专利名称：制备用以获得n－甲酰基羟胺的中间体的化学方法
技术领域：
本发明涉及制备某些抗菌的N-甲酰基羟胺化合物的方法。
背景技术：
PDF是在原核生物如细菌中发现的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成开始于N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)。蛋白质合成引发后，甲酰基被酶PDF除去；这种活性是蛋白质成熟所必需的。已经证明PDF是细菌生长所需要的。参见Chang等人，J.Bacteriol，第171卷，第4071-4072页(1989)；Meinnel等人，J.Bacteriol.，第176卷，第23期，第7387-7390页(1994)；和Mazel等人，EMBO J.，第13卷，第4期，第914-923页(1994)。由于真核生物中的蛋白质合成不依赖于fMet来引发，因此抑制PDF的药物是开发新的抗微生物与抗菌药的诱人候选者。
于2002年6月14日提交的共同悬而未决的申请No.10/171,706(全文引入作为参考)，即PCT公报WO 02/102790 A1，公开了新的N-甲酰基羟胺化合物，它们抑制PDF，因此可用作抗菌剂。其中所公开的化合物是某些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫杂环4-7烷烃，它们在下文有更详细的描述。另外，PCT申请WO 99/39704公开了其它N-甲酰基羟胺衍生物，由于它们抑制PDF的能力，因而是抗菌剂。已经发现了改进的制备用于制备这些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫杂环4-7烷烃的中间体的方法，该方法具有一个或多个下列特征(1)利用特定的β-内酰胺中间体；(2)利用特定的拆分剂，例如对映异构纯的取代的丙酸，尤其是(R)-2-丁基-3-羟基-丙酸；(3)避免使用过氧化氢(由于它的不稳定性，过氧化氢的使用可能带来安全问题，因此本发明在这一方面比现有技术方法更安全)；和(4)易于选择性去苄基化，减少多余副产物的产生。
发明概述本发明涉及制备某些用于制备某些N-甲酰基羟胺化合物的中间体的新方法，所述N-甲酰基羟胺化合物可用于抑制细菌。
更具体而言，本发明涉及制备式(IX)化合物的方法， 该方法包含步骤A使式(I)化合物 与式(II)化合物接触，Y—O—NH2(II)所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(III)化合物的条件下进行， 继之以不对称氢化步骤B使式(III)化合物与氢接触，所述接触在手性配体和催化量氢化催化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(IV)化合物的条件下进行， 继之以步骤C使式(IV)化合物与碱如Grignard试剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(V)化合物的条件下进行， 继之以步骤D使式(V)化合物与式(VI)化合物接触， 所述接触在适宜溶剂中、任选在活化剂的存在下、在适于生成式(VII)化合物的条件下进行， 继之以步骤E使式(VII)化合物与甲酰化剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(VIII)化合物的条件下进行， 继之以步骤F使式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物，所述转化通过利用本领域已知的常规氢化技术除去羟基保护基团来进行，例如通过使式(VIII)化合物与氢在钯催化剂如Pd/BaSO4的存在下接触，生成式(IX)化合物
其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；Y是羟基保护基团，例如苄基；R是烷基；Ac是乙酰基；R2、R3、R4、R5和R10各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基；R1是烷基或芳基；且n是0-3，其条件是当n是0时，X是-CH2-。
此外，本发明公开了利用对映异构纯的取代的丙酸、尤其是(R)-2-丁基-3-羟基-丙酸来制备式(IX)化合物的方法。
更具体而言，本发明涉及制备式(X)化合物的方法， 该方法包含步骤1拆分式(X)化合物的外消旋物，即式(XI)化合物 所述拆分通过使式(XI)化合物与(R)-α-甲基苄胺在适宜溶剂中接触来进行，生成式(XII)的(R，R)-非对映异构的盐，
继之以步骤2使式(XII)化合物与无机酸水溶液与有机溶剂的两相混合物接触，生成式(XI)化合物，其中，R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基；或者R2和R3共同构成C4-C7环烷基，其条件是R4和R5不同。
另外，本发明公开了制备式(IX)化合物的方法，该方法利用制备式(XIII)化合物的两步法， 该方法包含步骤i使式(XIV)化合物 与对甲氧基苄醇的醇盐接触，所述接触在适宜溶剂中、在生成式(XV)化合物的条件下进行 继之以去保护步骤ii使式(XV)化合物与有机强酸接触，所述接触在适宜溶剂中、在生成式(XIII)化合物的条件下进行，其中
R4是烷基；Bn是苄基；Me是甲基。
本发明还提供了通过除去羟基保护基团、优选苄基使式(VIII)化合物选择性转化为式(IX)化合物的方法，该方法使式(VIII)化合物与氢分子在低于大气压下、在钯催化剂的存在下、在乙醇中接触以生成式(IX)化合物。
本发明的另一方面涉及通过除去羟基保护基团、优选苄基而将式(XXV)化合物转化为式(XXVI)化合物的方法，该方法使式(XXV)化合物与包含4-甲基吗啉和甲酸的氢转移试剂在钯催化剂的存在下接触。
除了上述包含多个步骤如步骤A-F、步骤1-8或步骤i-ii的方法以外，本发明还涉及每步单独的步骤和任意两步或多步连续步骤。
发明详述确切而言，本发明提供了用于制备下述化合物的中间体的方法N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫杂环4-7烷烃，例如式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上定义。
为了将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物，如下进行步骤F利用本领域已知的常规氢化技术除去羟基保护基团，例如使式(VIII)化合物与氢在钯催化剂如Pd/BaSO4的存在下接触。
本文所讨论的优选化合物、例如式(IX)化合物在U.S.序列号10/171,706中公开。例如，在上述化合物中，尤其是式(IX)化合物中，单独或以任意的亚组合优选下述含义1.R1是式(II.1)杂芳基
其中，R6、R7和R9是氢，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氢，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氢，且R6是羟基；或者R7和R8是氢，R6是甲氧基，且R9是甲基；或者R1是式(III.1)杂芳基 其中，R6、R7和R9是氢，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基；优选R1是其中R6、R8和R9是氢且R7是乙基的式(II.1)杂芳基；或者R1是其中R6、R7和R9是氢且R8是氟式(III.1)杂芳基。
