专利名称：包括羰基选择性还原、对映选择性加氢和脂肪酶催化的立体选择性酰化以富集所需对映 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由2-烷基戊-2-烯醛起始制备具有光学活性的2-甲基链烷-1-醇的新方法。
现有技术通过各种方法制备具有光学活性的2-甲基戊-2-醇(“甲基戊醇”)之前已在文献中有描述。因此，例如M.A.Jermyn等(Aust.J.Chem.1967，20，2283-2284)通过水解L-缬氨酸(R)-2-甲基戊酯的对甲苯磺酸酯得到R-甲基戊醇。Oppolzer等(Helv.Chim.Acta 1985，68，212-215)通过手性磺内酰胺的非对映选择烯醇酯烷基化得到R-甲基戊醇。Danishefsky等(J.Org.Chem.1986，51，5032-5036)通过手性唑烷酮的非对映选择性酰亚胺烯醇化物烷基化得到R-2-甲基戊醇。Effenberger等(TetrahedronAsymmetry 1993，4，823-833)通过脂肪酶催化的对映选择性酰化由外消旋甲基戊醇得到R-甲基戊醇。上述方法由于昂贵的起始原料、多级的合成、不足的收率或非常精细的提纯，以经济上不令人满意的方式生产具有光学活性的甲基戊醇。
发明目的因此本发明的目的是提供一种制备具有光学活性的2-甲基链烷-1-醇的方法，该方法完全或至少部分地避免上述缺点。
发明描述我们发现该目的通过一种制备具有光学活性的通式(III)的2-甲基链烷-1-醇的方法实现，该方法包括以下步骤(i)将通式(I)的2-甲基链-2-烯-1-醛羰基选择性还原成通式(II)的2-甲基链-2-烯-1-醇，(ii)将2-甲基链-2-烯-1-醇对映选择性加氢成通式(iii)，
(iii)通过脂肪酶催化的酰化反应提高在步骤(ii)中得到的具有光学活性的2-甲基链烷-1-醇(III)的光学收率， 其中基团R为C1-C10烷基。
上面显示的分子式图中仅画了一种对映异构体(III)。然而，要指出本发明方法还包括制备各种其他对映异构体(III)-在这里没有画出。每种情况下所需的对映异构体(III)可通过在步骤(ii)中通过选择适合的催化剂体系而得到。
上面显示的分子式图(I)-(III)中，基团R为C1-C10烷基，其中烷基可以是直链或支链的，尤其为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。该定义也包括另外的取代烷基，其中一个或多个，优选1-3个氢原子被基团如F、CI、Br、I、NO2、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、OH、SH、CN代替。
该方法各步骤描述如下步骤(i)羰基选择性还原将2-甲基链-2-烯-1-醛羰基选择性还原成2-甲基链-2-烯-1-醇可通过熟练技术人员已知的各种方法进行。该方法的实例包括氢化物转移试剂或催化剂，例如可用作催化剂的主族元素氢化物或过渡金属络合物，转移加氢，用金属或低价金属盐还原，二亚胺还原或加氢。该方法的汇编例如在R.L.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH，NewYork，1999中有描述。
取决于在步骤(i)中所用催化剂体系的选择性以及选择的条件，在步骤(i)中少量过加氢产物(III)可作为外消旋物产生。由于这种外消旋物(III)可以削弱在步骤(ii)中提供的对映选择性双键加氢的光学收率，在步骤(i)之后，如果合适的话对产生的2-甲基链-2-烯-1-醇(II)进行提纯是可取的，以除去任何未反应的起始原料(I)或过加氢的外消旋物(III)。
这样的提纯可优选通过蒸馏进行，并且尤其适于提高收率的是在待分离的反应混合物中加入高沸点组分。
步骤(ii)对映选择性加氢将2-甲基链-2-烯-1-醇对映选择性加氢成具有光学活性的2-甲基烷-1-醇可使用过渡金属络合物催化剂，特别是具有8-11组过渡金属的过渡金属络合物催化剂进行。
过渡金属络合物催化剂可以由含金属的预催化剂和配体形成。
优选包含Ru、Rh、Ir、Pd、Pt的络合物作为预催化剂，以及特别优选含Ru和Rh的络合物作为预催化剂。
这些优选的预催化剂为金属络合物，例如RhCl3、Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Ru(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16和RuCl3、Ru(acac)3、[Ru(苯)Cl]2、[Ru(甲基异丙基苯)l2]、Ru(甲基烯丙基)2(cod)。
提到的及另外的适合的过渡金属化合物和络合物为已知的和文献中描述的或可由熟练技术人员制备的与已知化合物类似的。
配体为含P、As、Sb的化合物以及借助碳原子连接到过渡金属催化剂络合物片断的化合物。
特别优选手性含P配体。
