单亚胺配体铂类似物的制作方法

专利名称：单亚胺配体铂类似物的制作方法
单亚胺配体柏类似物 相关申请本申请请求2005年6月30日提交并且标题为"单亚胺的配体柏化 合物"的临时申请顺序号60/695， 637的优先权。发明领域本发明涉及具有单亚胺配体的新的铂类似物及其衍生物以及合成 上述这些铂类似物及其衍生物的方法。发明背景抗胂瘤药顺铂(顺式-二氯二氨合铂或"CDDP")和相关的基于铂的 药物，包括卡铂和奥沙利铂TM广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括，但 不限于卵巢、肺、结肠、膀胱、生殖细胞肿瘤和头颈的癌症。据报导 铂类似物部分通过水合以形成活性水种类起作用，其中的某些可以在 胞内占优势且随后与嘌呤碱基形成DNA链内配位螯合交联键，由此交 联DNA (主要为嘌呤碱基之间的链内交联键且较不常见的是作为噪呤 与嘧啶碱基之间的链间交联鍵)并且破坏DNA结构和功能，这对癌细 胞而言是细胞毒性的。铂抗性癌细胞对这些活性剂的细胞毒性作用有 抵抗。某些癌症令人意外地表现出对铂活性剂的杀伤作用的内在重新 天然抗性并且不会在最初的铂化合物治疗后发生细胞凋亡、坏死或退 化。正如通过在最初治疗后肿瘤退化所证实的，其它类型的癌症表现 出对铂药物的不同程度的细胞毒性敏感性，但随后发生增加水平的铂 抗性，它表现为不存在肿瘤皱缩或在使用铂药物治疗过程中或之后明 显的肿瘤生长发展或转移(即"获得性抗性")。寻找新的铂活性剂， 它们可有效杀伤肺瘤细胞，但还对使用其它铂活性剂观察到的肿瘤介 导的药物抗性机制不敏感或对其易感性较低。
在尝试解决这一问题的过程中，一个研究小组(参见Uchiyama等， Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已经研发了具有取代顺 铂上的每个胺基的腈基团的顺铂类似物(IUPAC命名顺式-双千腈二 氯铂(II))。该类似物的结构式如下所示一般而言，基于腈-配体的铂类似物极性低于目前销售的基于铂的 药物并且比其更具亲脂性(即疏水性)，且由此可以溶入极性较低的溶 剂，包括，但不限于二氯甲烷、氯仿、丙酮等。这一较高的亲脂性可 以使得这类类似物比目前的药物更易于通过便利扩散/输送经细胞膜 的脂双层被癌细胞吸收。由此增加可参与对癌细胞内DM的细胞毒性 抗肿瘤作用的铂种类的可利用浓度。另外，腈基团中氮上的孤电子对位于sp杂化轨道上，它比胺配体 中的sp3杂化轨道更接近氮核。因此，在铂类似物中，腈配体中的氮 核对与铂的共享孤电子对的吸引大于在氨络物配体中。这一作用导致 柏(II)与离去基之间的离子作用减弱并且增加共价键合。作为结果， 离去基更难以通过取代，包括水合来取代，且由此在腈N-供体铂类似 物中观察到的水合速率比氨络铂类似物慢。表现为基于腈配体的铂类 似物和中间体在它们水解时形成具有比基于氨络物配体的铂类似物更 緩慢的与棵DNA的反应速率。推定铂类似物与DNA碱基的交联键形成 速率较慢可能对肿瘤介导的铂-DNA修复机制较不敏感，这是关键的铂 药物抗性机制之一。此外，并且等同地从药理学、毒理学、化学和药 物抗性防御机理观点来看，预计下述包含腈-、叠氮基-和R-N-N-的铂 类似物在化学反应性上基本上低于顺铂、卡铂和奥沙利铂。因此，这 些包含腈-、叠氮基-和R-N-N-的铂类似物基本上与存在于体内的疏醇顺式-双节腈二氯铂(II)
类、二硫化物和蛋白质/肽类，特别是含硫的生理学硫醇类、二硫化物 和肽类/氨基酸的反应速度较慢，且由此避免了不需要的与它们的柏-硫和铂-氮轭合物，其中所述的肽类/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、 半胱氨酸、高半胱氨酸、曱硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如组氨 酸)的或精氨酸或赖氨酸二-，三-和更大的肽类，它们参与肿瘤介导的 铂药物抗性。因此，这些新的基于腈、叠氮基和其它氮配体的铂类似 物具有防止重新和获得性肿瘤介导的顺铂抗性发生和杀伤对其它已知 铂药物具有天然抗性的癌细胞的潜能。还认为下述铂类似物允许将铂 种类的化学反应性控制减少到较大量的铂种类也可以在胞内被递送这类程度。这种可利用于胞内DNA加合物形成的铂的改善的递送通过这 些新的钼种类与蛋白质和生理学疏醇类和二硫化物的非有效性和非特 异性反应的量的显著下降而介导，而其可能减弱常用铂类似物的抗肿 瘤作用。相同的优点被顺铂类似物所具有，其中一个氨络物基团被取代的 亚胺基团取代。这些类似物能够与DNA形成氢键或静电键。推定的优 点在于这些铂类似物涉及将铂种类的化学反应性更緩慢和更多地控制 减少到较大量的铂种类也可以在胞内被递送这类程度。这种可利用于 胞内DM加合物形成的铂的改善的递送通过这些新的铂种类与蛋白质 和生理学硫醇类和二硫化物(尤其是以较大的胞内浓度存在的谷胱甘 肽)的非有效性和非特异性反应的量的显著下降而介导，否则其会减 弱常用铂类似物的抗肿瘤作用。顺铂水解的反应如下方案I中所示