2.X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X是-CH2-；3.R2、R3、R5是氢；4.R4和R10是烷基，R4优选是C1-C6烷基，例如正丁基，R10优选是C1-C5烷基，例如正丙基；5.n是1。
除非另有规定，如在本说明书中所用的下列术语具有下列含义。
术语“烷基”表示饱和脂族基团，包括环烷基或取代的烷基，优选具有1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。无论何时出现，“烷基”或“alk”更优选是C1-C7烷基，特别是C1-4烷基。“烷基”或“alk”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、环丙基，尤其是正丁基。
术语“环烷烃”或“环烷基”含有3至7个环碳原子，例如有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”或“Ar”表示6-14碳原子的芳族碳环基团，它具有单环，包括但不限于如苯基的基团；或者具有多稠合环，包括但不限于如萘基或蒽基的基团；尤其是苯基。
术语“杂芳基”或“HetAr”表示4-至7-元单环芳族杂环，或者表示由4-至7-元单环芳族杂环与稠合其上的苯环组成的二环。杂芳基在环内具有至少一个杂原子，优选一个或两个杂原子，所述杂原子包括但不限于如N、O和S的杂原子。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-C7烷基(特别是C1-C4烷基，例如甲基)、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基和甲酰基。
术语“杂烷基”表示如上所定义的饱和或不饱和C1-C10烷基，尤其是C1-C4杂烷基，它含有一个或多个杂原子作为该基团中主链、支链或环链的一部分。杂原子可以独立地选自-NR-(其中R是氢或烷基)、-S-、-O-和-P-；优选-NR-，其中R是氢或烷基；和/或-O-。杂烷基可以与分子其余部分在杂原子处(如果化合价允许)或碳原子处连接。杂烷基的实例包括但不限于如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-的基团。
本文所用的术语“烷氧基”表示与氧原子连接的C1-C10烷基，或者优选C1-C7烷氧基，更优选C1-C4烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基的基团。
本文所用的术语“酰基”表示基团-(O)CR，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲基。酰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本文所用的术语“酰氧基”表示基团-OC(O)R，其中R是氢、烷基(尤其是C1-C7烷基，例如甲基或乙基)，或者是苯基或如上所定义的取代烷基。
本文所用的术语“烷氧羰基”表示基团-COOR，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲基或乙基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本文所用的术语“硫代烷氧基”表示基团-SR，其中R如上定义烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本文所用的术语“杂烷基芳基”表示被芳基、尤其是苯基取代的杂烷基、例如-O-CH2-。苯基本身还可以被一个或多个取代基如卤素(尤其是氟和氯)和烷氧基(例如甲氧基)取代。
本文所用的术语“烷基磺酰基”表示基团-SO2R，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲磺酰基。
术语“对映异构纯”或“光学纯”意味着对映异构纯度大于55％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％。
为了制备式(I)化合物，使下式化合物 与下式化合物接触， 所述接触在催化量的催化剂如DABCO、DBU或DBN的存在下、在足以生成下式化合物的条件下进行， 上述反应是Baylis-Hillman反应。
如此生成的化合物然后可以与乙酸酐反应，所述反应在适宜溶剂中、在碱如4-DMAP或三烷基胺、例如三乙胺或三丙胺的存在下进行，生成式(I)化合物。
优选R2和R3是氢，且R4是正丙基；这产生例如式(Ic)化合物
用于各步骤A-F的溶剂通常是有机溶剂，但是在某些情形中可以使用含水/有机溶剂。适宜溶剂的实例包括二噁烷、亚甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸异丙酯、DMF、醇(尤其是高级支链醇，例如叔丁醇)等。
就步骤A而言，通常温度是约10℃至约50℃，优选约20℃至约25℃。步骤A的溶剂通常是THF、DMF、NMP等。
就不对称氢化步骤B而言，通常温度是约10℃至约50℃，优选约20℃至约25℃。步骤B的溶剂已知不是关键性的，可以是多种溶剂，例如二噁烷、亚甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸异丙酯、DMF、醇(尤其是高级支链醇，例如叔丁醇)等。步骤B的氢通常是氢气的形式，且步骤B通常在大气压以上进行，例如在约40psi至约100psi、更通常在约45psi至约55psi下进行。步骤B的手性配体可以是(2S，5S)-Me-Duphos、(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos等。(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos具有下式 手性配体的量通常是约1摩尔％至约15摩尔％，相对于底物而言。氢化催化剂优选是均质的。氢化催化剂优选是过渡金属配合物。典型的过渡金属催化剂含有铑(Rh I)或钌(Ru II)。优选的催化剂是双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐。催化剂的量是催化量，通常约1摩尔％至约5摩尔％，相对于底物而言。
就环化步骤C而言，通常温度是约-10℃至约20℃，优选约0℃。步骤C的pH是碱性的，通常约pH 8至约pH 12。用在步骤C中的Grignard试剂可以是本领域已知的任何适宜的有机镁化合物，例如氯化甲基镁、氯化乙基镁、氯化异丙基镁、氯化正丁基镁、溴化甲基镁、溴化异丙基镁、溴化环丙基镁、碘化乙基镁等。所用Grignard试剂的量是去质子化的量，通常相对于式(IV)而言是摩尔过量的，例如相对于式(IV)而言为约1-5当量。优选的溶剂是丙酮或甲乙酮。