特别优选的配体为如下描述的能够在涉及两个芳基或杂芳基体系中产生阻转异构的含磷化合物 其中基团具有如下含义R1，R2(相同或不同)取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，其中取代基可以为H、卤素、烷基、烷氧基R3，R4(相同或不同)取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，其中取代基可以为H、卤素、烷基、烷氧基R5，R5’，R6，R6’(相同或不同)R＝H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，R7，R7’(相同或不同)R＝H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，或R5，R5’(相同或不同)R＝H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代以及R6和R7，R6’和R7’形成一个或多个可以包含另外一个或两个双键(二稠合芳环)和/或可以包含杂原子(O、N、S)的环，R8，R8’(相同或不同)R＝H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，X，X’(相同或不同)X＝S、O、NR9，R9＝H、烷基、芳基、酰基、SO2R10，R10＝芳基、烷基、氟烷基、CF3。
特别适用于在步骤(ii)中所用催化剂体系的配体为由文献中已知的如下配体
由预催化剂和配体制备上述过渡金属络合物催化剂为已知的并且在文献中有描述，例如H.U.Blaser，B.Pugin，F.Spindler“Applied homogeneousand heterogeneous catalysis with organometallic compounds”，Ed.B.Cornils，W.A.Herrmann，第992及随后各页，VCH Weinehim，1996，ISBN，3-527-29286-1。
对映选择性加氢的反应温度可为-10至150℃，优选0-120℃，特别优选10-100℃。
对映选择性加氢的反应压力可为0.1-600巴，优选50-250巴。
用于步骤(ii)的催化剂通常以＜1∶1000，优选＜1∶5000的催化剂∶基质比使用。
反应时间通常取决于反应温度和反应期间的主导压力条件以及使用的催化剂量；通常为1-50小时，优选5-25小时。
优选使用以下溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、EtOAc、THF、TBME、Et2O、Bu2O、甲苯、二甲苯、苯、通式为CnH2n+2其中n＝5-15的链烷及其混合物。
特别优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇。
步骤(iii)提高在步骤(ii)中通过脂肪酶催化的酰化反应得到的具有光学活性的2-甲基烷-1-醇(III)的光学收率步骤(iii)用来甚至进一步改进在步骤(ii)中得到的2-甲基烷-1-醇(III)的光学异构体的比率。为此，将在步骤(ii)中得到的混合物与酰化剂在脂肪酶的催化作用下进行反应(酰化)，其中脂肪酶选择性酰化一种对映体(III)且不改变另一种对映体(III)。
脂肪酶优选酰化在步骤(ii)中不以对映体过量形成的对映体(III)，因此脂肪酶不改变在步骤(ii)中以对映体过量形成的产物(III)。使在步骤(ii)中不以对映体过量形成的对映体(III)完全通过酰化而反应，这导致在步骤(ii)中以对映体过量形成的对映体(III)的光学纯度—这里定义为对映体过量—得到提高。
(III)的酰化产物可以通过常规方法例如色谱法、蒸馏法或萃取法从未酰化的对映体(III)中除去。
在步骤(iii)中使用的脂肪酶可衍生于大量有机体例如哺乳动物(猪)，但尤其衍生于微生物。优选的脂肪酶为衍生于假单胞杆菌属(Pseudomonas)或伯克霍尔德菌属(Burkholderia)的那些，或始于它们通过操作方法已经改性的那些，特别优选衍生于Burkholderia plantarii或荧光假单胞杆菌(PseudomonaS fluorescens)。
在步骤(iii)中特别优选使用以下脂肪酶PFL Fluka(衍生于荧光假单胞杆菌(Pseudomonal fluorescens))、Novo 435(Novozymes)、Amano PS-C1，Amano PS-C2和Amano PS-D1(衍生于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)，CAS No.9001-62-1)。
脂肪酶可以以溶解的形式或者以与载体结合的形式使用，优选使用与载体结合的脂肪酶。
可用于步骤(iii)的酰化剂为大量在脂肪酶催化下选择性酰化基质(III)的羧基衍生物。优选的酰化剂为酸酐和链烯酯。
特别优选环酸酐如琥珀酸酐或乙烯酯。
步骤(iii)可以用或不用额外的溶剂进行。
如果使用溶剂，则优选以下溶剂CH3CN、DMSO、NMP、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、EtOAc、THF、TBME、Et2O、Bu2O、1，4-二烷、丙酮、2-丁酮、甲苯、二甲苯、苯、通式为CnH2n+2其中n为5-15的链烷及其混合物。
该步骤优选的温度为0-60℃，特别优选5-35℃。