方案I<formula>formula see original document page 11</formula>顺铂在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防止了顺粕的水 合。 一旦顺铂进入存在远低浓度的氯化物的肺瘤细胞，顺柏的氯化物 配体之一或两者就被水取代成水-活性中间体形式(如上所示)，由此快速与DNA噪呤反应而生成稳定的铂-噪呤-DNA加合物。这类柏种类的 另一种不需要的副反应在于与生理学硫醇类二硫化物以及蛋白质的副反应；认为这类反应不会在杀伤肿瘤细胞中产生有益作用。因此，研发不易于与生理学硫醇类/二硫化物和蛋白质反应的柏类 似物可以比顺铂或目前使用的类似物更显著有效地抗药物抗性肿瘤。发明概述本文所述和请求保护的本发明具有许多属性和实施方案，包括， 但不限于本概述部分中所列或所述或称谓的那些。并非指定概括所有 的情况，并且本文所述和请求保护的本发明并不限制到或限于本概述 部分中确定的特征或实施方案，包括本概述部分的目的仅在于解释而 非限定。本文披露了具有取代的亚胺配体R RC-NRs的新的基于铂的类似 物，其中R7RC-NRs官能基与铂共价键合。这些类似物还具有能够与DNA 或RNA中碱基形成氢键的氮供体配体和可以被水、氢氧化物离子或其 它亲核体取代的一个或多个离去基，认为其在体内形成活性种类且然 后在核酸链之间，主要是在DM(或RM)中的嘌呤之间，即在其鸟嘌呤
或腺嘌呤碱基上形成交联复合物。用于水解这些新的基于柏的复合物 中离去基的反应方案可以与上述对顺铂所示的类似，其中离去基位置上的中间体包括0H/0H2+、 OH/和OH。不同于双-腈铂类似物，单亚胺铂类似物保持了氨络物供体配体， 认为它可在接近铂核的区域中提供强的氢键键合能力。这些柏类似物 因其亲脂性增加而更易于被转运入肺瘤细胞。因此，这些新的类似物 能够用作抗肺瘤药并且在体外或体内调节或干扰DNA的合成或复制或 转录或RNA的翻译或功能，因为它们潜在地能够与完整或新生DNA或 RNA形成铂配位复合物，由此干扰核酸多核苷酸的细胞合成、转录或 复制。在本发明基于铂的类似物中，离去基中的任意一个或两者在胞内 环境中被水解，首先在离去基位置上生成羟基，然后产生水，使得所 述分子不稳定和适合于亲核取代。铂能够通过与DNA(或也可能为RNA) 寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基反应与寡核苷酸快速螯合并且与之交 联。这种交联起抑制或防止进一步寡核苷酸链延伸的作用。顺柏在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防止了顺铂的水 合。然而， 一旦顺铂进入存在远低浓度的氯化物的肿瘤细胞，顺铂的 氯化物配体之一或两者就被水取代成水-活性中间体形式(如上所示)， 由此快速与DNA嘌呤(即A和G )反应而生成稳定的铂-嘌呤-DNA加合 物。与这些双-腈铂类似物相关的一种限制在于其DNA加合物可能不如 顺柏-DNA加合物一样稳定，因为在顺铂中的氨络物基团参与与DNA结 构的局部氢键鍵合，以便稳定这些DNA-铂复合物。双-腈铂类似物与 DNA结构之间缺乏局部的氢键键合相互作用有可能降低双-腈铂类似 物与DNA的结合亲和力。因此，存在对新的新型铂类似物的需求，这些类似物(i)可以形成 更稳定的复合物(具有增加的结合亲和力)和(ii)不易于如不需要的副 反应中那样容易与生理学硫醇类/二硫化物和蛋白质反应。发明详述
本文所述的优选实施方案并不意味着将本发明穷尽或限制到披露 的具体形式。选择和描述它们是为了最好地解释本发明的原理，并且 本领域技术人员能够遵循其教导将其应用和实际应用到最佳可能。定义所有定义由如下文献提供Hawley 's Condensed Chemical Dictionary, 14th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Publishers ((2001) and American Hospital Formulary Service, Drug Information, American Society of Health-System Pharmacists, Publishers (1999)。"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定结构部分。"碎片"、"部分"或"取代基"为由式中不同符号，诸如Rx、 X或其 它符号命名的分子的可变部分。碎片可以由下列中的一种或多种组成"Cx-Cy烷基" 一般意指包含少至x和多至y个碳原子的直链或支链 脂族经。实例包括"d-C6烷基"(也称作"低级烷基")，它包括带有总 计不超过6个碳原子的直链或支链烃；和d-C"烷基，它包括少至1 个到多至总计16个碳原子的烃等。在本申请中，将术语"烷基"定义为 包含1 - 20个原子之间的直链或支链烃，它可以为饱和的或不饱和的， 并且可以包括诸如氮、硫和氧这类杂原子。"