就步骤D而言，通常温度是约30℃至约150℃，优选约60℃至约80℃。步骤D的pH通常是约pH 5至约pH 11。步骤D的活化剂是使β-内酰胺的酮基氧质子化的化合物；这类活化剂例如包括温和(弱)有机酸，例如支链或直链羧酸，例如2-乙基己酸、乙酸、异丁酸等。如果使用含水醇溶剂，则不需要活化剂；优选的含水醇溶剂包括MeOH·H2O、EtOH·H2O等。如果使用活化剂，则优选的溶剂是THF、二噁烷或二甲氧基乙烷。如果使用活化剂，则使用质子化量，通常是约0.1摩尔当量至约2摩尔当量，相对于式(V)而言。
就步骤E而言，通常温度是约-30℃至约50℃，优选约0℃至约25℃。步骤E的pH不是关键性的，可以变化很大。就步骤E而言，溶剂不应当是醇溶剂。甲酰化剂例如可以是HCO2H/Ac2O、甲酸三氟乙酯等，并且以甲酰化量存在，这通常是约1摩尔当量至约2摩尔当量，相对于式(VII)而言。优选的溶剂是EtOAc、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯或THF。
为了制备本文所制备的化合物的S对映异构体而非R对映异构体，将使用手性配体的适当异构体，例如(2R，5R)-Me-Duphos和(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos。例如，步骤B将包含使式(III)化合物 与氢接触，所述接触在手性配体和催化量氢化催化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(IV’)化合物的条件下进行 所有其它步骤相同。
假如没有特别描述原料的生产，则这些化合物是已知的，或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例所公开的方法加以制备。
还优选在光学纯的式(X)化合物中，R2、R3和R5是氢，且R4是烷基；这样的化合物具有式(Xa) 优选在式(X)中，R4是正丁基，这样的化合物具有式(Xb) 甚至更优选R2、R3和R5是氢，R4是正丁基，这样的化合物具有结构(Xc) 为了制备上述方法的原料，即式(XI)，可以水解相应的烷基酯，如Stetter和Kuhlmann的Synthesis，第29-30页(1 979)中所述。
例如，在优选的制备中，使式(XVII)化合物 与强碱如KOH接触，生成式(XVIII)化合物， 继之以使式(XVIII)化合物与还原剂如LiBH4、NaBH4或硼烷在适宜溶剂中、例如THF、DMF或乙醚中接触，生成本发明方法的原料，例如式(IXa)化合物 在第一步(步骤1)之后，优选在进行第二步(步骤2)之前使非对映异构的盐从适宜溶剂、优选相同的溶剂系统中重结晶。
本发明的优选方法包括拆分式(IXa)化合物，所述拆分如下进行使所述化合物与(R)-α-甲基苄胺在乙酸乙酯与2-丙醇的混合物中接触生成式(IIIa)化合物， 继之以使非对映异构的盐、即式(IIIa)化合物从相同的溶剂中重结晶，继之以使式(XIIa)化合物与HCl(优选约2N)与乙酸异丙酯的混合物接触，生成式(Xc)化合物 为了生成活性抗菌剂，进行第三步(步骤3)使第二步生成的化合物，即式(X)化合物，与式(XIX)化合物接触Y—O—NH2(XIX)所述接触在羧基活化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(XX)化合物的条件下进行， 继之以步骤4
使式(XX)化合物与式(XXI)化合物接触，R′—SO2—X′ (XXI)其中R′是烷基或芳基，X′是卤代，所述接触在碱的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(XXII)化合物的条件下进行； 继之以步骤5使式(XXII)化合物与碱接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(XXIII)化合物的条件下进行； 继之以步骤6使式(XXIII)化合物与式(VI)化合物接触， 所述接触在适宜溶剂中、任选在活化剂的存在下，在适于生成式(XXIV)化合物的条件下进行； 继之以步骤7使式(XXIV)化合物与甲酰化剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成化合物(XXV)的条件下进行；
继之以步骤8将式(XXIV)化合物转化为式(IX)化合物，所述转化通过利用本领域已知的常规氢化技术除去羟基保护基团来进行，例如使式(XXIV)化合物与氢在钯催化剂如Pd/BaSO4的存在下接触，生成式(IX)化合物， 如果需要的话，使用(S)型而非(R)型的拆分剂，可以制备(S)对映异构体而非(R)对映异构体。该方法包含制备式(X’)化合物， 包含步骤1’拆分式(X’)化合物的外消旋物，即式(XI)化合物 所述拆分如下进行使式(X’)化合物与(S)-α-甲基苄胺在适宜溶剂中接触，生成式(III’)的(S，S)-非对映异构的盐， 继之以步骤2’
使式(XII’)化合物与无机酸水溶液与有机溶剂的两相混合物接触，生成式(X’)化合物。然后可以利用上述步骤3-8制备活性(S)抗菌剂。
压力已知不是进行本发明各步骤1-8和1’-2’的关键。一般而言，根据具体的步骤，通常采用约-10℃至约150℃、优选约0℃至约80℃的温度。为方便起见，通常使用约大气压；但是，大气压变化已知是无害的。氧已知对该方法无害，因此为方便起见，各步骤可以在环境空气下进行，但是如果需要的话可以使用惰性气氛，例如氮或氩。为方便起见，通常使用等摩尔量的反应试剂；但是，摩尔比相对于另一反应试剂而言可以从约1至2当量不等。大多数步骤的pH通常是约pH 2至约pH 12，但是正如下面所提到的，步骤2的pH必须是非常酸性的。各步骤所用的溶剂将依赖于反应试剂的属性和其它条件，例如可以是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亚甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、DMF、醇等；但是，步骤1和2的溶剂在下文列出。
就步骤1而言，通常温度是约10℃至约90℃。优选在步骤1中，首先将反应混合物加热至约50℃至约90℃，然后冷却以使所需化合物结晶，例如冷却至约10℃至约40℃。所用拆分剂、即(R)-α-甲基苄胺的量通常是约0.7摩尔当量至约1.5摩尔当量，相对于式(XI)而言。步骤1的溶剂是酯或烷基腈与醇的混合物。酯的实例例如包括乙酸烷基酯，例如乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯等。烷基腈的实例例如包括乙腈等。醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇等。酯或烷基腈与醇的比例可以从约90∶10至约10∶90不等，优选约75∶25至约25∶75，最优选约50∶50，前述比例基于体积∶体积。最优选的溶剂是乙酸乙酯2-丙醇的混合物(50∶50，体积∶体积)。
就步骤2而言，通常温度是约10℃至约30℃，优选约20℃至约25℃。由于酸的存在，步骤2的pH是酸性的，通常是约pH 1或以下。步骤2的溶剂是无机酸水溶液与有机溶剂的混合物，它形成包含水相和有机相的两相溶剂。无机酸水溶液∶有机溶剂的比例(体积∶体积)可以变化较大，例如90∶10-10∶90，更通常为60∶40-40∶60。利用本领域已知的常规纯化和/或分离技术，例如蒸馏、过滤等，可以从有机相中回收所需的式(X)化合物。为了增加收率，可以对水相进行多次萃取，合并有机层，然后用无机盐水溶液如10-40重量％氯化钠水溶液洗涤。步骤2通常使用无机强酸，例如HCl、H2SO4等。酸的浓度强到足以生成所需化合物，通常为约1N至约6N，优选约2N。有机溶剂可以是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亚甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、DMF等。