取决于选择的条件，反应时间可以为一小时至几天。通常，跟踪步骤(iii)中反应的进程，并且当达到所需的对映体过量时停止反应。
然后将由一种对映体(III)形成的酰化产物与另一种未反应的对映体(III)分离开来。如果已使用酸酐作为酰化剂，则该酰化产物可优选通过用水性碱溶液萃取除去。
本发明方法可在所有步骤中不连续地或连续地进行；然而，也可连续进行个别步骤，例如步骤(ii)，并且不连续地进行其他步骤。
实验部分
实施例1用LiAlH4制备2-甲基戊-2-烯-1-醇将在250ml二乙醚中的595毫摩尔(58.4g)2-甲基戊-2-烯醛滴加到745毫摩尔(28.28g)氢化铝锂在550ml-78℃下的二乙醚中的悬浮液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1.5小时再冷却至0℃，在40分钟内滴加50ml水。添加完成后，滴加30ml浓度为13％的氢氧化钠溶液，并且然后滴加另外的25ml水。产生的无色悬浮液通过Celite过滤凝胶过滤，在MgSO4上干燥并且在大气压力下在旋转式汽化器中浓缩。将粗产物在52℃和11毫巴下进行蒸馏。得到467毫摩尔(46.8g，79％收率)的2-甲基戊-2-烯-1-醇。
GC检测器FID；分离柱25m*0.32mm OV-1(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；温度程序50℃，2′，20℃/′，300℃RT＝7.99分钟2-甲基戊-2-烯-1-醇。
实施例2用Ru/Fe/C催化剂制备2-甲基戊-2-烯-1-醇将349毫摩尔(35.0g)2-甲基戊-2-烯-1-醛、17ml MeOH、1.5g NMe3和0.35g钝性BV 191的混合物在60℃下在40巴氢气压力下搅拌22小时。冷却至室温并且过滤得到具有下面组成的粗产物(GC面积％；无MeOH和NMe3)GC检测器FID；分离柱30m×0.32mm Optima wax(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；温度程序50℃，2′，20℃/′，150℃，15′，20℃/′，300℃；
实施例3用Ru/Josiphos体系将2-甲基戊-2-烯-1-醇加氢将13微摩尔(7.7mg)Josiphos和26微摩尔(2.5mg)甲烷磺酸连续加到13微摩尔(4.2mg)Ru(COD)(甲基烯丙基)2在10ml MeOH中的悬浮液中，并且该混合物在室温下在手套箱中搅拌30分钟。将得到的溶液在保护气体下加到高压釜中65毫摩尔(6.51g)2-甲基戊-2-烯-1-醇在30ml MeOH中的溶液中。将该混合物在25℃下在85巴氢气压力下搅拌17小时。粗产物具有下面详述的组成(GC面积％，无MeOH)和58％的ee。
GC检测器FID；分离柱30m×0.32mm Optima wax(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；温度程序50℃，2′，20℃/′，150℃，15′，20℃/′，300℃；
R-、S-2-甲基戊醇(必须的4个空白样本)的GC分离用预柱切换的柱10m*0.25mm Optima 1(Macherey & Nagel)FD＝0.5微米，以及手性柱30m*0.25mm BGB174(BGB-Analytikvertrieb)FD＝0.25微米；炉温等温60℃；预柱0.3巴He，手性柱1.1巴He；柱切换RT＝2.9-3.5；阀1＝开；RT＝2.9分钟提高预柱压力至1.3巴0.3分钟R-2-甲基戊醇的RT＝1.9分钟；S-2-甲基戊醇的RT＝4.1分钟。
实施例4用Ru/Solphos体系将2-甲基戊-2-烯-1-醇加氢将13微摩尔(8.6mg)R-Solphos和26微摩尔(2.5mg)甲烷磺酸连续加到13微摩尔(4.2mg)Ru(COD)(甲基烯丙基)2在10ml MeOH中的悬浮液中，并且将该混合物在室温下在手套箱中搅拌30分钟。将得到的溶液在保护气体下加到高压釜中260毫摩尔(26.04g)2-甲基戊-2-烯-1-醇在120ml MeOH中的溶液中。关闭高压釜并注入280巴氮气后放置到所需的位置。将该混合物在40℃下在200巴的氢气压力下搅拌17小时。粗产物具有下面详述的组成(GC面积％，无MeOH)和74％的ee。
实施例5脂肪酶催化的酰化将66％ee的50g(490毫摩尔)R-2-甲基戊醇在RT下引入500mlMTBE中，并且加入24.5g(245毫摩尔)琥珀酸酐和2.5g粘土上的Amanolipase PS-D并在RT下搅拌2天。通过GC跟踪该反应进程。一旦达到目标ee，便滤去酶并且将滤液洗涤两次，每次用500g 10％的碳酸钠溶液。然后将总共的水相用250ml MTBE反萃取一次；将总共的有机相用MgSO4干燥并除去MTBE，并分馏残余物。
14.5g(35％理论值)97％ee和＞98％化学纯度的R-2-甲基戊醇作为无色油得到。