C「Cy亚烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH2-基团形成的桥连 部分。在本发明中，将术语"亚烷基"定义为包含总计带有l-6个碳原 子的桥连烃，它在其末端碳上与另外两个原子(-CHf)x键合，其中x 为1 - 6;"a-Cy链烯基或炔基"意指带有碳原子中的两个之间的至少一个 双键(链烯基)或三键(炔基)的直链或支链烃。"C,-Cy烷氧基"意指带有少至x和多至y个碳原子的直链或支链烃链，其中该链通过氧原子与骨架键合。"烷氧羰基"(芳氧羰基)意指通过羰基与骨架键合的烷氧基(芳 氧基)部分。 "卤素(Halogen)"或"卤素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘； "酰基"意指-C(0)-R，其中R为氢、Cx-Cy烷基、芳基、Cx-Cy链烯、 Cx-Cy 3^^^""5^ ;"酰氧基"意指-0-C(0)-R，其中R为氢、C广Cy烷基、芳基等； "cx-cy环烷基"意指由一个或多个稠合或非稠合环组成的烃环或环系，其中环键中的至少一个为完全饱和的，而所述的环带有总计x-y个碳原子；"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一个或多个环，优选1 - 3个环 组成的芳族环或环系，而环原子完全由碳原子组成。在本发明中，将 术语"芳基"定义为包含稠合或非稠合，优选总计1- 3个环作为芳族环 系，其中环成员完全由5-8个碳原子組成；"芳基烷基"意指如上所述的通过烷基部分(连接链)与骨架键合的 芳基部分；"芳基链烯基"和"芳基炔基"的含义与"芳基烷基"相同，但在连接 链上包括一个或多个双键或三键；"胺"意指一类氮的有机类似物，可以将其视为通过用烷基取代氢 原子中的一个或多个而衍生自氨(匪3)。胺为伯、仲或叔胺，这取决于 氢原子中的一个，两个或三个是否被取代。"短链胺"为一种烷基包含 1-10个碳原子的胺；"氨络物"意指通过氨与金属物质连接，按照这类方式使氮原子直 接与金属连接形成的配位类似物。应注意到与胺类的差异，其中氮与 碳原子直接连接。"叠氮化物"意指具有式R(N丄特征的任意类似物基团。R几乎可 以为任意的金属原子；氢原子；卤原子；铵基团；复合物[co(nh3)6];[Hg(CN)2M](其中M-Cu、 Zn、 Co、 Ni);有机基团，如甲基、苯基、硝 基苯酚、二硝基苯酚、对硝基节基、硝酸乙酯等。叠氮基具有非环结 构的链结构；"亚胺"意指一类含氮的具有碳-氮双键(即R-CH-NH)的类似物；且 "杂环"意指稠合或非稠合的一个或多个环，优选1 - 3个环的环部
分，其中环中之一的至少一个原子为非-碳原子。优选的杂原子包括氧、 氮和硫或那些原子中的两个或多个任意的组合。术语ff杂环"包括咬喃基、吡喃基、亚硫酰基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基(prolinyl )、 吡咬基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁瘗喳基、二石充酚基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、峻溱基、嘧咬基、吡唤基、派溱基、 噁嚷基、漆唑基等。"取代的"通过用如本说明书中确定的部分(多种部分)取代氩原子 中的任意、某些或全部改变确定的碎片(部分)。为形成取代的类似物 而对氢原子的取代包括卣素、烷基、硝基、氨基(也为N-取代的和N，N 二-取代的氨基)、磺酰基、羟基、烷氧基、苯基、苯氧基、节基、千 氧基、苯甲酰基和三氟甲基。本文所用的"抗肿瘤药"或"化疗剂"意指抑制、预防或终止肿瘤生 长或转移或通过肿瘤的坏死或细胞凋亡直接杀伤肿瘤细胞的活性剂。正如本发明中定义的，本发明涉及的化合物或组合物的"有效量" 或"药学有效量"意指足以诱导具有肿瘤疾病的受试者的所需生物学、 药理学或治疗结果的用量。该结果可以阻止、减緩、减轻严重性，从 而缩短使体征、症状消退或緩解的时间，或发挥对预计或观察到的生 物系统的副作用、毒性、病症或疾病的医学有益作用或任意其它所需 改变。在本发明中，所述的结果一般包括阻止、延迟、减緩、减少或 逆转与化疗剂相关的毒性并且频率、次数或治疗和/或化疗期限增加。本文所用的"预防"意指完全或部分防止受试者不良体征或疾病发 作或更严重性的发展，或改善或控制受试者的这类不良体征或疾病， 因为它们涉及任意这类与化疗剂相关的不良副作用。本文披露了具有取代的亚胺配体，即R7RC-NRs的新的基于铂的类 似物，其中^RC-NR8官能基与铂共价键合。这些类似物还具有能够与 DNA或RNA中碱基形成氢键的氮供体配体和可以被水、氢氧化物离子 或其它亲核体取代的一个或多个离去基，认为其在体内形成活性种类 且然后在核酸链之间，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之间，即在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成交联复合物。用于水解这些新的基于铂的类