在U.S.序列号10/171,706中，通用工艺A描述了通过用LiOH和H2O2处理式(XIV)化合物来生成式(XIII)化合物。本发明的方法在另一方面消除了对使用H2O2的需要，从而使本方法更安全，特别是在规模化以后。
在步骤i中，通过使对甲氧基苄醇与有机碱如LiHMDS、NaHMDS等接触，可以原位生成对甲氧基苄醇的醇盐。步骤I的溶剂例如可以是乙醚、DMF、NMP、THF等。步骤i的温度已知不是关键，可以从约10℃至约40℃不等，为方便起见，通常优选在RT下，例如约20℃至约25℃。
就步骤ii而言，有机强酸可以是甲酸、对-甲苯磺酸等。酸通常溶解式(XV)化合物，因此充当反应溶剂。酸的量因此足以溶解式(XV)化合物和使之去保护。步骤ii的温度已知不是关键，可以从约10℃至约40℃不等，为方便起见，通常优选在RT下，例如约20℃至约25℃。
就步骤i和ii而言，可以利用本领域已知的常规技术纯化和浓缩所需产物。例如，可以向反应混合物中加入乙酸乙酯与酸或碱水溶液的混合物，形成两相溶液，其中所需产物将在有机相中。分离有机相后，如果需要的话，可以用相同或不同的溶液进行多次萃取。用于此用途的典型的酸是无机强酸如HCl、H2SO4等，典型的碱是碳酸钠等。溶剂的除去可以利用常规技术来完成，例如减压蒸馏。还可以进行所需产物的进一步纯化，例如利用色谱法，例如快速色谱法、HPLC等。
式(XIII)化合物可以转化为式(IX)活性抗菌化合物，所述转化是使式(XIII)化合物与式(VI’)化合物在氢气和披钯炭催化剂的存在下于适宜溶剂中接触来进行， 生成式(XXVII)化合物
假如没有特别描述原料的生产，则这些化合物是已知的，或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例所公开的方法加以制备。在U.S.序列号10/171,706中，通用工艺A描述了生成式XXVII化合物。
此外，本发明在另一方面提供了制备式(IX)活性抗菌化合物的新方法，该方法通过将式(VIII)化合物用氢在亚大气分压下、在钯催化剂的存在下、在乙醇中处理来进行。本发明的方法使副产物的产生最少，从而使得该方法是环保的。反应可如下进行在1atm总压力下，将氢与氮的气体混合物喷射入含有式(VIII)化合物、乙醇和钯催化剂如披钯炭的反应混合物中。改变氮和氢的相对流速，达到所需的氢分压。需要合理的反应时间，即，使反应进行至生成所需产物。
更具体而言，本发明在另一方面涉及制备式(IX)化合物的方法， 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是芳基或杂芳基，优选 R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基，优选R2、R3、R5是氢且R4是正丁基；n是0-3，优选1；该方法包含下列步骤
通过使式(XXV)化合物与氢分子在低于1atm、优选约0.1atm至约0.24atm的氢分压且同时保持总压力为约1atm下，在钯催化剂如5％Pd/C的存在下，在适宜溶剂、优选乙醇中，在约10至约30℃、通常约20℃下接触，除去羟基保护基团，使式(XXV)化合物 其中，Y是羟基保护基团，优选苄基，转化为式(IX)化合物。
当用氢分子进行的去苄基化在典型条件(例如氢分压≥1atm)下进行时，吡啶N-氧化物部分中的N-O键发生显著的氢解(即收率＞1％)，导致生成大量副产物(称为“脱氧C10”)。
因为脱氧C10难以借助结晶从反应混合物中分离出，所以非常需要消除或者至少是限制其以非常少的量产生。
已经发现通过在低于1atm的氢分压下进行发应来高度选择性地进行去苄基化的手段，即脱氧C10的收率低于1％。实施例14和15详细描述了实验方法和结果。
本发明的另一方面是在吡啶N-氧化物的存在下采用甲酸/4-甲基吗啉经氢转移进行的选择性O-去苄基化。
合成式(IX)化合物的倒数第二步包含通过使式(XXV)化合物与氢在催化剂如Pd/C的存在下接触来催化除去羟基保护基团。式(XXV)化合物可以包括吡啶N-氧化物基团；当羟基保护基团的除去在典型条件(例如氢分压为1atm或以上)下进行时，吡啶N-氧化物中的N-O键发生显著氢解，导致生成大量副产物。后者是难以分离的。
经氢转移而非采用氢分子，可以选择性地进行去保护。已经发现用包含4-甲基吗啉和甲酸的氢转移试剂来进行高度选择性去保护的手段。在催化剂存在下优选1.6当量的4-甲基吗啉和1.4当量的甲酸。这类化学转化在升高温度下进行，优选将反应混合物于约45℃加热约25±10分钟。
使用下列缩写HPLC＝高效液相色谱法Ac＝乙酰基Fmoc＝9-芴基甲氧羰基Mom＝甲氧基甲基醚Mem＝甲氧基乙氧基甲基醚NPEOC＝4-硝基苯乙氧羰基NPEOM＝4-硝基苯乙氧基-甲氧羰基使用下列缩写DMAP＝二甲氨基吡啶Ph＝苯基DMF＝二甲基甲酰胺 NMP＝N-甲基吡咯烷酮EtOAc＝乙酸乙酯 DABCO＝1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷EtOH＝乙醇psi＝磅每平方英寸HPLC＝高效液相色谱法 TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基Me＝甲基 TMSCl＝三甲代甲硅烷基氯MeOH＝甲醇aq.＝含水RT＝室温 Et＝乙基THF＝四氢呋喃 iPr＝异丙基Nvom＝硝基藜芦氧基甲基醚 Bn＝苄基DABCO＝1，4-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷下列实施例阐述本发明，但是不应当被解释为对本发明的限制。
实施例1.3-羟基-2-亚甲基己酸甲酯使丁醇(72.11g，1,000mmol)、丙烯酸甲酯(129.14g，1,500mmol)与DABCO(22.44g，200mmol)的混合物在室温和N2下反应7天。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩反应混合物，直至不再有溶剂蒸馏出。将残余的无色液体溶于甲苯(800mL)中，依次用2N HCl酸(250mL)、水(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)和水(150mL)洗涤。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩甲苯层，直至不再有溶剂蒸馏出，得到3-羟基-2-亚甲基己酸甲酯(96.7g，收率61.1％)，为无色液体。
