专利名称：制备(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇 ...的制作方法
制备(aS,pR) -6-溴—a-[2— (二甲基氨基)乙基]—2— 曱氧基—ot _ 1 —萘基_ (3 _苯基—3 - p奎啉乙醇的方法
技术领域：
本发明涉及利用手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧 杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分从6-溴-a _ [2 - ( 二甲基氨基)乙基]—2 _甲氧基_ oc — 1 —萘基_ p _笨基—3 _ 喹啉乙醇^立体异构形式的混合物中分离出(aS,PR) -6-溴-ot-[2 _ ( 二曱基氨基)乙基]_2-甲氧基—a—I —萘基—p -苯基_ 3 — p奎啉 乙醇的方法。
6_溴—a-[2— (二曱基氨基)乙基]—2-甲氧基—a_ 1 —萘基一 P -苯基_ 3 -喹啉乙醇及其立体异构形式作为可用于治疗分枝杆菌 病，特别是由致病的分枝杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分 枝杆菌和海分枝杆菌，引起的分枝杆菌病的抗分枝杆菌剂，公开于WO 2004/011436中。
对映异构体(aS，pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]- 2 -甲氧基_ a - 1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇相当于W〇 2004/011436中的化合物12 (或Al对映体)，是治疗分枝杆菌病，特 别是结核病的优选4匕合物。WO 2004/011436描述了利用手性色i普法/人 相当于(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -甲氧基 -a - 1 -萘基- (3 -苯基- 3 -奮啉乙醇(Al对映体)和(ocR,pS) - 6 —溴—a—[2- (二甲基氨基)乙基]_2—曱氧基—oc—1—萘基一p-苯 基-3 -喹啉乙醇(A2对映体)的外消旋混合物的非对映异构体A中分 离出它的方法。
为了确保供应用于研制和销售的(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二 甲基氨基)乙基]_2_甲氧基—a-l-萘基—P-苯基—3 —会啉乙醇， 需要一种能以大的工业规模有效合成的方法。
因此，本发明的一个目的是提供一种以高产率和高对映体过量并且 适合大规模工业操作的方式制备(分离)(aS,(3R) -6-溴-a-[2-(二曱基氨基)乙基]_2_甲氧基—oc — 1 —萘基—p —笨基—3 —p奎啉乙 醇的方法。
本发明涉及一种利用旋光拆分从6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙
基]-2-甲氧基-OC- 1 -萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形
式的混合物中分离(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧基-a - 1 -萘基-p —苯基一3-p奎啉乙醇的方法。
试验了几年手性酸作为旋光拆分剂，用于从6-溴-a - [2- (二曱 基氨基)乙基]—2_甲氧基—oc_ 1 _萘基_卩_苯基—3 — p奎对木乙醇的立 体异构形式的混合物中拆分(aS，pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基]_ 2 -曱氧基-a - 1 -萘基-|3 -苯基-3 -喹啉乙醇。发现 (aS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1 _萘基-(3 -苯基_ 3 -喹啉乙醇的旋光拆分并不简单，因为或是所得到 的手性盐不形成结晶，或是不产生对映体过量。
我们出乎意料地发现，使用手性的4 -羟基二萘并[2，1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物作为拆分剂，成功地实现了 具有两个彼此靠近的高度空间位阻的手性中心的化合物(aS,(3R) -6 _溴—oc—[2- (二甲基氨基)乙基]_2_甲氧基—a—1 —萘基—p —苯 基-3-会啉乙醇的旋光拆分，因为手性盐发生结晶，这使得从反应混 合物中分离出该手性盐成为可能，还因为能够实现高的对映体过量。本 发明的方法使得能够从含有所有4种对映异构体的混合物中分离出所要 的(aS,pR)对映体。此方法还可以去除所要的(aS,(3R)对映体中的其 它工艺杂质。
术语对映体过量(e.e)是立体化学专业人员所熟知的。对于成分指 定的摩尔或重量分数F ( + )和F (-)(其中F ( + ) +F ( - ) =1 )的 (+ )和(-)对映异构体的混合物，F ( + )的对映体过量被定义为F (+ ) - F (-)，对应体过量百分数则定义为100x [F ( + ) - F (-)]。 因此，本发明涉及手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧 杂磷杂罩4-氧化物或其衍生物作为拆分利用于从6-溴-a-[2- (二 甲基氨基)乙基]_2-甲氧基—cx — 1 —萘基_(3_苯基—3 — 口查啉乙醇的 立体异构形式的混合物中分离出(aS，pR) -6-溴-a-[2- (二曱基 氨基)乙基]_2_曱氧基一oc — 1 _萘基—p-苯基—3 —p奎啉乙醇。
6 —溴一a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2-曱氧基—ot—1 _萘基_ P -苯基-3 -喹啉乙醇是下式化合物
有两个在式中标有*号的手性中心。它存在四种立体异构形式，即，
(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a - 1 —萘基—(3 —苯基—3-p奎啉乙醇，(aR,(3S) —6_溴—a-[2— (二曱
基氨基)乙基]一2 —曱氧基—oc—1—萘基—P —苯基—3-p奎啉乙醇， (aR,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a - 1 -萘基—P —苯基—3 —p套啉乙醇和(otS,pS) —6 —溴—a-[2- (二曱
基氨基)乙基〗_2—甲氧基—oc — 1 —萘基—卩-苯基_3 —p套啉乙醇。这
4种立体异构形式可以存在于2种非对映异构体中，即，(aS，(3R) -6 —溴—oc-[2— (二甲基氨基)乙基]—2—曱氧基—ot_ 1 _萘基_(3_苯
基-3-会啉乙醇和(aR,pS) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基] —2—曱氧基—oc_ 1 —萘基—(3-苯基一3 — p套神木乙醇的夕卜消^走混合物，
以后称作非对映体A,和(aR,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基]一2—曱氧基一a-l-萘基-p-苯基一3-p奎啉乙醇与(aS，卩S) —6 —溴—a—[2— (二甲基氨基)乙基]-2—甲氧基—a—1 —萘基一p -苯基-3 -喹啉乙醇的外消旋混合物，以后称之为非对映体B。
于是，在此前或以后，每当提到6-溴-ot-[2- (二甲基氨基)乙
基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形
式的混合物时，均指4种可能的立体异构形式的混合物，即，(aS,pR) _6_溴—a—[2— (二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—oc_ 1 _萘基—p —苯基—3 —p奎啉乙醇，(ocR,pS) —6 —溴一a-[2— (二曱基氨基)乙
基]_2—曱氧基—a—l-萘基—(3-苯基-3 —p套裤木乙醇，(aR,pR) —6 —溴—a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2—曱氧基—oc-l—萘基—p —苯
基-3-喹啉乙醇和(ocS,pS) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基] -2—曱氧基—a — l-萘基-(3-苯基—3 —p奎对木乙醇。优选指其中非对
映体A占优势的混合物，即，非对映体A的含量超过50%,特别是80%
或更高，尤其是85%或更高，或90%或更高的混合物，或者是指非对映体A。非对映体A是基本上不含B型非对映体的外消旋混合物。基本上 不含在本文中意^木着其它非对映体的含量少于5%,优选少于2%,更优 选少于1%,或者基本上是纯物质。
其中非对映体A占优势的混合物可以通过从A和B型非对映体的 混合物中选择性结晶非对映体B来得到。这可以通过在A和B非对映 体的混合物中加入非对映体B的晶种，从而促进非对映体B结晶来实 现，随后可以用例如过滤法将其从混合物中去除，形成其中非对映体A 占优势的混合物。
非对映体A (基本上不含非对映体B)可以由非对映体A和B的混 合物用柱色i普法和结晶法得到(参见WO 2004/011436,实施例B7)。
此前或以后，每当提到手性的4 -羟基二萘并[2,1 — d:l',2' — 。[1,3,2] 二氧杂磷杂罩4-氧化物或其衍生物时，均指手性的4-羟基二萘并[2,1 -d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物，或其中的一个或两个萘环被 一个或多个取代基取代的手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4-氧化物。
具体地说，手性的4 —羟基二萘并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂 萆4 -氧化物或其衍生物代表式(1 )的手性化合物
其中
n是等于l或2的整数；
Rh和R化各自独立地代表氢，卣素，任选被芳基取代的C卜12烷基, 芳基，萘基，Si(苯基)3; C卜6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C2-6 炔基；
R2a和R2b各自独立地代表氬，卣素，任选一皮芳基取代的C卜12烷基, 芳基，C2M2烯基，任选被苯基取代的C卜6烷氧基，硝基，羟基；
在4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物的
14位和15位上的R2a也可以合起来与该两个R2a取代基都连接的萘环一 起形成13 -甲基-12,13,14,15,16，17 -六氬-11H -环戊二烯并[a]菲；