似物中离去基的反应方案可以与上述对顺铂所示的类似，其中离去基位置上的中间体包括0H/0H2+、 0H2+和0H。不同于双-腈铂类似物，亚胺铂类似物保持了氨络物供体配体，认 为它可在接近铂核的区域中提供强的氢键合能力。这些柏类似物因其 亲脂性增加而更易于被转运入肿瘤细胞。因此，这些新的类似物能够 用作抗肺瘤药并且在体外或体内调节或干扰DNA的合成或复制或转录 或RNA的翻译或功能，因为它们潜在地能够与完整或新生DNA或RNA 形成铂配位复合物，由此干扰核酸多核苷酸的细胞合成、转录或复制。这些新的基于柏的类似物包括如下结构式(A、 B和C):在上述基于铂的类似物中，离去基(即L和")之一或它们两者 在胞内环境中被水解成最初在离去基位置上的羟基且然后，随后产 生水，从而使该分子不稳定并且适合于亲核取代。在本发明基于铂的 类似物中，离去基之一或它们两者在胞内环境中首先被水解成在离去 基位置上的羟基且然后产生水，从而使该分子不稳定并且适合于亲核 取代。铂能够通过与DNA(或也可能为RNA)寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤 碱基反应与寡核苷酸快速螯合并且与之交联。铂在鸟嘌呤或腺嘌呤部 分的7-位上交联寡核苷酸。这种交联起抑制或防止额外的寡核苷酸链 延伸的作用。合适的Li和"部分的实例包括，但不限于羧酸盐、烷氧基、羟基、 水、过氧化物、疏、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘 化物、胺、吡啶、吡咯、吡唑、呋喃、漆吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝 酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、烷基膦酸酯(alkyl phosphonate)、烷基 膦酸盐(alkylphosphonate)、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰 胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、
基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸盐(aryl phosponates)和碳 环膦酸盐。 一般而言，L和L2应均为离去基，但本文披露的类似物通 常能够与核酸形成复合物，即使仅L和L2之一为离去基。在上述的类似物中带有Rn R4， Rs的N基团一般为栽体配体，它 们包括，但不限于伯、仲或叔胺基团；吡咬、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R!， R4， Rs为氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸盐。载体配体在复合 物内应为电中性的，并且载体配体和R， R7和Rs的基团(例如氢、烷 基、环烷基、芳基或乙酸盐或另一种合适的官能基)都不应大至产生 对DNA螯合的空间或立体干扰。如上所述，载体配体位置上的胺基团 可以参与氢键合，它可以用于稳定DNA加合物。上述结构式C中的X取代基包括，但不限于1 - 20个原子之间的 烷基链，它可以为饱和的或不饱和的并且可以包括诸如氮、硫和氧这 类杂原子。R2和R3取代基可以相同或不同，并且包括，但不限于F、 Cl、 Br、 I、 N、 S或0Re(其中ORe为羧酸盐、烷氧基、羟基或水)。下文的方案II例示了本文披露的与DNA碱基形成加合物的基于单 胺的铂类似物。由于在这些类似物(1)中一个氨络物配体和一个亚胺 配体的不对称性质，所以预计在离去基上的水解速率不同。就该反应 方案而言，推定亲核羟基最初取代氨络物配体转位上的氯而形成一水 合种类(2)。 一水合中间体易于与DNA碱基(G/A)反应而生成DNA 加合物(3)。该加合物(3)可以进一步水解成一水合种类(4)而形 成加合物(5)，它可产生抗肿瘤作用。<formula>formula see original document page 18</formula>合成铂类似物的具体实施例I. 提出的制备顺式-氨络二氯甲基亚胺铂(II)的操作步骤通过发泡向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加 入0.1g甲基亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23"C下搅拌 约24小时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度 真空中干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。II. 