实施例2.3-乙酰氧基-2-亚甲基己酸甲酯将3-羟基-2-亚甲基己酸甲酯(55.37g，350mmol)与DMAP(4.28g，35mmol)在甲苯(400mL)中的混合物冷却至0-5℃，在～30分钟内滴加乙酸酐(42.88g，420mmol)，同时保持温度为0-5℃。使所得溶液在1小时内温热至室温。在RT下搅拌3小时后，使反应混合物冷却至0-5℃，在20分钟内加入1N HCl酸(80mL)。分离有机层，依次用水(80mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×80mL)和水(80mL)洗涤。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩有机层，直至不再有溶剂蒸馏出，得到3-乙酰氧基-2-亚甲基己酸甲酯(68.3g，收率97.5％)，为无色液体。
实施例3.2-[[苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯便3-乙酰氧基-2-亚甲基己酸甲酯(4.00g，20mmol)与O-苄基羟胺(7.39g，60mmol)在THF(30mL)中的混合物在RT和N2下反应2天。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩反应混合物，直至不再有溶剂蒸馏出。将残余液体溶于乙酸乙酯(75mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩乙酸乙酯层，直至不再有溶剂蒸馏出，得到无色液体(11.2g)。
粗产物经色谱法处理(硅胶，含5％乙酸乙酯的庚烷)，得到(E)与(Z)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯的～1∶1混合物(4.01g，收率76％)，为无色液体。
实施例4.2-[[苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲酯在Parr瓶中，将(E)与(Z)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯的～1∶1混合物(3.95g，15mmol)、双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(56.1mg，0.15mmol)与(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos(47.3mg，0.165mmol)在脱氧甲醇(90mL)中在H2(45-55psi)和RT下氢化24小时。在Rotavap上减压(20mbar)浓缩反应混合物，直至不再有溶剂蒸馏出。将残余液体溶于乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50，10mL)中，通过硅胶垫(～12g)过滤。将硅胶垫用乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50，200mL)冲洗。合并滤液，在Rotavap上减压(20mbar)浓缩，直至不再有溶剂蒸馏出，得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲酯(3.76g，收率94％，S∶R＝98.0∶2.0)，为液体。
还使用(2R，5R)-Me-Duphos制备了2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲基(收率95％，R∶S＝98∶2)。
实施例5.2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯由(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯(收率96％，R∶S＝98.6∶1.4)。
类似地，由(2S，5S)-Me-Duphos得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯(收率98％，R∶S＝98.8∶1.2)。
实施例6.1-苄氧基-(3S)-丁基-2-氮杂环丁酮(azitidinone)在0℃下，向2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基-(2S)-己酸甲酯(265mg，1.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中滴加3.0M氯化甲基镁(0.76mL，2.30mmol)，滴加速率保持内部温度不变。将所得溶液在0-3℃下搅拌1小时，加入pH 7磷酸盐缓冲液(5.0mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(30mL)，分离有机层，用水(20mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到粗产物，为油，经硅胶快速色谱法纯化，得到1-苄氧基-(3S)-丁基-2-氮杂环丁酮(112mg，50％收率，S∶R＝92.7∶7.3)。
实施例7.1-苄氧基-(3R)-丁基-2-氮杂环丁烷酮由2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基-(2R)-己酸甲酯得到1-苄氧基-(3R)-丁基-2-氮杂环丁酮。
随后的实施例8、9、10和11参照下列反应流程1
流程1 实施例8(±)-2-丁基-3-羟基丙酸(4)的制备向配有机械搅拌器、数字温度计和氮入口-出口的12升4-颈圆底烧瓶中加入2-丁基-丙二酸单乙酯(3,450.0g，2.39mol)和异丙醇(4.5L)。将溶液冷却至内部温度为15-18℃，历经1.5小时加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2.4L，4.8mol)，同时保持内部温度为15-25℃。继续另外搅拌3小时。使反应混合物冷却至内部温度为10-13℃，历经1小时加入2N HCl(2.4L)使之淬灭，同时保持内部温度为10-25℃。在35-40℃(20mbar)下浓缩反应混合物，收集～7.5L溶剂，得到混悬液(～1.9kg)。将该混悬液用水(2.0L)和乙酸乙酯(2.5L)稀释，将两相混合物搅拌1小时。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2.0L)萃取。合并有机层，用20％氯化钠水溶液(1.0L)洗涤，真空(20mbar)浓缩，直至不再有溶剂蒸馏出，得到(±)-2-丁基-3-羟基丙酸粗品(4，349.4g，100％)，为无色液体，原样用于下一步。
实施例9(±)-2-丁基-3-羟基丙酸(4)的拆分向配有机械搅拌器、数字温度计、回流冷凝器、带有氮入口-出口的加液漏斗和加热套的5升4-颈圆底烧瓶中加入(R)-α-甲基苄胺(280.7g，2.316mol)、异丙醇(1.9L)和乙酸乙酯(1.63L)。将溶液搅拌，加热至内部温度为60-65℃，历经15分钟加入(±)-2-丁基-3-羟基丙酸(4,322.5g，2.206mol)的乙酸乙酯(0.2L)溶液，同时保持内部温度为60-70℃。将加液漏斗用乙酸乙酯(0.2L)洗涤，加入到混合物中。将溶液历经2小时冷却至20-25℃，将所得混悬液在相同温度下另外搅拌5小时。过滤收集固体，用乙酸乙酯-异丙醇混合物(2∶1，v/v)洗涤两次，每次0.5L，在50-53℃(13-49mbar)下干燥，得到(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(R)-α-甲基苄基铵盐粗品(5,246.3g；41.7％)；(R)∶(S)＝94.1∶5.9。
