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；ss)4-[(2-溴-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；tt)2-氯-4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；uu)4-[(6-乙基-8-氟-2-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；vv)3-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；ww)2-氟-4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；xx)4-[(8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯-1，2-二醇；yy)4-[(6-乙基-8-氟-2-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；zz)4-[(6-乙基-8-氟-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；aaa)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基3，3-二甲基丁酸酯；bbb)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基丙酸酯；ccc)4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯基苯甲酸酯；ddd)2-氟-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；eee)4-[(2-溴-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-氟苯酚；fff)4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯酚；ggg)2，6-二甲基-4-[(6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；hhh)4-[(6，8-二甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；iii)4-[(8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；jjj)4-[(2-溴-8-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；kkk)2-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯酚；lll)4-{[6-乙基-2-[4-(甲基硫代)苯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；mmm)4-{[6-乙基-2-[(E)-2-苯基次乙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；nnn)4-{[2-(1，1′-联苯基-4-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；ooo)4-{[2-(3-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；ppp)4-[(6-乙基-2-喹啉-8-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；qqq)4-[(6-乙基-2-苯基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；rrr)4-{[6-乙基-2-(2-甲基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；sss)4-[(6-乙基-2-噻蒽-1-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]苯酚；ttt)4-{[2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；uuu)4-{[6-乙基-2-(4-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；vvv)4-{[2-(2-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；www)4-{[6-乙基-2-(4-乙基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}苯酚；xxx)1-(5-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}噻吩-2-基)乙酮；yyy)5-{6-乙基-5-[(4-羟基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}嘧啶-2，4-二醇；zzz)4-{[6-乙基-2-(2-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；aaaa)4-[(6-乙基-2-噻吩-3-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；bbbb)4-{[6-乙基-2-[4-(甲基硫代)苯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；cccc)4-{[6-乙基-2-[(E)-2-苯基次乙基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；dddd)4-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}苯-1，2-二醇；eeee)4-{[2-(1，1′-联苯基-4-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；ffff)4-{[6-乙基-2-(3-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；gggg)4-{[2-(3-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；hhhh)4-{[6-乙基-2-[(E)-庚-1-烯基]菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；iiii)4-[(6-乙基-2-吡啶-4-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；jjjj)4-[(6-乙基-2-喹啉-8-基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；kkkk)4-{[6-乙基-2-(2-甲基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；llll)4-{[2-(1-苯并噻吩-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；mmmm)4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；nnnn)4-[(2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-6-乙基菲啶-5(6H)-基)磺酰基]-2-甲基苯酚；oooo)4-{[2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；pppp)4-{[6-乙基-2-(4-羟基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；qqqq)4-{[2-(2-氯苯基)-6-乙基菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；rrrr)4-{[6-乙基-2-(4-乙基苯基)菲啶-5(6H)-基]磺酰基}-2-甲基苯酚；ssss)1-(5-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}噻吩-2-基)乙酮；tttt)5-{6-乙基-5-[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基]-5，6-二氢菲啶-2-基}嘧啶-2，4-二醇。
9.一种药物组合物，包括一种具有以下结构的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15分别独立地为氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基，HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接的Rp+1或Rp-1连接在一起；R5是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R5可与R6或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R6是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-X-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R6可与R5或R7连接在一起，并与-亚烷基-或-X-亚烷基-基团连接；R13是R、R17-X-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；R16是-亚烷基-、-亚环烷基-、-亚烷基-X-亚烷基-、-亚烷基-X-亚环烷基-、-亚环烷基-X-亚烷基-或-亚环烷基-X-亚环烷基-；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、烯基-X-亚烷基-、环烯基-X-亚烷基-或全氟代烷基；R独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、单氟代烷基、全氟代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、甲酰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者当一个原子含有两个R基团时，两个R基团可被-亚烷基-基团连接在一起；X是O、-NR-、-S(O)m-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；m是0、1或2；p是2、3、6、7、8、9、12、13或14；R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34和R35独立地是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、R17-SO3-、R17-S(O)2NR-、-N(R)2、-NR-C(NH2)＝NR、氰基、硝基、卤素、-OR、-SR、-SO3R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(R)＝N-OR、-C(NH2)＝NR、-CO2R、-OC(O)R或-C(O)N(R)2；或者与通过-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接的Rq+1或Rq-1连接在一起；R25是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R25可与R26或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R26是氢、R17、单氟代烷基、单氟代烯基、芳基-R16-、杂芳基-R16-、羟基烷基、HO-R16-、R17-Y-R16-、HS-R16-、-CR(O)、-CO2R或-C(O)N(R)2；或者R26可与R25或R27连接在一起，并与-亚烷基-或-Y-亚烷基-基团连接；R32是R、R17-Y-R16-、R17-S(O)-、R17-S(O)2-、-SO3R、-S(O)2N(R)2或D-葡糖苷酸基；Y是O、-NR-、-S(O)n-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-或-C(O)NR-；n是0、1或2；q是22、23、26、27、28、29、32、33或34；和一种药学上可接受的载体。
10.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物慢性炎症的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
11.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年性关节炎的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
12.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物炎性肠病、局部性回肠炎、溃疡性结肠炎或不定性结肠炎的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
13.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物牛皮癣的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
14.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物哮喘或慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
15.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物中风、局部缺血或再灌注损伤的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
16.一种降低胆固醇、三酸甘油酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗需治疗或抑制的哺乳动物高胆固醇血症、血脂过多、心血管疾病、动脉粥样硬化、急性冠状综合症、外围性血管疾病、再狭窄或血管痉挛的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
17.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物阿尔茨海默氏病、认知下降或老年性痴呆的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
18.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物II型糖尿病的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
19.一种治疗或抑制需治疗或抑制的哺乳动物脓毒症的方法，该方法包括用有效量的权利要求1的化合物对所述哺乳动物给药。
全文摘要
本发明提供一种具有以下结构的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐(如图)用于治疗疾病的炎性成分，特别用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫疾病，如多发性脑硬化和类风湿性关节炎。
文档编号C07D409/00GK1720231SQ200380105240
公开日2006年1月11日 申请日期2003年12月2日 优先权日2002年12月4日
发明者艾伯特·约翰·莫利纳里, 马克·安东尼·阿什维尔, 布里安·休·里奇韦, 阿米德科·阿图罗·法伊利, 威廉·杰·穆尔 申请人:惠氏公司