苯甲酰胺和杂芳烃衍生物的制作方法

专利名称：：苯甲酰胺和杂芳烃衍生物的制作方法苯甲酰胺和杂芳烃^f汙生物本发明涉及新的苯曱酰胺和杂芳烃甲酰胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物组合物。更具体而言，本发明在第一方面提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>W为C广C6烷基、卣代-CrC6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Cs环垸基、卣代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基珪基；W为氢或下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W和R"虫立地为氢、d-C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；RS和I^独立地为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR，2或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;议12为氢、d-C6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卤代-d-C6烷氧基；R5为氢、C广C6烷基、卤代-C广C6烷基、囟素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，R4为C广C6烷基、卣代-CVC6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR"或N;B为CR"或N;D为CR3或N;其中-B-A誦和一A-D画不是—N=N-;R3为氢、CVC6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-CVC6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；其中R3、R4、Rs、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。d-C6烷基的例子包括含有1-6个碳原子的支链和直链的单价饱和脂肪烃基团，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、各种异构的戊基和各种异构的己基。卣素的例子包括氟、氯、溴和碘。卣代-d-C6烷基的例子包括如上所定义的d-C6烷基基团，其中该CrC6烷基至少一个氢原子被卣素原子如氟或氯所取代，例如三氟曱基、二氟甲基、氟甲基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基、五氟乙基和氯代二氟曱基。卤代-d-C6烷氧基的例子包括式0-d-C6烷基的烷氧基基团，其中该烷氧基至少一个氢原子被卣素原子如氟或氯所取代，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯代二氟甲氧基。C3-Cs环烷基的例子包括含有3-8个碳原子的饱和碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。卤代-C3-Cs环烷基的例子包括l-氟环丁基。三-d-C6烷基硅基的例子包括三甲基硅基。术语"药学上可接受的盐"指那些保留了游离碱或游离酸的生物学效应和性质的盐类，其不具有生物学或其他方面所不希望的效应。所述的盐是与无机酸和有机酸形成的，无机酸例如盐酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、肉铁质酸(oxylicacid)、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对甲M酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺、取代的胺类(包括天然存在的取代的胺类)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚乙烯亚胺树脂等的盐。式I的化合物还可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药学上可接受盐为盐酸盐。式I的化合物也可以被溶剂化，例如7JC合。溶剂化作用可以在制备过程中完成，或者由于最初无水的式I化合物的吸湿性而形成(水合)。术语药学上可接受的盐也包括生理学上可接受的溶剂化物。"异构体"为具有相同分子式但性质或其原子的连接顺序或原子的空间排布不同的化合物。其原子空间排布不同的异构体称为"立体异构体"。非互为镜像的立体异构体称为"非对映异构体"，不重叠镜像的立体异构体称为"对映异构体"，或者有时称为旋光异构体。与4个不同的取代基连接的碳原子称为"手性中心"。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R为CVC6烷基、卣代-C广C6烷基、C3-Cs环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-d-C6烷基硅基。在另一个实施方案里，本发明提供了其中Ri为d-C6烷基的式I化合物。在另一个实施方案里，本发明提供了其中W为丁基的式I化合物。在另一个实施方案里，本发明提供了其中W为叔丁基的式I化合物。在一个实施方案中，本发明提供了其中W为氢的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(a)的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(a)的式I化合物，其中W和R"独立地为卣代-d-C6烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(a)的式I化合物，其中F^为卤代-d-C6烷基并且R7为卣素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(a)的式I化合物，其中116为CF3并且I^为Cl。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(b)的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(b)的式I化合物，其中RS和I^独立地为氢、卣代-C广C6烷基、fi素、C3-Cs环烷基或卣代-C广C6烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中R8和R9独立地为氢、CF3、Cl、F、环丙基或OCF3。在另一个实施方案中，本发明提供了其中ie为基团(b)的式I化合物，其中R8为氢、CF3、Cl、F、环丙基或OCF3。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中W和W独立地为氢、C广C6烷基、卤代-<^-(:6烷基、卣素、C3-Q环烷基或卣代-CrC6烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中RS和R^虫立地为氬、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、CF3、Br、Cl、F、环丙基或OCF3。