提出的制备顺式-氨络二氯乙亚胺铂(II)的操作步骤 通过发泡向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg乙基亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23'C下搅 拌约24小时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高 度真空中干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。III.提出的制备顺式-氨络二氯二甲基亚胺铂(n)的操作步骤向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg 二 曱基亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23。C下搅拌约24 小时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空 中干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。<formula>formula see original document page 18</formula> VI.提出的制备顺式-氨络二氯环己烷亚胺铂(II)的操作歩骤 向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg环 己烷亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23C下搅拌约24 小时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空 中干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。V.提出的制备顺式-氨络二氯环丙烷亚胺铂(n)的操作歩骤向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg环 丙烷亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23'C下搅拌约24 小时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空 中干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。VI.提出的制备顺式-氨络二氯苯基亚胺铂(II)的操作步骤 向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg苯 基亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23'C下搅拌约24小 时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中 干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。VII.提出的制备顺式-氨络二氯丁基亚胺铂(II)的操作步骤 向K[PtNH3Cl3〗(150 mg)在4 mL去离子水中的溶液中加入0. lg 丁 基亚胺(新近在溶液中制备的)。将所得混合物在23t:下搅拌约24小 时。过滤所得淡黄色沉淀，用去离子水和乙醚洗涤并且在高度真空中 干燥而获得粗产物。从乙醇中重结晶而得到纯化的产物。本文涉及或提及的所有专利、公开文献、科学论文、互联网站和水平，'并且将每篇这类涉及的对比文件和资料引入本文作为参考:就 如同将它们各自完整地引入作为参考或完整地列在本文中一样。申请 人保留将来自本文所有这类专利、公开文献、科学论文、互联网站、
电子方式可利用信息和其它涉及的资料或对比文件的任意和所有资料 和信息完全引入本说明书的权利。本专利的说明书书面部分包括所有权利要求。此外，将所有权利 要求，包括所有原始权利要求以及所有来自任何和所有在先文件的权 利要求完整地？ 1入本说明书的书面部分，并且申请人保留将任何和所利:因此，例;口，在任何情况下都不可:乂将本专利解;为声:未提供 权利要求的书面描述，断言所述权利要求的精确措词并未在本专利的书面说明书部分中以特定书面方式(in haec verba)提出。权利要求将按照法律解释。然而，并且尽管如此，但是在任何情 况下，解释任何权利要求或其部分的断言或理解的容易或困难都不可以对权利要求或其任何部分在进行本申请过程中做出的调整或修正导同技术方案的权利。可以将本说明书中披露的所有特征以任意組合方式合并。因此， 除非另作特别陈述，披露的每一个特征仅为一 系列等同或类似特征的 实例。应理解尽管结合详细描述描述了本发明，但是指定上述描述为例 示性的并且并不限定本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的 范围定义。