在4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - fj[l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物的 8位和9位上的R2b也可以合起来与该两个R2b取代基都连接的萘环 一起 形成13 -甲基-12,13,14,15,16,17-六氢-11H -环戊二烯并[a]菲；
芳基是苯基或是被各自独立选自以下基团的一、二或三个取代基取 代的苯基C卜6烷基，多卣C卜6烷基，被苯基取代的C卜6烷氧基，任
选被选自d-6烷基或萘基的一、二或三个取代基取代的苯基。
式(1)化合物的令人感兴趣的实施方案是其中采用以下的一个或
萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷
萘并[2，1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷
萘并[2,1 - d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷
萘并[2，1 — d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷
萘并[2,1 — d:l',2' — fj[l,3,2]二氧杂磷
萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷
手性的4 —羟基二萘并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 —氧化 物或其衍生物或手性的式(1 )化合物包括
(llbR) -4-羟基-2,6-二[2,4,6-三(1-曱基乙基)苯基]二萘 并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 —氧化物；
(llbR) -2,6-[3,5-二 (三氟曱基)苯基]-4-羟基二萘并[2,1 —d:l',2' — f][l,3，2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(1 lbR ) _ 9,14 — 二溴-4 -羟基—2,6 — 二苯基二萘并[2,1 — d:l'，2' —f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 —氧化物；
(llbR) - 4-羟基-2,6-二 (2',4',6'-三曱基[l,r-联苯]-4-基)二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物；
者可能时的多个条件的化合物
优选Rh取代基置于4 -羟基二 杂箪4 -氧化物的1位或2位。
优选R化取代基置于4 -羟基二 杂萆4 -氧化物的6位或7位。
优选R^取代基置于4 -羟基二 杂罩4 -氧化物的14位或15位。
优选R化取代基置于4 -羟基二 杂萆4 -氧化物的8位或9位。
优选R^取代基置于4 -羟基二 杂萆4-氧化物的13位或14位。
优选R2b取代基置于4 -羟基二 杂罩4 -氧化物的9位或10位。
(llbR ) - 4 —羟基-2,6 - 二 — 2 -萘基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(llbR ) - 4 -羟基-2,6 - 二(三苯基曱硅烷基)二萘并[2,1 - d:l'，2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物；
(llbR) — 2,6-二 (2,2",4,4〃,6,6"—六甲基[l,l':3',r'-三if关苯]一 5'-基)-4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂箪4 -氧化 物；
UlbR) - 4-羟基-2,6-二[4- (2-萘基)苯基]二萘并[2,1 -d:l',2' - f][l，3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物；
(llbR) - 4 -羟基-2,6 - 二[2,4,6 -三曱基苯基]二萘并[2,1 -d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂鸢4 -氧化物；
(llbR) -4-羟基-2，6-二苯基]二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3，2]二 氧杂磷杂萆4-氧化物；
(11bS)-4 -羟基-1,7,9,14 -四辛基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(llbS ) - 4 -羟基-1,7,9,14 -四(2 _笨基乙基)二萘并[2,1 -d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂^4 -氧化物；
(llbS) - 1,7,9,14-四(4—丁基苯基)- 4 -鞋基二萘并[2,1 -d:]',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂鸢4 -氧化物；
(11bS)-4 -羟基-1，7,9,14 -四苯基二萘并[2,1 — d:l',2' - f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(4S,14f3 ) - ( 14'p ) _ [4，4' - 二雌-1,3,5,7,9 -五烯]-3,3' - 二醇， 环形磷酸氢酯；
(4R,14(3 ) - ( 14'p) - [4,4' - 二雌-1，3，5，7,9 -五烯]- 3，3' - 二醇， 环形磷酸氬酯；
(llbR) -9,14-二溴-4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧 杂磷杂罩4-氧化物；
(llbR) - 4-羟基-2,6-二 ( [1,l':3',r'_三联苯]-5'-基)二萘 并[2，1 _ d:l'，2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(llbS ) - 2,6 - 二 _ 9 -蒽基-4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(llbR ) - 2,6 - 二 - 9 _蒽基-4 -羟基二萘并[2，1 - d:l',2' -
f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(llbR) —2,6 —二乙丈夹基一4 —羟基二萘并[2,1 - d:l',2'— f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4-氧化物；
(llbR) - 9,14-二 (2,6-二甲基苯基)-4-羟基二萘并[2,1-d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(1 lbR ) - 4 -羟基-9,14 — 二辛基二萘并[2，1 — d:l',2' — f][l,3，2〗二
氧杂磷杂罩4-氧化物；
(R) - 9,14-二溴-4-羟基-10,13-二(苯基甲氧基)二萘并[2,1 -d:l'，2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(S ) _ 9,14 - 二溴-4 -羟基-10,13 - 二 (苯基甲氧基)二萘并[2,1 -d:r,2' - f][l，3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
4 -羟基—10,13 - 二 (苯基甲氧基)二萘并[2,1 - d:l',2' — f][1,3，2] 二氧杂磷杂萆4-氧化物；
(S) - 4-羟基- 10,13-二 (苯基曱氧基)二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(R) -4-羟基-10,13-二甲氧基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二 氧杂磷杂萆4-氧化物；
(R) -4-羟基二萘并[2,1 - d:r,2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆-10,13 - 二醇4 -氧化物；
(R) -4-羟基-10,13-二 (苯基曱氧基)二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物；
(R ) - 4 -羟基-2,6 _ 二甲基二萘并[2,1 - d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂 磷杂萆4 -氧化物；
(S ) _ 4 -羟基—2,6 - 二曱基二萘并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂 磷杂罩4-氧化物；
(llbR) - 4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-fl[l,3,2]二氧杂磷杂罩4-氧化物；
(llbS) _4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'- f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4-氧化物；
优选该拆分剂是(llbR) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2'- f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物或(llbS ) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l，3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物。
最优选该拆分剂是(1 lbR) - 4 -轻基二萘并[2,1 - d:l',2' - fj[1,3,2] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物。
在本文中使用时，作为一个基团或一个基团的一部分的d-6烷基定