在另一个实施方案中，本发明提供了其中ie为基团(b)的式I化合物，其中R8为氢、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、CF3、Br、Cl、F、环丙基或()CF3。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(b)的式I化合物，其中W为氢、C1或F。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R2为基团(b)的式I化合物，其中W为氢或F。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R"为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素或卣代-C,-C6烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R"为氢、d-C6烷基、卤代-d-C6烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12,其中R"为氢或卣素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R"为氢、C1或F。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR、其中R"为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卤素、C3-Q环烷基或卤代-d-C6烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R12为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素或C3-Cs环烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R"为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R"为氢、卣素或QrQ环烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为CR12，其中R"为氢、Cl、F或环丙基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中X为N且Y为CH。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中Y为CH。在另一个实施方案中，本发明提供了其中W为基团(b)的式I化合物，其中Y为N且X为CR12。在另一个实施方案中，本发明提供了其中A为CR"的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中A为CR"的式I化合物，其中R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为卤代-d-C6烷基、卤素、Qj-C8环烷基或OH。在另一个实施方案中，本发明提供了其中A为CR"的式I化合物，其中当R3、R4、RS和R"中至少一个不为氩时，R"为卤代-C广C6烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中A为CR"的式I化合物，其中当R3、R4、RS和R"中至少一个不为氬时，R"为CF3或Cl。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中A为N并且B和D不为N。在另一个实施方案中，本发明提供了其中B为CR"的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中B为CR"的式I化合物，其中当R3、R4、W和R"中至少两个不为氢时，R"为氢或卣素。在另一个实施方案中，本发明提供了其中B为CR"的式I化合物，其中当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为氢或为F或C1。在另一个实施方案中，本发明提供了其中B为CR"的式I化合物，其中R"为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中B为N并且A不为N。在另一个实施方案中，本发明提供了其中D为CRS的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中D为CRS的式I化合物，其中R3为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了其中D为N的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R5为氢、卤代-d-C6烷基、卣素或OH。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中RS为氢、卤代-d-C6烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中RS为氢或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中RS为氢或F。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R"为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，W为d-C6烷基、卤代-d-C6烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R4为卣代-d-C6烷基或卤素并且R3、R5、111()和R11中至少一个不为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R"为CF3或C1并且R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中W为C，-C6烷基、卣代-d-C6烷基或卣素并且R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R4为CH2CH3、CF3或C1并且R3、R5、R"和R11中至少一个不为氢。