因此，从上述描述中可以理解尽管为例示目的描述了本发 明的具体实施方案，但是可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进 行各种变型。其它方面、优点和改进属于如下权利要求的范围，并且本发明并不受到除所附权利要求外的限定。本文所述的具体方法和组合物为优选实施方案的代表并且为示例 性的且并不意谓着对本发明范围的限定。其它目的、方面和实施方案 在本领域技术人员考虑到本说明书的情况下容易想到，并且它们包括 在由权利要求范围定义的本发明精神内。可以在不脱离本发明范围和 精神的情况下对本文披露的本发明做出不同的替代和改变，这对本领 域技术人员来说是显然的。可以在没有并非本文具体披露为必须的任
述的本发明。因此，例如，在本文的每种情况，本发明的实施方案或 实施例中，术语"包含"，"包括"，"含有"等应宽范解读并且不受限制。并且不一:将它们、j;本文或权利i求中所示的步骤顺序:、 已使用的术语和表达方式作为说明书而非限定的术语使用，并且 目的并非在于使用这类术语和表达方式排除任何所示和所述特征的等 同特征或其部分，而认为请求保护的本发明范围内能够包括各种变型。 因此应理解尽管通过各种实施方案和/或优选实施方案和任选特征具 体披露了本发明，但是认为本领域技术人员可能采取的本文批露的概围。本文已经广泛和一般性地描述了本发明。属于上位披露内容中的 较窄类型和下位类组也各自构成本发明的组成部分。它包括本发明的 一般性描述，条件或否定的限制从该类中排除任何主题，与是否将删 除的内容在本文中具体描述无关。还应理解，除非上下文中另有清楚地描述，否则本文和所附权利要求中所用的单数形式"一种U)"、"一种(an)"和"所述的(the) "包括复数称谓，术语"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"两者和在名 词后面的字母"s"表示该名词的复数和单数形式。此外，如果本发明的 特征或方面以马库什类别描述，那么指定且本领域技术人员承认本发 明包括马库什类别中的任意单个成员和任意亚组成员并且也由此以它 们的形式描述，且申请人保留修改特别涉及马库什类别中的任意单个 成员和任意亚组成员的本申请或权利要求的权利。其它实施方案属于下列权利要求范围。并非将本专利解释为限于 本文具体和/或特别披露的具体实施例或实施方案或方法。在任何情况 下都不可以将本专利解释为限于专利与商标局的审查员或任何其他公 务员或雇员所做出的任何陈述，除非这类陈述是明确的并且为申请人 的书面答复意见中无条件和保留表示接受。
权利要求
1.由键合至其上下列取代基组成的铂类似物(i)含亚胺的基团；(ii)为伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的载体配体；和(iii)至少一种可以被水、氢氧化物离子或其它亲核体取代的离去基。
2. 权利要求l所述的类似物，其中所述的离去基可以在体内被水 合种类取代。
3. 权利要求l所述的类似物，其中存在一种离去基，它选自下组 羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、 溴化物、氟化物、捵化物、胺、吡啶、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、氯酸 盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、烷基膦酸酯、烷基膦酸盐、 硫代磷酸酯、烷基硫代磷酸酯、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸酯、亚磷酸 酯、磷化物、膦、硫代膦酸酯、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦 酸酯和碳环膦酸酯。
4. 权利要求3所述的类似物，其中所述的活性种类相同或不同， 并且选自羟基、水合的或0H270H。
5. 权利要求1所述的类似物，其中含亚胺的基团并非大至导致空 间或立体干扰复合物与DNA螯合。
6. 权利要求1或5所述的类似物，其中所述的栽体配体在该复合 物中为电中性的并且并非大至导致空间或立体干扰复合物与DM螯合。
7. 权利要求l所述的类似物，其中所述的载体配体选自下组烷 基、环烷基、芳基或乙酸酯基团。
8. 权利要求l所述的类似物，其中所述的载体配体可以表示为R:N， 其中R!选自下组氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸酯或具有下示结构式 的取代基<formula>formula see original document page 2</formula>其中Z、Z2相同或不同，并且为选自包含0、 N、 S、 NH2、磺酰基或 亚砜的组的官能部分。
9. 权利要求5所述的类似物，其中含亚胺的部分选自包含取代的 -N-、烷基、环烷基、芳族基团和乙酸酯的组。