义为有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、 l-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或一 个基团的一部分的C卜!2烷基定义为有1至12个碳原子的直链或支链饱 和烃基，例如对d-6烷基定义的基团及庚基、辛基、壬基、癸基等；C2 -12烯基定义为有2至12个碳原子的含一个双键的直链和支链烃基，例 如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、亚甲基辛基等；(32-6炔 基定义为有2至6个碳原子的含一个三键的直链和支链烃基，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语卣素是氟、氯、溴和碘的通称。在本文中使用时，作为一个基 团或一个基团的一部分的多卣C卜6烷基被定义为一卣或者多卣取代的 Cb6烷基，例如有一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟曱
基，1,1- 二氟乙基等。如果在多卣d-6烷基的定义内有不止一个卣原
子与一个烷基连接，它们可以相同或者不同。
式(1)化合物也可以以式(1)化合物能够形成的水合物形式或溶 剂加成物形式使用。这种形式的实例是水合物、醇化物等。
本发明的使用手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷 杂罩4_氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-a-[2— (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基一oc—1_萘基—p —苯基一3 — p奎 啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(ocS,pR) -6-溴-cc-[2-(二甲基氨基)乙基]—2—甲氧基—oc—1—萘基—P —苯基—3-p奎啉乙 醇的方法包括两个实施方案。
在第一个实施方案中，所要的(otS,pR)对映体与拆分剂的盐结晶。
在第二个实施方案中，(ocR,pS)对映体与拆分剂的盐结晶。
下面将详细描述这两个实施方案。
第一实施方案
本发明涉及一种使用手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6 —溴—oc-[2— (二甲基氨基)乙基]_2—甲氧基—oc—1-萘基—p-苯
基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(aS，pR) - 6-溴 _a_[2_ (二甲基氨基)乙基]—2-甲氧基—ot—1-萘基_(3 —苯基— 3-喹啉乙醇的方法，其中(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]_2_曱氧基—oc — 1 —萘基—(3_苯基—3 — p奎啉乙醇与拆分剂的 盐结晶。
本发明还涉及一种使用手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6
一溴—oc—[2— (二甲基氨基)乙基]—2-甲氧基—oc_l—萘基一p-苯 基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(aS,pR) - 6-溴
_oc —[2— (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基—a—1—萘基—(3 —苯基_ 3-喹啉乙醇的方法，其中(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)
乙基]-2-曱氧基-a - 1 _萘基-(3-苯基-3-p查啉乙醇与拆分剂的 盐结晶，该方法包括
a) 6-溴—ot-[2— (二曱基氨基)乙基]一2—曱氧基—a - 1 —萘基 - P -苯基-3 -会啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述的拆分剂在 合适的溶剂中反应；
b) 从a)中得到的反应混合物中分离出(otS,pR) -6-溴-a-[2 一 (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基一oc— 1_萘基—p —苯基—3 — p奎啉 乙醇与拆分剂形成的盐；
c) 任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d) 从在b)或c)中得到的盐释放出(ocS,PR) -6-溴-a-[2-(二甲基氨基)乙基]_2—甲氧基—ot_ 1 _萘基_卩_苯基—3 —p奎啉乙醇。
因为(llbR) - 4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂 萆4-氧化物是一种优选的拆分剂，所以本发明还涉及一种利用(llbR) -4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物作为拆 分剂，通过旋光拆分，从6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-曱 氧基-a _ 1 _萘基_ p -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物 中分离出(aS,PR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧 基- a-1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇的方法，其中(aS,(3R) -6 _溴—oc—[2- (二甲基氨基)乙基]_2-甲氧基—oc—1 —萘基-卩一苯 基-3-奮啉乙醇和拆分剂的盐结晶，该方法包括
a) 6 —溴—a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a—1—萘基 -p-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与(llbR) - 4-羟 基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物在合适的溶剂 中反应；
b) 从a)中得到的反应混合物中分离出所形成的(otS,(3R) - 6-溴 一oc—[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧基一oc—l-萘基—p —苯基— 3 -奮啉乙醇* ( llbR) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l'，2' - f][l,3，2]二氧杂磷 杂萆4-氧化物盐；
c) 任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d) ,人b)或c)得到的盐不释i文出(ocS,(3R) - 6-溴-oc-[2- (二 甲基氨基)乙基]—2—甲氧基一oc — 1 _萘基—(3_苯基—3-p奎对木乙醇。
因为(ocS,卩R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]_2-甲氧 基- oc - 1 -萘基_ p -苯基-3 -喹啉乙醇和拆分剂的盐在上述方法中 结晶，故可利用例如过滤将其从反应混合物中分离。
a)中的溶剂也可以是不同溶剂的混合物。在本发明的一项优选的 实施方案中，a)中的合适溶剂是酮，酯，酮与合适的非质子极性溶剂 的混合物，或酯与合适的非质子极性溶剂的混合物。优选该酮是丙酮或 甲乙酮。酯优选是乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选是乙酸丁酯。在与酮的 混合物中使用的非质子极性溶剂优选是二曱基亚砜、N,N - 二甲基曱酰 胺，N，N-二曱基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。用来与酯(优选乙酸丁 酯)混合的非质子极性溶剂优选是二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺， 最好是二甲基亚砜。优选a)中的溶剂是一种酮或酮与非质子极性溶剂 的混合物。更优选a)中的溶剂是丙酮，或者a)中的溶剂是丙酮与二 曱基亚砜或N,N - 二曱基甲酰胺的混合物，特别是丙酮与二甲基亚砜的 混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，按照a)中的混合物内存在的 非对映体A和B之和计算，即，按照在a)中混合物内6-溴-a-[2 一 (二甲基氨基)乙基]一2-甲氧基—oc-l一萘基一p —苯基—3 —p奎畔木 乙醇的立体异构形式之和计算，手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4-氧化物或其衍生物，特别是UlbR) -4-羟 基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l，3，2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物的数量，是从0.5 至1.5当量，优选0.8至1.2当量，最优选为1当量。
在本发明的一项优选的实施方案中，在向a)中的反应混合物中加
入手性的4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物 或其衍生物，特别是(llbR) -4-羟基二萘并[2,1-d:l',2'-f][1,3,2] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物之前，先向反应混合物加入(aS,pR) -6-溴
一oc —[2— (二甲基氨基)乙基]—2-甲氧基—a—1 —萘基—(3_苯基一 3 -喹啉乙醇和手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂 萆4-氧化物或其衍生物的盐，特别是(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二 甲基氨基)乙基]—2—甲氧基—cc — 1 _萘基—P —苯基—3 —p奎啉乙醇伞
(1 lbR ) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 —氧化 物盐的晶种。