本发明提供了其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有两个不为氢的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中n为1的式I化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Cs环烷基、卣代-C3-Q环烷基或三-C广C6烷基珪基；R2为氢；RS为氢、CrC6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卤代-Q-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，议4为CVC6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、QrC8环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR'o或N;B为CR11或N;D为CR3或N;其中-B-A-和-A-D-不是-N-N-;R3为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环垸基、OH或卣代-Q-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为d-C6烷基、面代-C广C6烷基、g素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，RH为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或囟代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ri为d-C6烷基、g代-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Q环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基珪基；W为基团W和R"虫立地为氢、C广C6烷基、S代-C广C6烷基、闺素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；R5为氢、C广C6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，W为C,-C6烷基、卣代-C,-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或面代-C,-C6烷氧基；A为CR'。或N;B为CRH或N;D为CR3或N;其中-B-A-和-A-D-不是-N-N-;R3为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或囟代-C-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少两个不为氢时，R"为d-C6其中烷基、卤代-CVC6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卤代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R"为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣代-CVC6烷氧基、C3-Cs环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-d-C6烷基硅基；W为基团其中RS和R"独立地为氢、d-C6烷基、闺代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR12或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;R"为氢、C广C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R5为氢、d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、囟素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；W为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，R"为d-C6烷基、囟代-C,-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR"或N;B为CR"或N;D为CR3或N;其中—B二A-和—N=N-;R3为氢、d-C6烷基、面代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或囟代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为d-C6烷基、卣代-CVC6烷基、囟素、Qj-C8环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有两个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Q环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基硅基；W为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中W和R"虫立地为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-CVC6烷氧基；118和119独立地为氢、d-C6烷基、闺代-CVC6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR"或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;1112为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；RS为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，W为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、QrC8环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR10;B为CR11或N;D为CR3或N;W为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或闺代-Q-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少一个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-C,-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少两个不为氢时，R"为d-C6烷基、闺代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或fi代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有两个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基、卣代-Q-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、CVCs环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-d-C6烷基硅基；W为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中W和R"虫立地为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、闺素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；RS和I^独立地为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR12或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;Ru为氢、C广C6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6垸氧基；R5为氢、d-C6烷基、闺代-C广Q烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卤代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、RS和R"中至少一个不为氢时，！