10. 权利要求1所述的类似物，其中所述的载体配体能够与DNA或 RNA中的碱基形成氢键。
11. 权利要求l所述的类似物，其中在取代离去基后，所得类似物 可以与DM或RNA在其鸟噪呤或腺噤呤碱基上形成复合物。
12. 权利要求11所述的类似物，其中所得类似物可以在其中包含 的噪呤碱基上交联互补DNA链。
13. 由如下结构式组成的铂类似物<formula>formula see original document page 3</formula>其中(i) L或L,为或L,和L2均为能够被水、氢氧化物离子或其它亲核 体取代的离去基；(ii) RA选自下组伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；并 且其中^选自下组氢、烷基、环烷基、芳族基团、乙酸酯或具有下示 结构式的取代基<formula>formula see original document page 3</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且选自下组0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亚砜;(iii) R， R7和Rs选自下组氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以与R和/或R7连接成杂环或芳族环
14.由如下结构式组成的铂类似物<formula>formula see original document page 4</formula>其中:(i) L或"为或L和L2均为能够被水、氢氧化物离子或其它亲核 体取代的离去基；(ii) IdN选自下组伯、仲或^k胺、吡咬、吡咯、吡唑或咪哇；其 中R,选自下组氢、烷基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或具有下示结构 式的取代基<formula>formula see original document page 4</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且为选自0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亚砜组成的组的官能部分；(iii) R， R7和Rs选自下组氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以与R和/或R7连接成杂环或芳族环。
15.由如下结构式组成的铂类似物<formula>formula see original document page 4</formula>(i) L,或L为或L和L2均为能够被水、氢氧化物离子或其它亲核体取代的离去基；(ii) IN选自下组伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R,选自下组氢、烷基、环烷基、芳族基团、乙酸酯或具有下示结构 式的取代基cR其中: 其中Z:和Z2相同或不同，并且为选自0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亚砜组成 的组的官能部分；R， R4, Rs和Rs选自下组氢、烷基、环烷基、芳基 或乙酸酯；且(iii) Rs可以与R连接成杂环或芳族环。
16. 权利要求15所述的类似物，其中所述的烷基链为l-20个原 子之间长度并且包括氮、硫或氧中的一个或多个原子。
17. 权利要求13-15中任意项所述的类似物，其中L或L2相同或 不同，并且选自下组羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二 硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 吡唑、吹喃、瘗吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚疏酸盐、 烷基膦酸酯、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷 基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、疏代膦酸盐、烷基氨基磷 酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸盐和碳环膦酸盐。
18. 权利要求13-15中任意项所述的类似物，其中所述的活性种 类为羟基、水合的或是0H270H。