在本发明的另一优选的实施方案中，在向a)中的反应混合物中加 入手性4 -羟基二萘并[2,1 — d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物或 其衍生物，特别是(llbR) - 4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧 杂裤杂萆4-氧化物之后，向反应混合物加入(ocS,pR) -6-溴-a-[2 _ (二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—cx—1_萘基—p —苯基—3 —p奎裤木 乙醇与手性4 —羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂蕈4 -氧化 物或其衍生物之盐，特別是(ocS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]一2-甲氧基—a-l一萘基—(3-苯基一3-p查啉乙醇氺(llbR) —4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物盐的晶 种。
更优选的是，在向a)中的反应混合物中加入手性的4-羟基二萘 并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物，特别是 (llbR ) - 4 -羟基二萘并[2,1 — d:l',2' - f][l,3，2]二氧杂磷杂萆4 -氧化 物之前和以后，向反应混合物加入(cxS，PR) -6-溴-a-[2- (二甲 基氨基)乙基]—2_甲氧基—oc—1—萘基—p —苯基—3-p奎啉乙醇和手 性4 —羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂蕈4 —氧化物或其衍 生物之盐，特别是(ocS，卩R) -6-溴-oc-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基一a — 1 -萘基—P —苯基—3 —p奎啉乙醇承(llbR) — 4-羟基 二萘并[2,1 - d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 —氧化物盐的晶种。
通过向a)中反应混合物加入手性盐的晶种，提高了所形成的固体 的对映体过量和可过滤性。
(aS,pR) —6 —溴—a-[2— (二曱基氨基)乙基]一2—甲氧基—a
-1 -萘基-P -苯基-3 -喹啉乙醇和手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l'，2' -f] [ 1,3,2 ] 二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是 (aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基-P _苯基-3 -喹啉乙醇* ( llbR) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4-氧化物盐的晶种，可以由事先进行的利用手 性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍 生物，特别是(llbR) - 4-羟基二萘并[2,1 - d:r,2'-f][l,3,2]二氧杂磷 杂萆4-氧化物，作为拆分剂，从6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基] -2 -甲氧基-a - 1 -萘基-(3-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的 混合物中制备(aS,PR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基-a - 1 -萘基-(3 -苯基-3 -喹啉乙醇的方法，例如本发明的方 法得到。
在本发明的一项优选的实施方案中，向6-渙-a-[2- (二曱基氨 基)乙基]—2_甲氧基一a—l-萘基—p-苯基一 3-p奎啉乙醇的立体异 构形式的混合物在合适溶剂中的溶液加入手性4-羟基二萘并[2,1 -d:l',2'-f][l,3，2]二氧杂磷杂簟4-氧化物或其衍生物，特别是(llbR)
- 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物。该溶 剂优选是一种非质子极性溶剂，例如二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺， N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，更优选该非质子极性溶剂是 二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，最优选是二曱基亚砜。
通过向a)中溶液形式的反应混合物加入手性4-羟基二萘并[2,1 -d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4-氧化物或其衍生物，特别是(llbR)
- 4 -羟基二萘并[2,1 — d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 —氧化物，提高 了反应的效率和试剂的处理性能。
在一项优选的实施方案中，上述方法的a)中的6-溴-a-[2 - (二 甲基氨基)乙基]_2 —甲氧基一a—1—萘基—P —苯基—3 — p奎啉乙醇的 立体异构形式的混合物是一种非对映体A占优势的混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，先将所得到的(aS,pR) -6 —溴—oc-[2— (二甲基氨基)乙基]—2-曱氧基—oc—1-萘基_{3_苯 基- 3 -喹啉乙醇和手性4 —羟基二萘并[2,1 — d:l',2' — f][l,3,2]二氧杂磷 杂萆4-氧化物或其衍生物的盐，特別是(aS,(3R) - 6-溴-a-[2-(二 甲基氨基)乙基]_2 —曱氧基—a-l-萘基一 p —苯基一 3 — p奎啉乙醇*
(llbR) _ 4 -羟基二萘并[2,1 — d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化 物盐，进行重结晶和/或浆化，然后再从该手性盐中释放出所要的碱，以 提高ee和化学纯度。重结晶或浆化在合适的溶剂中进行，例如丙酮、 N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基甲酰胺/水混合物、二甲基亚砜/水混 合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二曱基亚砜/醇混合物或N,N-二曱基 甲酰胺/醇混合物。优选在丙酮中进行重结晶。
在本发明的一项优选的实施方案中，从(ocS,(3R) -6-溴-a-[2
一 (二甲基氨基)乙基]_ 2 —甲氧基_ a _ 1 _萘基_ p —苯基_ 3 — p奎啉
乙醇和手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化 物或其衍生物的盐，特别是从(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨 基)乙基]—2 -甲氧基一a - 1 -萘基—p -苯基—3 --奎啉乙醇* ( llbR)
-4 -羟基二萘并[2,1 — d:l'，2' — f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 —氧化物盐中释 方丈出(otS,pR) _6-溴-(1-[2— (二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基一a
-1 -萘基-|3 -苯基-3 -喹啉乙醇，是通过该盐在合适的溶剂中与合 适的碱反应完成的。优选该溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂， 例如甲苯或四氬呋喃。更优选该溶剂是曱苯。
在本发明的一项优选的实施方案中，用来从上述的盐中释放出
(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1
-萘基-P _苯基_ 3 -喹啉乙醇的碱是碳酸盐或磷酸盐。优选该碱是 K2C03, KHC03， Na2C03, NaHC03, Na3P04或Na2HP〇4。更优选该石成 1K2C03。
为了提高纯度，得到的(ocS,PR)对映体可以如后文所述，进一步 在合适的溶剂如乙醇或甲苯中重结晶。
本发明还涉及(ocS,(3R) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2—甲氧基一oc — 1 _萘基一(3 —苯基—3 — p奎啉乙醇和手性4 —羟基二萘 并[2,1 - d:l',2'-f][l,3，2]二氧杂磷杂萆4-氧化物或其衍生物的盐，特别 是(aS，pR) —6 —溴—a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a — 1 _萘基-(3 -苯基_ 3 -喹啉乙醇*( llbR)-4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3，2]二氧杂磷杂箪4 -氧化物盐。
第二实施方案
正如前文已指出的，根据本发明，利用手性的4-羟基二萘并[2，1
-d:l'，2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过 》走光4斥分/人6 —溴—oc_[2— (二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—oc—l-萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离
(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1
—萘基—(3 —苯基—3 —p奎对木乙醇的另一方式是其中(aR,pS) — 6 —溴— a—[2— (二曱基氨基)乙基]_2—曱氧基—oc—1_萘基—p —苯基_3
-喹啉乙醇与拆分剂的盐结晶的方法。
因此，本发明还涉及一种利用4-羟基二萘并[2,1 -d:l',2'-f][1,3,2] 二氧杂磷杂罩4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6
—溴一oc-[2— (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基—a—1—萘基—p-苯 基- 3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(aS,PR) - 6 -溴-a
_[2— (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基—oc—1—萘基一(3 —苯基_3_ 喹啉乙醇的方法，其中(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙 基]_ 2 —甲氧基—a _ 1 _萘基—p —苯基_ 3 _ p金啉乙醇和4斥分剂的盐 结晶，该方法包4舌