^为C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为N;B为CR11;D为CR3;W为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为d-C6烷基、离代-d-C6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或闺代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有两个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R'为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Cs环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基硅基；W为氢或基团其中!^和R"独立地为氢、d-C6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、CVCs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；118和119独立地为氢、C,-C6烷基、卣代-C广C6烷基、闺素、C3-Q环烷基、OH或囟代-C广C6烷氧基；X为CI^2或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;1112为氢、d-C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R5为氢、C广C6烷基、g代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；议4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，议4为C广C6烷基、囟代-d-C6烷基、卣素、CVQ环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR10;B为CR11或N;D为CR3;R3为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；iT为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，RW为C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为C广C6烷基、由代-C广C6烷基、闺素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、Rs、R"和R"中至少有两个不是氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式i的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基；W为基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R8和R"虫立地为氢、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基或fi代-C广C6烷氧基;X为CR12;Y为CH;R"为氢或卤素；Rs为氢或卣素；r4为卣代-d-C6烷基或卤素;A为CR10;B为CR11或N;D为CR3;R3为氢；R"为卤代-d-C6烷基或卤素；R"为氢；并且n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基；R"为基团(b)其中118和119独立地为氢、囟代-C广C6烷基、g素、C3-Cs环烷基或卤代-d-C6烷氧基；X为CR12;Y为CH;1112为氢、卤素或C3-Cs环烷基；R5为氢或卣素；!^为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基或卤素；A为CR10;B为CRH或N;D为CR3;R3为氢；R1G为卣代-d-C6烷基或卤素；R"为氢；并且n为1、2或3。除此之外，本发明还提供了制备式I化合物的方法，其中W为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、C3-Cs环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-d-C6烷基硅基；w为氢或基团其中W和R"虫立地为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；R8和I^独立地为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卤素、QrC8环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CRU或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;R2为氢、C广C6烷基、鹵代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；RS和RS独立地为氢、C广C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，议4为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR'o或N;B为CR11或N;D为CR3或N;其中-B-A-和-A-D-不是-N-N-;R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、g素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少两个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-CVC6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3;该方法包括将酸^f汙生物，即式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(n)其中R4、R5、A、B和D具有上述的定义并且W为羟基、OLi、ONa，()K或卣素如Cl，与仲胺衍生物，即式III的化合物进行反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(III)XH2(CH2)nFT其中R1、W和ii具有上述的定义。