将(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(R)-α-甲基苄基铵盐粗品(5,246.3g)转移至配有机械搅拌器、数字温度计、回流冷凝器、带有氮入口-出口的加液漏斗和加热套的5升4-颈圆底烧瓶中。然后加入乙酸乙酯(1.225L)和异丙醇(1.225L)。将混悬液搅拌，历经1小时加热至内部温度为70-80℃，得到溶液。将溶液历经2小时冷却至20-25℃，将所得混悬液在相同温度下另外搅拌5小时。过滤收集固体，用乙酸乙酯-异丙醇混合物(2∶1，v/v)洗涤两次，每次0.4L，在50-53℃(13-49mbar)下干燥，得到纯的(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(R)-α-甲基苄基铵盐(5,215.6g；36.5％；理论值的73.0％)；m.p.145-147℃；[α]D+8.8(c＝1.0，CH3OH)；(R)∶(S)＝99.3∶0.7。
实施例10(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(1)将(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(R)-α-甲基苄基铵盐(5，10.0g)溶于2N HCl(40.0mL)中，向混合物中加入乙酸异丙酯(50.0mL)。混合5分钟后，分离有机层，水层用乙酸异丙酯萃取(3×50.0mL)。合并有机层，用水(20.0mL)洗涤，真空(20mbar)浓缩，直至不再有溶剂蒸馏出，得到(R)-2-丁基-3-羟基丙酸(1，5.4g，98％)；油；[α]D+6.5(c＝1.0，CH3OH)，(R)∶(S)＝99.3∶0.7。
实施例11(S)-2-丁基-3-羟基丙酸按照与上述(R)-对映异构体相似的方式，用(S)-α-甲基苄胺拆分(±)-2-丁基-3-羟基丙酸(4)，制备(S)-2-丁基-3-羟基丙酸。(S)-2-丁基-3-羟基丙酸(S)-α-甲基苄基铵盐，收率33.2％(理论值的66.4％)；m.p.145-147℃；[α]D-8.9(c＝1.0，CH3OH)；(S)-2-丁基-3-羟基丙酸收率98％；油；[α]D-6.6(c＝1.0，CH3OH)；(R)∶(S)＝0.4∶99.6。
表1用(R)-α-甲基苄胺(1.0当量)拆分4(1.0g)
实施例12.用4-甲氧基苄醇代替手性助剂在20℃下，向XIV(5.1g，11.6mmol，THF(30mL)溶液)中缓慢滴加4-甲氧基苄醇(1.93g，13.9mmol)、LiHMDS(1.95g，11.6mmol)与四氢呋喃(40mL)的混合物。将所得混合物在22℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(150mL)和1N HCl溶液(40mL)，分离有机层。将有机层用水(50mL)、饱和NaHCO3溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。减压除去溶剂，得到粗产物，为油，经硅胶快速色谱法纯化，得到所需的XV(4-甲氧基苄酯，2.81g，60％收率)。
实施例13. 4-甲氧基苄酯去保护为(XIII)将4-甲氧基苄酯XV(820mg，2.05mmol)与甲酸(8mL)的混合物在22℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。向所得残余物中加入乙酸乙酯(50mL)和1N Na2CO3溶液(15mL)，分离水层。将水层用2N HCl溶液(10mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。有机层用水(20mL)洗涤。减压除去溶剂，得到粗产物，为油，经硅胶快速色谱法纯化，得到XIII(420mg，74％收率)。
随后的实施例14和15参照下列反应流程 实施例14 在0.24atm氢压下的去苄基化通过使用经N2稀释的H2进行反应，实现在低于大气压的H2分压下操作，同时保持总压力为1个大气压(从而避免溶剂蒸发和泄漏)。仪器包含两只经过校正的流量控制器，一只用于N2，另一只用于H2，以便基于输入设定点控制每种气体的流速。通过改变两种气体的相对流速，可以实现任意的H2分压。向配有气体搅拌器(gassing agitator)的250-mL夹套式容器加入8g C9、62g(～80mL)200-proof乙醇和1.3g 5％Pd/C催化剂(Degussa，E1070 NO 5％Pd，水份含量66.2wt％，Lot#6JLG30)或以干重计的0.44g催化剂。按约30cm3/min使N2穿过两只流量控制器，净化液上空间的空气。保持反应器对大气开放，使容器内压力为1atm。分别设定N2和H2流量控制器的流速为28和9cm3/min，使H2分压为0.24atm，开始反应。搅拌速率为700rpm，反应温度为20℃。液相中的氢浓度越低，反应越慢，100％C9转化所需的时间为约3小时，而当H2分压为1-atm时为1.7小时。在H2分压为0.24atm时观察到显著的脱氧C10选择性的优点。例如，当为1-atm时，在97.6％C9转化时得到脱氧C10的收率为0.99％，选择性为1.01％，而在99.8％C9转化时得到脱氧C10的收率为6.07％，选择性为6.1％。
实施例15在0.1atm氢分压下的去苄基化向配有气体搅拌器的250-mL夹套式容器中加入8g C9、62g(～80mL)200-proof乙醇和1.4g 5％Pd/C催化剂(Degussa，E1070 NO 5％Pd，水份含量68.05wt％，Lot#CC1-2215)或以干重计的0.45g催化剂。按约30cm3/min使N2穿过两只流量控制器，净化液上空间的空气。保持反应器对大气开放，使容器内压力为1atm。分别设定N2和H2流量控制器的流速为28和3cm3/min，使H2分压为0.1atm，开始反应。相对于0.24atm H2分压而言反应更慢(4.5vs.3小时)，但是该反应就生产过程而言并非长得不合理。在0.1atm H2分压下得到甚至更可取的脱氧C10选择性，即，当H2分压为0.24-atm时，在99.8％C9转化时脱氧C10的收率为0.78％，脱氧C10选择性为0.78％，而在97.6％C9转化时脱氧C10的收率为0.99％，选择性为1.01％。
实施例16参照下列反应流程 实施例16向夹套式容器中加入169.85mmol C9的乙醇溶液、27.497g 4-甲基吗啉和138.0g 200-proof乙醇。将反应混合物在约22℃下搅拌后，以保持22℃的速率加入10.845g甲酸，继之加入69.0g 200-proof乙醇。向反应物中加入8.016g 10％Pd/C，继之加入44.28g 200-proof乙醇。将混合物加热至约45℃达25±10分钟。在该温度下保持2-3小时。过滤，用乙醇洗涤两次，得到C10。
权利要求
1.方法，该方法包含使式(III)化合物 与氢接触，所述接触在手性配体和催化量氢化催化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(IV)化合物的条件下进行， 其中R是烷基；R2、R3和R10各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基；且Y是羟基保护基团。