a) 6 —溴—a_[2— (二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a — 1 —萘基 -P _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与拆分剂在合适的 溶剂中反应；
b) 乂人a)中的反应混合物分离出(aR,pS) -6_溴-a-[2- (二 曱基氨基)乙基]_2—曱氧基—a — 1 —萘基一p —苯基—3 —p奎啉乙醇和 拆分剂形成的
c) 从反应混合物分离出形成的盐之后得到的残留母液中分离出
(aS,(3R) -6_溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基-P -苯基-3 - p奎啉乙醇。
对于这一替代方法，(llbS) - 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][1,3,2] 二氧杂磷杂革4 -氧化物是优选的拆分剂，因此本发明还涉及利用
(llbS) -4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4-氧化 物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基] -2-曱氧基-oc - 1 -萘基-(3-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的 混合物中分离(aS，pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -曱氧基—a-l—萘基—p-苯基—3-口奎畔木乙醇的方法，其中(aR,pS) —6 —溴—a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2—甲氧基—a_ 1 —萘基—p_苯基-3 -喹啉乙醇和该拆分剂的盐结晶，所述方法包括
a) 6 —溴—a —[2— (二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a - 1 —萘基
- P _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述拆分剂在合 适的溶剂中反应；
b) 从a)中得到的反应混合物中分离出(aR,(3S) - 6 -溴-a - [2 —(二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—a—1_萘基一卩—苯基_3 —p套啉 乙醇和所述拆分剂形成的盐；
c) 从反应混合物分离出形成的盐之后得到的残留母液中分离出 (aS,pR) -6-溴-a_[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a - 1 -萘基-P-苯基-3-p查啉乙醇。
在上述的替代方法中，a )中使用的溶剂以及拆分剂(特别是(11 bS ) -4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磚杂罩4 -氧化物)的数 量的优选实施方案，与前文对第一实施方案所述的相近。因此，所有上 述的a)中溶剂及拆分剂数量的优选的实施方案也适用于第二实施方 案。
前面对笫一实施方案所述的加晶种步骤也适用于第二实施方案，这 意味着此替代方法的优选实施方案包括一种方法，其中向a)的反应混 合物加入(ocR,(3S) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-曱氧 基—oc — 1 —萘基一p —苯基—3 —p套啉乙醇和手性4 —羟基二萘并[2,1 — d:l',2' — f][l，3,2]二氧杂磷杂罩4 —氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是 用(aR,pS) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a-1 -萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇承(11bS)-4-羟基二萘并[2,1 -d:l',2' -。[1,3,2]二氧杂磷杂罩4-氧化物盐的晶种，进行加核析晶。该晶种可 以在向反应混合物中加入拆分剂之前或之后加入，或者最好是之前和之 后都加入，与对第一实施方案所述的相似。
(aR,pS) —6-溴一a-[2— (二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基一a
- 1 -萘基-P -苯基-3 -喹啉乙醇和手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物或其衍生物的盐的晶种，特别是 (aR,pS) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a - 1 -萘基-f3-苯基-3-会啉乙醇* ( llbS) - 4-鞋基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物盐的晶种，可以由按照第二实施方案 事先进行的方法得到。
对于第二实施方案，也优选向溶液形式的反应混合物中加入拆分 剂。前文对第一实施方案所述的溶剂同样也可用于第二实施方案。
由此替代方法的优选的实施方案中，6-溴-a-[2- (二甲基氨 基)乙基]—2 —曱氧基—oc — 1 -萘基一p —苯基-3 —p奎啉乙醇的立体异 构形式的混合物是非对映体A。
因为(aR,pS) -6-溴-a_[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧 基—a - 1 —萘基一 p —苯基一 3 — p奎啉乙醇与手'f生4 _ #2基二萘并[2,1 — d:l'，2' - f][l，3，2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物或其衍生物形成的盐，特别是 (aR,pS) —6 —溴一a —[2- (二甲基氨基)乙基]一 2 -甲氧基一 a - 1 -萘基-p —苯基-3 -喹啉乙醇* ( llbS) _4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4-氧化物盐，结晶出来，故可将其用例如过滤 法与反应混合物分离。
当使用非对映体A作为6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a _ 1 _萘基-p _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混 合物时，所要的(aS,(3R)对映体可以利用例如合适的溶剂萃取，从残 留的母液中分离。合适的萃取溶剂的实例是甲苯和碱性水溶液，例如 K2C03水溶液，母液中残留量的拆分剂将留在碱性水层中，而所要的 (aS,pR)对映体则存在于有机层内。在将有机层与水层用本领域技术 人员熟知的方法分离之后，可以将该有才几层浓缩至干，例如在真空下干 燥，得到所要的(aS,(3R)对映体。
或者是，可以用第一实施方案的方法将(aS,pR)对映体与残留母 液分离。该母液实际上是立体异构形式的混合物，其中所要的(aS,pR) 对映体与(aR,(3S)对映体相比占压倒优势。
所得到的(aS,(3R)对映体可以如后文所述，在合适的溶剂中进 一步重结晶。
6-溴-a-「2- (二曱基氨基)乙基1-2-甲氧基-a- 1 -萘基-(3 -苯基-3 -会啉乙醇的立体异构形式的混合物的合成
6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-曱氧基-a- 1 -萘基 - P -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物包括非对映体A， 从中可以分离出所要的对映体(aS，pR) -6-溴-a_[2- (二甲基 氨基)乙基]—2—曱氧基—oc_l —萘基—(3 —苯基—3 —p奎p林乙醇，该
混合物可以按照在WO 2004/011436中公开的方案制备，此文献并入 本文作为参考。
或者是，6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-甲氧基-a -1 -萘基-(3 -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物也可以 通过3 -苄基-6 -溴-2 -甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂和(3 - 二 甲基氨基)-r-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性非质 子溶剂例如醚，优选在四氬呋喃中反应制备，反应优选在^氐温下，例 如低于0。C,更优选在-70至-8(TC下进^亍，随后加入合适的酸，例 如乙酸。
这样得到的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-甲氧基-a - 1 -萘基-(3 -苯基-3 - p奎啉乙醇的立体异构形式的混合物，可以 任选地用以下方式富集非对映体A:向反应混合物中加入4妄照本发明 方法事先制备的或4妄照WO 2004/011436中所述方案得到的非对映体 B作为晶种，以便促进非对映体B结晶，然后滤出该非对映体B。所 得到的立体异构形式的混合物可任选地通过从合适的溶剂例如乙醇 中结晶，进一步富集非对映体A。反应混合物中某一特定非对映体或 对映体的富集(或纯化)意味着特定的非对映体或对映体的比例提 ^ 。
因此，本发明还涉及一种制备(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二 甲基氨基)乙基]—2—甲氧基一a-l-萘基—(3 —苯基_3 —p全对木乙醇 的方法，i亥方法包4舌
a) 3-千基-6-溴-2 -曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3 -二曱基氨基)-1'-乙基萘基曱酮在合适的溶剂，例如非质子非极 性溶剂如醚中，优选在四氬呋喃中，于低温下，例如在低于0。C的温 度下反应，随后加入合适的酸，例如乙酸；和