如果该方法中所用的式II的化合物为羧酸(W-OH)或羧酸盐(WK)Li、()Na、OK)，可以在偶联反应前用标准的肽偶联剂激活所述的酸。通常将酸衍生物II(R-OH、OLi、ONa、OK)与偶联剂例如EDC或EDCHC1、DCC、HBTU或TBTU在惰性溶剂如N，N-二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM)中与适宜的仲胺衍生物III混合。可以任选地加入碱(例如AW-二异丙基曱基胺、三乙胺、7V-甲基吗啉)和/或1-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在约-30。C到约70。C(例如环境温度)下搅拌1-24小时。或者，可以将酰氯(W-C1)与仲胺衍生物III采用标准方法反应来获得式I的化合物。式n的酸衍生物可从商业上获得，也可以按照实施例部分所述的方法制备。通式in的仲胺可以按照标准方法合成。其可以按照下面所述的方法合成。式ni的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R，为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、g代-d-C6烷氧基、C3-Cs环烷基、闺代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基硅基；w为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R6和R7独立地为氢、Q-C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或囟代-C广C6烷氧基；RS和I^独立地为氢、C广C6烷基、卣代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR^或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;R"为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；并且n为1、2或3;可以通过苯甲醛4汙生物，即式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1定义如上，与胺，即式V的化合物进行还原胺化反应来制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中W和n定义如上。所需的原料胺和醛可从商业上获得，或采用标准方法例如实施例部々所述的方法进4于合成。仲胺III也可以从酰胺衍生物，即式VII的化合物合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>CH2(CH2)nR(VII)其中R1、R2和n定义如上。酰胺衍生物，即式VII的化合物，可通过将苯甲酸衍生物即式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(vi)其中w定义如上，与式v的化合物偶联获得。所需的原料苯曱酸可从商业上获得，或者可以采用标准方法如实施例部分所述的方法进行合成。使用下述缩写RT:室温；THF:四氢呋喃；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DCM:二氯甲烷。一般来说，本申请中使用的命名是基于AUTONOMTM4.0版，贝尔斯坦研究所(BeilsteinInstitute)的计算机化系统而生成IUPAC系统命名。醛(酸)(式IV和VI的化合物)实施例Sl-A:4-环丙基苯曱酪的制备在-78。C下向l-溴-4-环丙基苯[按照类似于J.Org.Chem.1976，W，2262-2266的方法合成(1.58g，8.04mmol)在THF的溶液中加入n-BuLi(5.08ml，1.6M在己烷中的溶液，8.11mmo1)，反应混合物在-78。C下搅拌10分钟。随后加入DMF(1.25ml，16.08mmo1)，将反应混合物在-78。C下搅拌15分钟。随后将反应混合物緩慢加热至0。C(历经2h),在0。C搅拌lh。用饱和NH4C1水溶液猝灭反应，水相用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO"，过滤并真空浓缩得到残余物，其通过快速柱色谱纯化(1:9乙醚/戊烷)获得无色油状的4-环丙基苯甲醛(1.10g，94%)。1HNMR(CDC13，300MHz):59.94(s，1H)，7.76(d，J=8.5Hz,2H)，7.19(d，J=8.5Hz，2H)，1.97(m，1H)，1.13-1.06(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)。实施例S2-A:4-环丁基苯甲醛的制备:a)l-(4-溴苯基)-环丁醇的制备在-78。C下向1，4-二溴苯(1.00g，4.24mmol)的乙醚溶液(20ml)中加入w-BuLi(2.65ml，1.6M在己烷中的溶液，4.24mmo1),将反应混合物在-78。C下搅拌30分钟。随后加入环丁酮(348pl，4.66mmo1)，将反应混合物在-78。C下搅拌15分钟。随后反应混合物緩慢加热至0'C(历经211)，再搅拌lh。先后加入水与饱和NH4C1溶液，将反应混合物用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩获得残余物，将其通过快速柱色语纯化(1:4乙醚/戊烷)，得到无色油状的l-(4-溴苯基)-环丁醇(330mg，34。/。)。1WNMR(CDC13，300MHz):S7.50(d，J=8.5Hz，2H)，7.38(d，J=8.5Hz，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.41-2.31(m,2H)，2.02(m，1H)，1.69(m，1H)。b)l-溴-4-环丁基-苯的制备向1.37g的l-(4-溴笨基)-环丁醇(6mmol)在15mlDCM的溶液中加入1.15ml三乙基硅烷(7.2mmo1)，将混合物冷却至-78。C。随后加入1.15ml三氟化硼乙醚络合物，反应混合物加热至-40。C,并搅拌8h。接着通过加入10。/。KHC03水溶液萃取反应物，将混合物用DCM萃取3次。合并的萃取物用盐水洗涤，疏酸镁干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；环己烷)，得到0.84g(66%)无色液体状的l-溴-4-环丁基-苯。177NMR(CDC13，300MHz):51.85(m，1H)，1.92-2.18(m，3H)，2.33(m，2H)，3.49(五重峰，J=8.5Hz，1H)，7.08(d，J=8.5Hz，2H)，7.40(d，J=8.5Hz，2H).c)4-环丁基-苯曱醛的制备按照类似于4-环丙基苯甲醛的方法(实施例Sl-A所述)，使用830mg的l-溴-4-环丁基-苯(3.93mmo1)、2.7ml的1.6Mn-BuLi在己烷中的溶液(4.32mmo1)和605^1DMF(7.86mmol)来合成标题化合物。