实施例6脂肪酶催化的酰化将66％ee的50g(490毫摩尔)R-2-甲基戊醇在RT下引入200ml THF中，并且加入24.5g(245毫摩尔)的琥珀酸酐和0.5g粘土上的AmanolipasePS-D并在RT下搅拌2小时。用GC跟踪该反应进程。一旦达到目标ee，便滤去酶并且在加入100mlMTBE后将滤液洗涤两次，每次用500g10％的碳酸钠溶液。然后将总共的水相用250ml MTBE反萃取一次；将总共的有机相在MgSO4上干燥，并除去MTBE，并分馏残余物。
25.1g 97％ee和＞98％化学纯度的R-2-甲基戊醇作为无色油得到。
权利要求
1.一种制备具有光学活性的通式(III)的2-甲基链烷-1-醇的方法，该方法包括以下步骤(i)将通式(I)的2-甲基链-2-烯-1-醛羰基选择性还原成通式(II)的2-甲基链-2-烯-1-醇，(ii)将2-甲基链-2-烯-1-醇对映选择性加氢成通式(III)，(iii)通过脂肪酶催化的酰化反应提高在步骤(ii)中得到的具有光学活性的2-甲基链烷-1-醇(III)的光学收率， 其中基团R为C1-C10烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中R为甲基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(i)中的所述还原使用络合-主族元素氢化物进行。
4.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(i)中的所述还原使用多相加氢催化剂进行。
5.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(ii)中的所述加氢使用过渡金属络合物催化剂进行。
6.根据权利要求5的方法，其中Ru、Rh、Ir、Pd或Pt用作过渡金属。
7.根据权利要求5的方法，其中含磷手性化合物用作过渡金属络合物的配体。
8.根据权利要求7的方法，其中根据如下结构的能够在涉及两个芳基或杂芳基体系中产生阻转异构的含磷化合物用作配体 其中R1，R2可以相同或不同，可以为取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，R3，R4可以相同或不同，可以为取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，R5，R5’，R6，R6’可以相同或不同，可以为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，R7，R7’可以相同或不同，可以为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，或R5，R5’可以相同或不同，可以为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，以及R6和R7，R6’和R7’形成一个或多个可以包含另外一个或两个双键和/或可以含有杂原子的环，R8，R8’可以相同或不同，可以为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，X，X’可以相同或不同，可以为S、O、NR9，R9＝H、烷基、芳基、酰基、SO2R10，R10＝芳基、烷基、氟烷基、CF3。
9.根据权利要求7的方法，其中以下化合物之一用作配体(R)-2，2’-双-二苯基膦基-[1，1’]-联二萘基；(S)-2，2’-双-二苯基膦基-[1，1’]-联二萘基；(R)-6，6’-双-二苯基膦基-2，3，2’，3’-四氢-[5，5’]二[苯并[1，4]二烯基]；(S)-6，6’-双-二苯基膦基-2，3，2’，3’-四氢-[5，5’]二[苯并[1，4]二烯基]；(R)-7，7’-双-二苯基膦基-4，4’-二甲基-3，4，3’，4’-四氢-2H，2’H-[8，8’]二[苯并[1，4]嗪基]；(S)-7，7’-双-二苯基膦基-4，4’-二甲基-3，4，3’，4’-四氢-2H，2’H-[8，8’]二[苯并[1，4]嗪基]。
10.根据权利要求1的方法，其中Amano脂肪酶PS-D1(CASNo.9001-62-1)，PS-C1或PS-C2用作步骤(iii)中的脂肪酶。
11.根据权利要求1的方法，其中琥珀酸酐用作步骤(iii)中的酰化剂。
12.根据权利要求1的方法，其中THF、MTBE、二乙醚、甲苯或1，4-二烷用作步骤(iii)中的溶剂。
13.根据权利要求1的方法，其中进行蒸馏以提纯步骤(i)之后得到的2-甲基链-2-烯-1-醇(II)。
全文摘要
本发明涉及一种制备具有光学活性的通式(III)的2－甲基链烷－1－醇的方法，该方法包括以下步骤(i)将通式(I)的2－甲基链－2－烯－1－醛羰基选择性还原成通式(II)的2－甲基链－2－烯－1－醇，(ii)将2－甲基链－2－烯－1－醇对映选择性加氢成通式(III)，(iii)通过脂肪酶催化的酰化反应提高在步骤(ii)中得到的具有光学活性的2－甲基链烷－1－醇的光学收率，其中基团R为C
文档编号C07C29/17GK101031531SQ200580032764
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月29日
发明者C·耶克尔, G·海德里希, R·施蒂默尔, R·帕切洛 申请人:巴斯福股份公司