b )利用手性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l，3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物，特别是(llbR) _4-羟基二萘并[2,1-d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4-氧化物，按照前面所述的方法，特别是第 一实施方案的方法，从a)中得到的6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]-2-曱氧基—a- 1 —萘基-(3 -苯基-3 - p奎啉乙醇的立体异 构形式的混合物中分离出(aS,卩R) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]—2—甲氧基—a — 1 -萘基_(3 —苯基_3 —p查对木乙醇。
换言之，本发明还涉及从按照上述方法的6-溴-a-[2- (二甲 基氨基)乙基]—2-曱氧基—a—l-萘基—(3 —苯基一3 —p奎啉乙醇的 立体异构形式混合物中分离(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨 基)乙基]—2-曱氧基—a — 1 —萘基—p —苯基一3 —喹啉乙醇的方 法，其中该立体异构形式的混合物的制备方法如下
a) 3-千基-6-溴-2 -曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3 -二曱基氨基)-1'-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性 的非质子溶剂例如醚中，优选在四氪呋喃中反应，反应优选在4氐温 下，例如4氐于0。C的温度下进4亍，随后加入合适的酸，例如乙酸。
本发明还涉及一种方法，包括
a) 3-千基-6-溴-2-曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3 -二甲基氨基)-l'-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性 非质子化溶剂如醚，优选在四氬呋喃中反应，反应优选在^氐温，例如 在0。C以下的温度进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b )通过从反应混合物中除去(aR,pS ) -6-溴-a - [2- (二甲 基氨基)乙基]—2—曱氧基—a — 1 —萘基—P_苯基一 3 — p套啉乙醇和 (aS，(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧基-a-1 -萘基-P -苯基_ 3 -喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(或纯化)a ) 中得到的反应混合物中的(ocS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基-p-苯基-3 -喹啉乙醇与 (aR,pS) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-曱氧基-a-1 —萘基_ P -苯基—3 — p奎对木乙醇的夕卜消;^-混合物；
c)按照前文所述的方法，特别是第一实施方案的方法，利用手性 4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3，2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍 生物，特别是(llbR) - 4-羟基二萘并[2,l-d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂 磷杂鸢4-氧化物，从b)中得到的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙 基]-2-曱氧基-a - 1 -萘基-p-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构 形式混合物中分离出(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙 基]-2 —曱氧基—a _ 1 —萘基—(3 _苯基_ 3 - p奎裤木乙醇。
或者换言之，本发明还涉及从按照上述方法得到的6 -溴-a - [2 _ (二甲基氨基)乙基]—2—甲氧基—a_ l-萘基一f3 —苯基—3 —p套 啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(aS,(3R) -6-溴-a-[2-
(二甲基氨基)乙基]—2-曱氧基—(X-l—萘基一(3 —苯基—3 — p套啉 乙醇的方法，其中该立体异构形式的混合物的制备方法如下
a) 3-千基-6-溴-2-甲氧基喹淋与二异丙基氨基化锂及(3 -二曱基氨基)_ 1'-乙基萘基曱酮在合适的溶剂中，例如在非极性 的非质子溶剂例如醚中，优选在四氲呋喃中反应，反应优选在^f氐温， 例如j氐于0°C下进^f亍，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b) 通过/人反应混合物中除去(ocS,(3S) -6-溴-a-[2- (二曱 基氨基)乙基]_2 —甲氧基一a — 1 —萘基一p —苯基_3 —p奎神木乙醇和
(aR，(3R) -6-溴—a —[2- (二甲基氨基)乙基]—2 -甲氧基-a — l-萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(纯化)a) 中得到的混合物中的(ccS,PR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙 基]-2 -曱氧基-a - 1 -萘基-p -苯基_ 3 -喹啉乙醇与(aR,pS) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-a- 1-萘基-P -苯基-3 -喹啉乙醇的外消旋混合物。 本发明还涉及一种方法，包括
a) 3-千基-6-溴-2 -曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3 -二甲基氨基)_ 1'-乙基萘基甲酮在合适的溶剂中，例如在非极性 的非质子溶剂如醚中，优选在四氢呋喃中反应，反应优选在低温下进 4亍，例如在低于0。C下进4亍，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b) 通过从反应混合物中除去(aR,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲 基氨基)乙基]一2—甲氧基—a- 1 —萘基—|3 —苯基_3 —p查啉乙醇和
(aS,(3S) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]_2-甲氧基-a-1 -萘基-P -苯基-3 -喹啉乙醇的外消旋混合物，富集(或纯化)a ) 中得到的反应混合物中的(ocS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基]_ 2 -甲氧基_ a - 1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇和
(aR,pS) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2_曱氧基-a_ 1 -萘基_ (3 -苯基-3 -喹啉乙醇的外消旋混合物；
c) 使反应混合物中形成的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基] -2 -甲氧基-a - 1 -萘基-p-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式 在合适的溶剂中，例如在醇或醚/醇混合物中，优选在醇中结晶，其中 醇优选是乙醇，醚优选是四氲呋喃；
d) 按照前文所述的方法，特别是第一实施方案的方法，利用手 性4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3，2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其 衍生物，特别是(llbR) - 4-羟基二萘并[2,1-d:l'，2'-f][l,3,2]二氧 杂磷杂罩4-氧化物，从c)中得到的6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]-2 -甲氧基-a- 1 -萘基-p _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异 构形式的混合物中分离出(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基〗—2_甲氧基—a — 1—萘基—(3 —苯基—3 — p奎啉乙醇。
或者换一种说法，本发明还涉及从按照上述方法的6-溴-a-[2 —(二曱基氨基)乙基]一2—曱氧基—oc—1 —萘基—p —苯基—3 — p套 啉乙醇的立体异构形式混合物中分离(aS,(3R) - 6 -溴-a- [2- (二 甲基氨基)乙基]—2_曱氧基一oc—l—萘基一p —苯基_3 —p套对木乙醇 的方法，其中的立体异构形式的混合物由以下步骤得到
a) 3-千基-6-溴-2-曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3 -二甲基氨基)-r-乙基萘基曱酮在合适的溶剂，例如非极性的非 质子溶剂如醚，优选在四氢吹喃中反应，该反应优选在低温下，例如 在低于0。C的温度下进行，随后加入合适的酸，例如乙酸；
b )通过从反应混合物中除去(otS,pS ) -6 -溴-a_[2- (二甲 基氨基)乙基]—2 —甲氧基—a — 1 —萘基—p _苯基一 3 - p奎对木乙醇和 (aR,pR ) -6 -溴-a - [2- ( 二甲基氨基)乙基]-2 -曱氧基-a -1 _萘基-P -苯基-3 -喹啉乙醇的外消旋混合物，将a )中得到的混 合物中的(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -曱 氧基-a - 1 -萘基-(3 _苯基-3 -喹啉乙醇和(aR,pS) - 6 -溴-a —[2— (二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—a— 1 —萘基—p —苯基-3 -p套啉乙醇的外消旋混合物富集(纯化)；
c)在合适的溶剂中从b )中得到的反应混合物中结晶出所得到的 立体异构形式的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-甲氧基-a- 1 _萘基_ p _苯基-3 -喹啉乙醇。
实验部分
A. 6 -溴—a-「2 - (二曱基氨基)乙基l — 2 —曱氧基—a — 1 —萘基—[3 _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式混合物的制备