所分离的残余物通过快速柱色谱纯化(5:95EtOAc/环己烷)，得到422mg无色液体状的4-环丁基-苯甲醛(67%)。1/fNMR(CDC13，300MHz):51.89(m，1H)，1.97-2.26(m，3H)，2.40(m，2H)，3.63(五重峰，J=8.5Hz，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，2H),7.81(d，J=8.0Hz，2H)，9.97(s，1H)。实施例S3-A:4-(l-氟-环丁基)-苯曱酪的制备a)l-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯的制备在0。C下向5.66g的l-(4-溴苯基)-环丁醇(24.92mmo1，实施例S2-A中所述)在70mlDCM的溶液中加入4.23g的(二乙基氨基)三氟化硫(95%，24.92mmo1)。将反应混合物在0。C搅拌35分钟，随后加入饱和NaHC03溶液，将所得混合物用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱純化(100。/。戊烷)，得到无色液体状的l-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯(3.66g，64。/。)。b)4-(l-氟-环丁基)-苯甲醛的制备按照类似于4-环丙基苯甲醛的方法(实施例Sl-A所述)，使用1.64g的l-溴-4-(l-氟-环丁基)-苯(7.16mmo1)、4.92ml的1.6Mn-BuLi的己烷溶液(7.87mmo1)和l.lmlDMF(14.32mmol)来合成标题化合物。分离到浅黄色液体状的4-(l-氟-环丁基)-苯曱醛的粗产物(l,23g，96%)。1/fNMR(CDC13，300MHz):51.84(m，1H)，2.15(m，1H)，2.49-2.81(m，5H)，7.63(d，J=8Hz，2H),7.92(d，J=8Hz，2H)，10.03(s，1H)。实施例S4-A:4-(l，2,2,2-四氟-l-三氟曱基-乙基)-笨曱醛的制备将3.5g的4-(七氟异丙基)-甲苯(13.4mmol)在100ml四氯化碳中的溶液加热回流。随后少量分批加入2.63gN-溴琥珀酰亚胺(14.8mmol)和326mg过氧苯甲酰(1.3411111101)。在5h后将混合物冷却至0°C，过滤并蒸发溶剂。将所得残余物溶于15ml乙醇，加入到混悬液中，所述混悬液由向340mg的钠(14.8mmol)的乙醇溶液中加入2-硝基丙烷(1.4ml，15.5mmol)而制备。将该混合物搅拌3天。接着过滤，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc，用1N的氢氧化钠溶液、1NHC1溶液、饱和NaHC03溶液和盐水洗涤。随后将EtOAc层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残佘物经纯化(硅胶；环己烷/EtOAc10:1)得到l.lg(30。/。)浅黄色油状的4-(l，2，2，2-四氟-l-三氟曱基-乙基)-苯甲醛。1/7-NMR(CDC13,300MHz:S7.82(d，J=8Hz，2H)，8.03(d，J=8Hz，2H)，10.11(s，1H)。实施例S5-A:4-五氟乙基-苯甲酸的制备a)4-五氟乙基-千腈的制备将4-碘代千腈(10.0g，43.7mmo1)、五氟丙酸钠(15.4g，82.9mmol)和橫化亚铜(I)(16.6g，87.3mmo1)、DMF(160ml)和甲苯(60ml)的混合物在160。C加热16h，蒸发去除大部分甲苯。冷却后，加入乙酸乙酯(200ml)，混合物通过硅藻土过滤，将滤液分配在乙酸乙S旨/庚烷和水中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。通过色镨(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(5.05g520/。)。黄色油状物，MS(EI)221.1(M+)。b)4-五氟乙基-苯甲酸的制备将4-五氟乙基-千腈(2.98g，13.5mmol)和氢氧化钾(3.03g，54.0mmol)在水(40ml)和乙醇(20ml)中的混合物加热回流16h。冷却后，将溶液分配在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。通过色谱(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(2.76§，85%)。白色固体，MS(ISP)238.9(M-H)。实施例S6-A:4-三甲基珪基-苯曱醛的制备将l-溴-4-(三甲基硅基)苯(1.15g，5mmoI)溶于THF(30ml)，冷却至-78。C。在氩气下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(3.13ml，5mmo1)，其间保持温度在-70。C以下。将该无色透明溶液在-78。C搅拌15分钟，迅速加入DMF(1.156ml，15mmo1)。将反应温度提升至-68。C。在-78。C下再搅拌反应15分钟，用1N的盐酸水溶液猝灭，用乙醚萃取2次。合并的有机层用水洗涤2次，饱和氯化钠水溶液洗涤l次，疏酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂得到无色油状的产物(920mg，100%)。产物纯度足够直接用于下一步骤。MS(ISP)179.2(M+H+).1/7NMR(CDC13，300MHz):S10.02(s，1H)7.84(d，2H)，7.69(d,2H)，0.31(s,9H)。实施例S7-A:4-(l，l-二曱基丙基)-苯曱醛的制备按照类似于实施例Sl-A的方法，使用l-溴-4-(l，l-二甲基丙基)-苯(按照类似于丄C7^附.及仏T^/"!;pr/f^，l997，l2,2701-r733所述的方法合成)(250mg，l.lOmmol)、wBuLi(825|al，1.6M的己烷溶液，1.32mmol)和DMF(427^1，5.50mmol)来合成标题化合物。将分离到的残余物通过快速柱色镨纯化(1:9乙醚:戊烷)，得到无色油状的4-(l，l-二甲基丙基)-苯甲醛(175mg，90%)。，HNMR(CDC13，300MHz):9.99(s,1H)，7.82(d，J=8.5Hz，2H)，7.50(d，J=8.5Hz，2H)，1.69(q，J=7.5Hz，2H)，1.32(s，6H)，0.68(t，J=7.5Hz，3H)。伯胺(式V的化合物)实施例Sl-B:2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备将5.45g的(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙腈(26.311111101)溶于45mlTHF中，在氮气下冷却至0°C。随后历经20分钟滴加138ml1M的硼烷-四氢咬喃络合物(138mmo1)，期间保持温度为0-2。C。加入完毕后将反应混合物在室温下再搅拌45分钟，并回流17h。随后将反应混合物冷却至Or，在2-5。