2.权利要求1的方法，其中所述的手性配体是(2S，5S)-Me-Duphos或(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos，所述的氢化催化剂是含有铑(Rh I)或钌(Ru II)的金属催化剂。
3.权利要求2的方法，其中温度是约10℃至约50℃，溶剂是二噁烷、亚甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸异丙酯、DMF或醇，氢是氢气的形式，压力是约40psi至约100psi，手性配体的量相对于底物而言是约1摩尔％至约15摩尔％，氢化催化剂是双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐，催化剂的量相对于底物而言是约1摩尔％至约5摩尔％。
4.权利要求1的方法，其中R是甲基；R10是正丙基，且R2和R3各自是氢。
5.方法，该方法包含使式(III)化合物 与氢接触，所述接触在(2R，5R)-Me-Duphos或(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos和催化量氢化催化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(IV’)化合物的条件下进行，
6.制备式(VIII)化合物的方法， 该方法包含步骤A使式(I)化合物 与式(II)化合物接触，Y-O-NH2(II)所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(III)化合物的条件下进行， 继之以不对称氢化步骤B使式(III)化合物与氢接触，所述接触在手性配体和催化量氢化催化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(IV)化合物的条件下进行， 继之以步骤C使式(IV)化合物与碱如Grignard试剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(V)化合物的条件下进行， 继之以步骤D使式(V)化合物与式(VI)化合物接触， 所述接触在适宜溶剂中、任选在活化剂的存在下、在适于生成式(VII)化合物的条件下进行， 继之以步骤E使式(VII)化合物与甲酰化剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(VIII)化合物的条件下进行；其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；Y是羟基保护基团；R是烷基；R1是芳基或杂芳基；Ac是乙酰基；R2、R3和R10各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基；且n是0-3，其条件是当n是0时，X是-CH2-。
7.权利要求6的方法，其中R1是式(II.1)杂芳基， 其中，R6、R7和R9是氢，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氢，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氢，且R6是羟基；或者R7和R8是氢，R6是甲氧基，且R9是甲基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X是-CH2-；R2、R3、R5是氢；R4是C1-C6烷基；且n是1。
8.权利要求6的方法，其中R1是式(III.1)杂芳基， 其中，R6、R7和R9是氢，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X是-CH2-；R2、R3、R5是氢；R10是C1-C5烷基；且n是1。
9.权利要求7的方法，其中R6、R7和R9是氢，R8是氟，X是-CH2-，且R10是正丙基。
10.权利要求6的方法，其中就步骤A而言，温度是约10℃至约50℃，溶剂是THF、DMF或NMP；就步骤B而言，温度是约10℃至约50℃，溶剂是二噁烷、亚甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸异丙酯、DMF或醇，氢是氢气的形式，压力是约40psi至约100psi，手性配体是(2S，5S)-Me-Duphos或(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos，手性配体的量相对于底物而言是约1摩尔％至约15摩尔％，氢化催化剂是含有铑(Rh I)或钌(Ru II)的过渡金属配合物，催化剂的量相对于底物而言是约1摩尔％至约5摩尔％；就步骤C而言，温度是约-10℃至约20℃，步骤C的pH是约pH8至约pH12，碱是Grignard试剂，Grignard试剂的量相对于式(IV)而言是约1-5当量，溶剂是丙酮或甲乙酮；就步骤D而言，温度是约30℃至约150℃，步骤D的pH是约pH5至约pH11，如果存在活化剂的话，所述活化剂是支链或直链羧酸，溶剂是含水醇溶剂，选自MeOH·H2O、EtOH·H2O，或者溶剂是THF、二噁烷或二甲氧基乙烷；就步骤E而言，温度是约-30℃至约50℃，甲酰化剂是HCO2H/Ac2O或甲酸三氟乙酯，溶剂是EtOAc、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯或THF。
11.权利要求6的方法，继之以使式(VIII)化合物与氢在钯催化剂的存在下接触以生成式(IX)化合物的额外步骤，
12.制备式(X)化合物的方法， 该方法包含步骤1拆分式(XI)化合物， 所述拆分如下进行使式(XI)化合物与(R)-α-甲基苄胺在适宜溶剂中接触，生成式(XII)的(R，R)-非对映异构的盐， 继之以步骤2使式(XII)化合物与无机酸水溶液与有机溶剂的两相混合物接触，生成式(I)化合物，其中，R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基；或者R2和R3共同构成C4-C7环烷基，其条件是R’4和R5不同。
13.权利要求12的方法，其中R2、R3和R5是氢，且R4是烷基。
14.权利要求13的方法，其中R4是正丁基。
15.权利要求12的方法，其中就步骤1而言，温度是约10℃至约90℃，(R)-α-甲基苄胺的量相对于式(II)而言是约0.7摩尔当量至约1.5摩尔当量，溶剂是酯或烷基腈与醇的混合物，且酯或烷基腈与醇的比例是约90∶10至约10∶90(体积∶体积)；就步骤2而言，温度是约10℃至约30℃，pH是约1或以下，溶剂是无机酸水溶液与有机溶剂的两相混合物，且无机酸水溶液有机溶剂的比例是约90∶10-10∶90(体积∶体积)。