步骤A
(3-二曱基氨基)-l'-乙基萘基甲酮盐酸盐(48.47 g, 183.8 mmol )溶在水(157.5 g)中，室温下搅拌5-10分钟。加入氢氧化钠(51.46 g, 386 mmol)的30%水溶液，将反应混合物搅拌10 - 15分钟。加入曱 苯(105g),将该混合物搅拌10-15分钟，随后分离各层。向有机层 中加水U00g),继续搅拌10-15分钟，然后分离两层。将有机层于 50-6(TC下减压浓缩，得到98.2%的(3 - 二曱基氨基)-r -乙基萘基 甲酮。
步骤B
在N2气和20 - 25。C下，向四氢呋喃(74 g)中加入二异丙基氨基 化锂(92.4g, 228 mmol)在四氲吹喃、庚烷和乙苯中的25%溶液。将 该溶液冷却至-70至-80°C ,于90分钟(80 - 150分钟)内逐滴加入 在四氢呋喃(74g)中的3-千基-6-溴-2-曱氧基喹啉(57.4g, 175 mmol)。将反应混合物在-70至-80。C搅拌90分钟(80至150分钟)。
在-70。C至-80。C下，于90 ( 80 - 150 )分钟内向该反应混合物中 逐滴加入(3-二曱基氨基)-1'-乙基萘基甲酮(45.7g, 175mmo1， 按照步骤A制备)在四氢呋喃(74g)中的溶液。将反应混合物在-70 至-8(TC搅拌14小时(8至15小时)。
步骤C
将步骤B中得到的反应混合物于10至30分钟内加到乙酸(39 g, 438 mmol)在四氲吹喃(39g)中的预冷(-l(TC )溶液中。加完后15 分钟，向该混合物中加入先前的制备过程中得到的非对映体B (0.05g, 0.1 mmol)晶种，将反应混合物在0至5。C下搅拌6小时(5至7小时)。 于5至30分钟内逐滴加水(200 g),将反应混合物在0至5。C搅拌30 至40分钟。滤出非对映体B,用四氢呋喃洗2次(每次用20 g)。分离 两层。有机母液层在50至55。C下减压浓缩。加入乙醇(250 g),将反 应混合物在50至60。C下进一步减压浓缩。将该混合物在0.5至1.5小时 内冷却至0°C ( - 5至5°C ),并在此温度下搅拌1至2小时，随后过滤。 过滤残留物用乙醇洗2次(每次用50 g),得到的产物在80。C (75至 85。C)下真空干燥。得到37.48 g固体，其中含82.7% ( w/w)非对映体 八和7.7% (w/w)非对映体B。
B.使用(llbR) - 4-羟基二萘并「2,1 - d:r,2'-f]「l，3,21二氧杂磷杂萆4 -氧化物从立体异构形式的混合物中分离特定的对映体(aS,BR) _6 —溴—a—「2— (二曱基氨基)乙基1 —2-甲氧基—a—1—萘基—(3 —苯 基- 3 _ p奎啉乙醇
将步骤C得到的固体(30.45 g, 50 mmol, 1当量)悬浮在温度为 20至30。C的丙酮(193.3 g)中。向此悬浮液中加入先前的制备过^i中 得到的(aS,(3R) 6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a -l-萘基-P-苯基-3-会啉乙醇* ("bR) - 4-羟基二萘并[2，1 -d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷杂鸢4-氧化物盐进行加核析晶。将UlbR) -4 _羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物(17.60g, 50mmol, 1当量)溶在40至50°C的二甲基亚砜(38.7 g )中，通过 漏斗将此溶液在5至15分钟内加到以上的丙酮悬浮液中。然后，反应 混合物再次用先前制备过程中得到的(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二 甲基氨基)乙基]—2_曱氧基一oc—1—萘基—p-苯基—3 —壹#木乙醇* (llbR) -4 -羟基二萘并[2,1 — d:l'，2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂罩4 —氧化 物盐(9mg, 0.016 mmol)进行加核析晶。将形成的悬浮液搅拌60分钟 (45至75分钟)，随后加热回流。将该悬浮液回流搅拌60分钟(45 至75分钟)，然后在30至60分钟内冷却至25。C (20至30。C),在20 至30。C下搅拌1小时。滤出形成的固体，用丙酮洗2次(每次用62.5 g)。 得到的残留物(59g)悬浮在丙酮(185.4 g)中，将悬浮液加热回流， 在回流下搅拌2小时(1.5至2.5小时)，随后在30至45分钟内冷却至 25。C (20至30。C),搅拌45至75分钟。滤出形成的固体，用丙酮(47 g)洗，随后用曱苯(55 g)洗。
将得到的固体(54.96 g)悬浮在甲苯(40.3 g)中，用10%的碳酸 钾溶液(4.23 gK2C03在38.02 g纯化水中)处理。将该混合物加热至80 -85'C,分离出水层。
向有才几层中加入碳酸钾溶液(0.4当量，1.23 g K2C03在11.07 g纯 化水中)。搅拌5至15分钟后，分离水层，有机层用纯化水(11.8 g) 在80至85。C下洗。
将有机层在55°C ( 50至60°C )减压浓缩。残留物在温度>45至50 。C下用乙醇(69g)处理，随后于0.5至1.5小时内冷却至0至5°C,在 此温度下搅拌0.5至1小时。滤出形成的固体，用乙醇洗两次(每次18 g) , 70°C (65至75。C)下真空干燥。产率39%重量(或者按所要的 对映体计算为78%重量)的(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二曱基氨基) 乙基]—2 —甲氧基一 a — 1 _萘基-p —苯基—3 — p奎啉乙醇(HPLC纯 度〉99.6%;对映体过量>99.8%, m.p. 182 - 184°C )。
纯度是用HPLC测定，使用YMC - Pack ODS - AQ ( 150 x 4.6 mm， 3pm)柱，流动相流动相A:水/三氟乙酸(1000 mL/1 mL );流动相 B:乙腈/三氟乙酸(1000 mL/0.8 mL );洗脱液梯度由75% A和25% B 出发410%八和90% B。
对映体过量用HPLC测定，使用Cyclobond I RSP ( 250 x 4.6 mm ) 柱，流动相为用乙酸调节至pH 7的MeOH/水/乙酸铵(60 mL/40 mL/0.154
g)。
将得到的产物(19.0g)悬浮于甲苯(10.96 g)中，加热至90。C, 将混合物趁热过滤，用甲苯(1.5g)洗滤器。将溶液冷却至7(TC,逐滴 加入乙醇(22.16g)。在加乙醇期间，产物开始结晶(可任选地加入几 毫克(otS,pR) 6 —溴—a —[2— (二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—oc — 1 -萘基-(3-苯基-3-p查淋乙醇)。在65。C下再逐滴加入乙醇(32.31 g)，将悬浮液冷却至0。C，搅拌1小时。滤出残留物，用乙醇分两份(52 g)洗。将得到的产物干燥(40- 70°C)，得到H.07g (aS,(3R) -6-溴一a—[2— (二甲基氨基)乙基]_2—甲氧基—a—1 —萘基—p —苯基 - 3 -会啉乙醇。
权利要求
1.一种利用手性4-羟基二萘并[2，1-d1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
2. 权利要求1的一种方法，其中手性4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2' -f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物或其衍生物是式(1 )的手性化合物其中n是等于1或2的整数；Ria和R!b各自独立地代表氢，闺素，任选被芳基取代的d-u烷基， 芳基，萘基，Si(苯基)3; C"6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C2 — 6 炔基；R2a和R2b各自独立地代表氢，卣素，任选被芳基取代的C卜u烷基，芳基，C2-]2烯基，任选被苯基取代的d-6烷氧基，硝基，羟基；在4 -羟基二萘并[2,1 — d.T,2' — f][l，3,2]二氧杂磷杂罩4 -氧化物的 14位和15位上的R2a也可以合起来与该两个R2a取代基都连接的萘环一 起形成13-曱基-12,13，14,15,16,17-六氢-11H -环戊二烯并[a]菲;在4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物的 8位和9位上的R2b也可以合起来与该两个R2b取代基都连接的萘环一起 形成13 -曱基-12，13,14,15,16,17 -六氢-11H -环戊二烯并[a]菲；芳基是苯基或是被各自独立选自以下基团的一、二或三个取代基取代的苯基Q-6烷基，多闺d-6烷基，被苯基取代的d-6烷氧基，任 选被选自C卜6烷基或萘基的一、二或三个取代基取代的苯基。
3. 4又利要求1或2的一种方法，其中(aS,(3R) -6-淡-a-[2-(二甲基氨基)乙基]—2—甲氧基一a—1—萘基_ (3 _苯基—3 — p奎啉乙醇和拆分剂的盐结晶。
4. ;k利要求3的一种方法，该方法包4舌a) 6 —溴-a—[2— (二甲基氨基)乙基]—2 —曱氧基—a-l一萘基 -P -苯基-3 -唾啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述拆分剂在合 适的溶剂中反应；b) 从a)中得到的反应混合物中分离出(ocS,(3R) - 6 -溴-a - [2 —(二曱基氨基)乙基]—2—甲氧基—oc_l—萘基—p —苯基—3 —p奎啉乙醇与拆分剂形成的盐；c) 任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；d) 从b)或c)中得到的盐释放出(aS,(3R) - 6_溴-a - [2- (二 曱基氨基)乙基]_2_曱氧基—a—1—萘基—P —苯基—3 — p奎啉乙醇。
5. 权利要求3或4的一种方法，其中拆分剂是(llbR) -4-羟基 二萘并[2,1 - d:l'，2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂簟4 -氧化物。
6. 权利要求4或5的一种方法，其中a)中合适的溶剂是一种酮、 酯、酮与非质子溶剂的混合物或者酯与非质子极性溶剂的混合物。
7. 权利要求4或5的一种方法，其中a)中合适的溶剂是一种酮或 酮与非质子极性溶剂的混合物。
8. 权利要求7的一种方法，其中的酮是丙酮或曱乙酮，其中的非 质子极性溶剂是二曱基亚砜或N,N-二甲基曱酰胺。
9. 权利要求7的一种方法，其中合适的溶剂是丙酮。
10. 权利要求7的一种方法，其中合适的溶剂是丙酮和二曱基亚砜 的混合物。