19. 由键合其上的下列取代基组成的铂类似物(i) 含亚胺的基团；(ii) 通过氢键合与所述类似物连接的核苷酸的一个鸟嘌呤或腺噪呤；(iii) 选自羟基、水合的基团或0H270H组成的组的取代基部分； 或离去基，其选自下组键合到其上的羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过 氧化物、硫、二硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、 吡-定、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、 亚硫酸盐、烷基膦酸酯、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基疏代磷酸盐、 磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、 烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸盐和碳环膦酸盐；且(iv)选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑组成的组的载 体配体。
20. 由键合到其上下列的取代基组成的柏类似物 (U含亚胺的基团；(ii)通过氢键合与所迷类似物连接的核苷酸的两个鸟嘌呤或腺嘌 呤碱基；且(Hi)选自伯、仲或^k胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑组成的组的载 体配体。
21. 由如下结构组成的柏类似物 R ,<formula>formula see original document page 6</formula>NR8 N7(G/A)其中(i) L选自下组羧酸盐、烷氧基、羟基、水、过氧化物、硫、二 硫化物、亚砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 吡唑、呋喃、噻吩、氯酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、 烷基膦酸酯、烷基膦酸盐、硫代磷酸盐、烷基硫代磷酸盐、磷酰胺、烷 基磷酰胺、磷酸盐、亚磷酸盐、磷化物、膦、硫代膦酸盐、烷基氨基磷 酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸盐和碳环膦酸盐；(i i) N7 (G/A)表示与核苷酸或寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基7位 上连接的键；(Ui) RA选自下组伯、仲或叔胺或吡啶；其中R:选自下組烷 基、环烷基、芳族基团、乙酸盐或具有下示结构式的取代基\三z2其中Zi和Z2相同或不同，并且为选自0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亚 砜组成的组的官能部分；(iv) !UC-NR8为亚胺；其中R， 117和118选自下组氢、烷基、环烷 基、芳基或乙酸盐；且(v) Rs可以与R和/或R7连接成杂环或芳族环。
22.具有下示的式I或II的结构的铂类似物<formula>formula see original document page 7</formula>其中(i) N7 (G/A)表示与核苷酸或寡核苷酸的鸟嘌呤或腺噪呤碱基7位上连接的键；(ii) R,N选自下组伯、仲或叔胺或吡啶；其中^选自下组烷基、 环烷基、芳族基团、乙酸盐或具有下示结构式的取代基<formula>formula see original document page 7</formula>其中Z:和Z2相同或不同，并且为选自0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亚砜组成的组的官能部分；且(iii) R7RC-肌8是亚胺；其中R、 R7和Rs选自下組氢、烷基、环烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以与R和/或R7连接成杂环或芳族环。
全文摘要
本文披露了具有单一取代的亚胺配体R₇RC＝NR₈的新的基于铂的类似物，其中所述R₇RC＝NR₈官能基通过氮与铂共价键合。这些类似物还具有能够与DNA或RNA中碱基形成氢键的氮供体配体和可以被水、氢氧化物离子或其它亲核体取代的一个或多个离去基，认为其在体内形成活性种类且然后在核酸链之间，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之间，即在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成交联复合物。这些铂类似物还因其亲脂性增加而更易于被转运入肿瘤细胞并且能够用作抗肿瘤药，并且在体外或体内调节或干扰DNA的合成或复制或转录或RNA的翻译或功能，因为它们潜在地能够与完整或新生DNA或RNA形成铂配位复合物且由此干扰核酸多核苷酸的细胞合成、转录或复制。
文档编号C07F15/00GK101213201SQ200680023754
公开日2008年7月2日 申请日期2006年1月26日 优先权日2005年6月30日
发明者F·H·豪希尔, H·科恰特, Z·肖 申请人:比奥纽默里克药物公司