16.权利要求15的方法，其中就步骤1而言，首先将反应混合物加热至约50℃至约90℃，然后冷却至约10℃至约40℃，使所需化合物结晶，步骤1的溶剂是酯或烷基腈与醇的混合物，其中，酯选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯和乙酸乙酯，烷基腈是乙腈，醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，酯或烷基腈与醇的比例是约75∶25至约25∶75；就步骤2而言，温度是约20℃至约25℃，无机酸水溶液有机溶剂的比例是约60∶40-40∶60，所述的无机酸是HCl或H2SO4，所述的溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亚甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF或DMF。
17.权利要求16的方法，其中就步骤1而言，溶剂是乙酸乙酯∶2-丙醇的混合物(50∶50，体积∶体积)；就步骤2而言，溶剂是2N HCl与乙酸乙酯的混合物。
18.制备式(X’)化合物的方法， 该方法包含步骤1’拆分式(XI)化合物， 所述拆分如下进行使式(XI’)化合物与(S)-α-甲基苄胺在适宜溶剂中接触，生成式(XII’)的(S，S)-非对映异构的盐， 继之以步骤2’使式(XII’)化合物与无机酸水溶液与有机溶剂的两相混合物接触，生成式(X’)化合物。
19.权利要求12的方法，继之以额外的步骤步骤3使式(X)化合物与式(II)化合物接触，Y-O-NH2(II)所述接触在羧基活化剂的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(XX)化合物的条件下进行， 继之以步骤4使式(XIII)化合物与式(XXI)化合物接触，R′-SO2-X′ (XXI)其中R′是烷基或芳基，X′是卤代，所述接触在碱的存在下、在适宜溶剂中、在适于生成式(XXII)化合物的条件下进行， 继之以步骤5使式(XXII)化合物与碱接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成式(XXIII)化合物的条件下进行， 继之以步骤6使式(V)化合物与式(VI)化合物接触， 所述接触在适宜溶剂中、任选在活化剂的存在下、在适于生成式(XXV)化合物的条件下进行， 继之以步骤7使式(XXIV)化合物与甲酰化剂接触，所述接触在适宜溶剂中、在适于生成化合物(XXV)的条件下进行，
20.制备式(XIII)化合物的方法， 该方法包含步骤i使式(XIV)化合物 与对甲氧基苄醇的醇盐接触，所述接触在适宜溶剂中、在生成式(XV)化合物的条件下进行， 继之以去保护步骤ii使式(XV)化合物与有机强酸接触，所述接触在适宜溶剂中、在生成式(XIII)化合物的条件下进行，其中，R4是烷基；Bn是苄基；且Me是甲基。
21.权利要求20的方法，其中R4是C1-C6烷基。
22.权利要求20的方法，其中R4是正丁基。
23.权利要求20的方法，其中所述的对甲氧基苄醇的醇盐通过使对甲氧基苄醇与LiHMDS或NaHMDS接触来原位形成。
24.权利要求20的方法，其中步骤i的溶剂是乙醚、DMF、NMP或THF，且步骤i的温度是约10℃至约40℃。
25.权利要求20的方法，其中的有机强酸是甲酸或对甲苯磺酸，且步骤ii的温度是约10℃。
26.权利要求20的方法，继之以使式(XIII)化合物与式(VI’)化合物接触的额外步骤， 所述接触在氢气和披钯炭催化剂的存在下在适宜溶剂中进行，生成式(XXVII)化合物， 其中，R4如上定义；X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR’)-、-CH(SH)-、-CH(SR’)-、-CF2-、-C＝N(OR’)-或-CH(F)-；R’是烷基；且R1是杂芳基或芳基，n是0-3，其条件是当n是0时，X是-CH2-。
27.权利要求26的方法，其中R1是式(II.1)杂芳基 其中，R6、R7和R9是氢，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氢，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氢，且R6是羟基；或者R7和R8是氢，R6是甲氧基，且R9是甲基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-；R是C1-C6烷基；且n是1。
28.权利要求26的方法，其中R1是式(III.1)杂芳基， 其中，R6、R7和R9是氢，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氢，且R7是乙基；优选R1是其中R6、R8和R9是氢且R7是乙基的式(II.1)杂芳基，或者是其中R6、R7和R9是氢且R8是氟的式(III.1)杂芳基，X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-；R是C1-C6烷基；且n是1。
29.权利要求29的方法，其中R4是正丁基，X是-CH2-，R6、R7和R9是氢，且R8是氟。
30.制备式(IX)化合物的方法， 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是 R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基，优选R2、R3、R5是氢且R4是正丁基；n是0-3；该方法包含通过使式(XXV)化合物与氢分子在大约低于1atm的氢分压下、在钯催化剂的存在下、在适宜溶剂中接触，除去羟基保护基团，使式(XXV)化合物 其中，Y是羟基保护基团转化为式(IX)化合物。
31.权利要求30的方法，其中氢分压是约0.24atm，溶剂是乙醇，催化剂是5％Pd/C，利用氮实现约1atm的总压力，反应温度是20℃。
32.权利要求31的方法，其中氢分压是约0.1atm。
33.制备式(IX)化合物的方法， 其中X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是 R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烷基，或者(R2或R3)共同构成C4-C7环烷基，优选R2、R3、R5是氢且R4是正丁基；n是0-3；该方法包含通过使式(XXV)化合物与包含4-甲基吗啉和甲酸的氢转移试剂在钯催化剂的存在下、在适宜溶剂中接触，除去羟基保护基团，使式(XXV)化合物 其中，Y是羟基保护基团，转化为式(IX)化合物。
34.权利要求33的方法，其中氢转移试剂包含约1.6当量的4-甲基吗啉和约1.4当量的甲酸。
35.权利要求33的方法，其中将反应混合物于约45℃加热约25士10分钟。
全文摘要
制备用于制备抗菌的N－[1－氧代－2－烷基－3－(N－羟基甲酰氨基)－丙基]－(碳酰氨基－芳基或－杂芳基)－氮杂环4－7烷烃或硫杂环4－7烷烃的中间体的改善方法，该方法具有一个或多个下列特征(1)利用特定的β－内酰胺中间体；(2)利用特定的拆分剂―对映异构纯的取代的丙酸，尤其是(R)－2－丁基－3－羟基－丙酸；(3)避免使用过氧化氢；和(4)易于选择性去苄基化，减少多余副产物的产生。
文档编号C07C51/487GK1759097SQ200480006326
公开日2006年4月12日 申请日期2004年2月20日 优先权日2003年2月21日
发明者M·普拉沙德, H-Y·金, B·胡, J·斯莱德, P·K·卡帕, M·J·吉尔吉斯 申请人:诺瓦提斯公司