11. 4又利要求4至10中任一项的方法，其中a)中的反应混合物在 加入拆分剂之前，先加入(otS,pR) -6-溴-oc-[2- (二曱基氨基) 乙基]—2_曱氧基—a — 1 —萘基—P —苯基—3 —p奎啉乙醇和4斥分剂的 盐的晶种。
12. 4又利要求4至10中4壬一项的方法，其中a)中的反应混合物在 加入拆分剂之后，再加入(ocS,PR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基) 乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基_ p -苯基-3 -喹啉乙醇和拆分剂的 盐的晶种。
13. 权利要求4至10中任一项的方法，其中a)中的反应混合物在 加入拆分剂之前和之后，均加入(aS,pR) -6-溴-a_[2- (二甲基 氨基)乙基]—2 —甲氧基—oc-1—萘基—(3 _苯基—3 — p奎啉乙醇与拆分 剂的盐的晶种。
14. 权利要求4至13中任一项的方法，其中拆分剂是加到6-溴-ot—[2— (二甲基氨基)乙基]_2—甲氧基—a—1 _萘基—P —苯基_3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物在合适溶剂中的溶液里。
15. 权利要求14的一种方法，其中合适的溶剂是非质子极性溶剂。
16. 权利要求15的一种方法，其中非质子极性溶剂是二甲基亚砜， N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二曱基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
17. 权利要求16的一种方法，其中非质子极性溶剂是二曱基亚砜 或N,N-二曱基曱酰胺。
18. 权利要求17的一种方法，其中非质子极性溶剂是二曱基亚砜。
19. 权利要求4至18中任一项的方法，其中c)中的重结晶或浆化 步骤在丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基甲酰胺/水混合物、二 曱基亚砜/水混合物、二甲基亚砜/丙酮混合物、二曱基亚砜/醇混合物或 N,N _ 二曱基曱酰胺/醇混合物中进行。
20. 权利要求19的一种方法，其中的重结晶或浆化在丙酮中进行。
21. 权利要求4至20中任一项的方法，其中从d)中的盐释放出碱 是通过该盐与合适的碱在合适的溶剂中反应实现的。
22. 权利要求21的一种方法，其中合适的溶剂是与水或盐水溶液 不混溶的有才几溶剂。
23. 权利要求22的一种方法，其中的溶剂是曱苯或四氲呋喃。
24. 权利要求23的一种方法，其中的溶剂是甲苯。
25. 权利要求21至24中任一项的方法，其中的碱是碳酸盐或磷酸盐。
26. 权利要求25的一种方法，其中该碱是K2C03, KHC03, Na2C〇3， NaHC〇3, Na3P〇4或Na2HP04。
27. 权利要求26的一种方法，其中的碱是K2C03。
28. 权利要求4至27中任一项的方法，其中拆分剂的用量，按照a) 中混合物内存在的6-溴-oc-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-ot-l-萘基-p-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式之和计算，为0.5 至1.5当量。
29. 权利要求28的一种方法，其中拆分剂的用量，按照a)中混合 物内存在的6 —溴-a—[2— (二甲基氨基)乙基]-2—甲氧基—a—1-萘基-p-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式之和计算，为1当量。
30. ^又利要求3至29中任一项的方法，其中6-溴-a_[2- (二 甲基氨基)乙基]—2 _甲氧基_ a — 1 -萘基_ (3 —苯基—3 - p套啉乙醇的 立体异构形式的混合物是其中对映体A占优势的 一种混合物。
31. 权利要求1或2的一种方法，其中(ocR,pS) -6-溴-a-[2_ ( 二甲基氨基)乙基]—2 —甲氧基_ a _ 1 —萘基—p -苯基—3 — p奎对木 乙醇和拆分剂的盐结晶。
32. ^又利要求31的一种方法，该方法包括a) 6 —溴—a —[2— (二曱基氨基)乙基]—2 —曱氧基—a—1_萘基 _ P _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式的混合物与所述拆分剂在合 适的溶剂中反应；b) 从a)中得到的反应混合物中分离出(ocR,(3S) -6-溴-a-[2 _ ( 二甲基氨基)乙基]一 2 —甲氧基一 a - 1 _萘基_ p _苯基—3 — p奎裤木 乙醇与该拆分剂形成的盐；c) 在从反应混合物中分离出形成的盐之后，从得到的残留母液中 分离(aS,(3R) —6-溴—a_[2- (二甲基氨基)乙基]_2—曱氧基—a -1 -萘基-(3-苯基-3-会啉乙醇。
33. 权利要求31或32的一种方法，其中的拆分剂是(llbS) -4 -羟基二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂鸢4 -氧化物。
34. 权利要求31至33中任一项的方法，其中6-溴-oc-[2- (二 曱基氨基)乙基]_2—甲氧基—a_ 1 —萘基—p —苯基—3 —p奎啉乙醇的 立体异构形式的混合物是非对映体A。
35. —种从权利要求1至29和31至33中4壬一项的6 -溴-a - [2 一 (二曱基氨基)乙基]—2_曱氧基—oc - 1 —萘基—p —苯基—3 —p查对木 乙醇的立体异构形式混合物中分离出(aS,(3R) -6-溴-a_[2- (二 曱基氨基)乙基]一2—甲氧基—a— 1 _萘基_(3 —苯基-3 —p奎啉乙醇的 方法，其中该立体异构形式的混合物用以下方式得到a) 3-千基-6-溴-2-曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二曱基氨基)-r-乙基萘基曱酮在合适的溶剂中反应，然后加入合适的酸。
36. —种从权利要求30的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式混合 物中分离(aS,pR) -6-溴-a_[2- (二甲基氨基)乙基]—2-甲氧 基-a - 1 -萘基-(3-苯基_3-会啉乙醇的方法，其中该立体异构形式 混合物用以下方式得到a) 3-千基-6-溴-2-曱氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二甲基氨基)-1'-乙基萘基曱酮在合适的溶剂中反应，然后加入合适 的酸；b) 通过/人反应混合物中除去(aS，pS) —6 —溴-oc—[2- (二甲基 氨基)乙基]-2 -甲氧基-a - 1 -萘基- p -苯基-3 -喹啉乙醇和(aR,pR) —6-溴-ot —[2- (二曱基氨基)乙基]—2 —甲氧基-a - 1 -萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集a)中得到的混 合物中(ocS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2_甲氧基 _ a - 1 _萘基-(3 -苯基-3 -会啉乙醇与(aR,pS ) -6 -溴-a-[2-(二曱基氨基)乙基]—2-曱氧基—oc—1—萘基—p-苯基一3 —奮啉乙 醇的外消旋混合物。
37. 权利要求36的一种方法，其中该立体异构形式的混合物用以 下方式得到a) 3-千基-6-溴-2 -甲氧基喹啉与二异丙基氨基化锂及(3-二曱基氨基)-r-乙基萘基曱酮在合适的溶剂中反应，随后加入合适 的酸；b) 通过从反应混合物中除去(ocS,(3S) -6-溴-a-[2- (二曱基 氨基)乙基]_ 2 -甲氧基-a - 1 -萘基-p -苯基-3 -喹啉乙醇和(aR,(3R) -6-溴-a-[2— (二曱基氨基)乙基]—2 -曱氧基一 a - 1 -萘基-p-苯基_3-喹啉乙醇的外消旋混合物，富集a)中得到的反 应混合物中的(aS,pR) -6-溴-a_[2- (二甲基氨基)乙基]-2 -曱氧基—a—1-萘基一P —苯基—3-p奎裤木乙醇和(ocR,pS) — 6 —溴—a —[2- (二甲基氨基)乙基]一2—曱氧基—oc—1_萘基—p —苯基—3 — 奮啉乙醇的外消旋混合物；和c )在合适的溶剂中从b )中得到的反应混合物结晶出所形成的立体 异构形式的6-溴-a-[2- (二曱基氨基)乙基]-2-甲氧基-a-1-萘基_ P _苯基_ 3 _ p查啉乙醇。
38. 权利要求37的一种方法，其中c)中的合适溶剂是一种醇或者 醚/醇混合物。
39. 权利要求37的一种方法，其中c)中的合适溶剂是一种醇。
40. 权利要求38或39的一种方法，其中该醇是乙醇。
41. 权利要求35至40中任一项的方法，其中a)中合适的溶剂是 一种非极性非质子溶剂。
42. 权利要求41的一种方法，其中的非极性非质子溶剂是一种醚。
43. 4又利要求42的一种方法，其中的醚是四氲呋喃。
44. 权利要求35至43中任一项的方法，其中a)中的反应在低于0 。C的温度下进行。
45. 利用(llbR) -4-羟基二萘并[2,1 - d:l',2'-f][l,3,2]二氧杂磷 杂箪4-氧化物作为拆分剂，从6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-a - 1 -萘基-(3 _苯基-3 -喹啉乙醇的立体异构形式混合 物中分离(aS,(3R) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]-2-曱氧 基-a - 1 -萘基- p -笨基-3 - p奎啉乙醇。
46. 化学式为(aS,pR) -6-溴-a-[2- (二甲基氨基)乙基]_ 2—甲氧基—a — 1 —萘基—p —苯基一3 —p奎啉乙醇伞(llbR) — 4 —羟基 二萘并[2,1 - d:l',2' - f][l,3,2]二氧杂磷杂萆4 -氧化物的一种盐。
全文摘要
本发明涉及利用手性4-羟基二萘并[2，1-d1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物，特别是(11bR)-4-羟基二萘并[2，1-d1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物，作为拆分剂，通过旋光拆分，从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。
文档编号C07F9/09GK101180302SQ200680017475
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月22日 优先权日2005年5月25日
发明者F·R·波斯特曼, S·霍恩斯, T·巴德 申请人:詹森药业有限公司