C用33ml甲醇处理45分钟。回流l小时后浓缩反应混合物，将残余物溶于I)CM中，用1NHCI水溶液萃取所述的胺2次。接着将合并的有机相用浓NaOH处理以调节pH至12，随后用DCM萃取2次。合并的有机相随后用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4.44g无色油状物。将其溶于100ml乙醚中，用9ml的2.6NHC1处理，室温下再搅拌30分钟，过滤，在高真空下干燥，得到4.6g白色固体(72%)。MS(ISP)207.1(M+H)+。实施例S2-B:2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备a)(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙腈的制备将3.94g的4-溴甲基-l-氯-2-三氟甲基-苯(14.4mmol)和1.06g氰化钠(21.6mmol)在氩气氛中混悬于12mlDMSO中，搅拌并加热至50。C、1h。随后将反应混合物倒在水/水上，用DCM提取4次。合并的有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到3.188g深红色油状的(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙腈，其直接用于下一步骤。b)2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备按照类似于2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐的方法(实施例Sl-B中所述)，从3.188g粗的(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-乙腈(14.5mmol)和76ml的1M硼烷-THF络合物的THF溶液(76mmol)来制备标题化合物。获得白色固体状的产物(1.52g，40%)。MS(ISP)224.1(M+H)+。实施例S3-B:2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺的制备(S3-Bl)a)l-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯的制备将4-氯-3-氟苯曱醛(13g，82mmol)和乙酸铵(14.6g，189mmol)溶于乙酸(150ml)，加入硝基曱烷(12.6ml，234mmo1)。将溶液加热回流1.5h。冷却至室温后，加入水(120ml)。析出固体。将反应混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用石克酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。残余物通过快速柱色语纯化(乙酸乙酯/环己烷:1/4)。将粗产物混悬于庚烷中，过滤并干燥，得到淡黄色固体状的l-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(10.9g，66%)。1/fNMR(CDC13，300MHz):57.29(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(d，J=9.3Hz，1H)，7.50(t，J=7.5H7，1H)，7.54(d，J=13.6Hz，1H)，7.92(d，J=13.6Hz，1H)。b)2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺的制备将硼氢化锂(2.16g，99mmol)混悬于THF(50ml)中。滴加三甲基氯硅烷(21.6g，198mmo1)。滴加l-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(5.0g，24.8mmol)在THF中的溶液(20ml)。观察到生成浓的气体和形成泡沫。将此白色混悬液在室温下搅拌3天。小心加入MeOH(80ml)。真空去除溶剂，将残余物通过快速柱色谱纯化(CH2Ch/MeOH+5%NH4OH水溶液4:1)，得到白色固体状的2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙胺(3.1g，73%)。MS(ISP)174.1(M+H)+。，MR(DMSOd6，300MHz):52.92(t，J=4.8Hz，2H)，3.02(t，J=6.3Hz，2H)，7.15(dd，J=6.0和1.2Hz，1H)，7.38(dd，J=1.2和7.8Hz)，7.53(t，J=6.3Hz，1H)，7.93(br，2H)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*:按照与实施例类似的方法制备实施例S4-B:2-(3-溴-4-氯苯基)-乙胺的制备a)(3-溴-4-氯苯基)-乙腈的制备按照类似于实施例S2-B的方法合成标题化合物，使用2-溴-4-溴曱基-l-氯苯(按照类似J.Med.Chem.;2003;"(20)，4232-4235所述的方法制备)(570mg，2.00mmol)和氰化钠(147mg，3.00mmol)，得到深红色油状的预期化合物，其不经过进一步纯化而继续反应。b)2-(3-溴-4-氯苯基)-乙胺的制备按照类似于实施例Sl-B的方法，使用粗的(3-溴-4-氯苯基)-乙腈(475mg，2.06mmol)和1M硼烷-THF络合物(4.12ml，4.12mmol)来合成标题化合物。所得产物为无色油状(300mg，62%)。MS(ISP)236.0(M+H)+。实施例S5-B:2-(4-氯-3-乙基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备a)4-氯-3-乙基-苯甲醛的制备向冷却至0。C的4.319g的4-溴-l-氯-2-乙基-苯(20mmol)在50ml乙醚的溶液中滴加l2.3ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液。在0。C搅拌30分钟和在室温下搅拌2h后，滴加2.43mlDMF(31mmol)在10ml乙醚中的溶液(温度从20。C升至28。C)。在室温下再搅拌lh,反应混合物用2NHC1酸化，用150ml水稀释，用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(庚烷/AcOEt:95/5)得到2.1g无色透明油状物。MS(ISP)168.1(M+H)+。b)2-(4-氯-3-乙基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备按照类似于实施例S3-B1的步骤a)和b)的方法，从4-氯-3-乙基-苯甲醛制备标题化合物。MS(ISP)184.1(M+H)+。实施例S6-B:2-(4-卡氧基-3-叔丁基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备a)l-千氧基-2-叔丁基-4-甲基-苯的制备将8g2-叔丁基-4-甲基-苯酚(49mmol)和16.36g碳酸钾(58mmol)在120mlDMF中搅拌直到形成混悬液。随后滴加6.74ml千基氯，将反应混合物在室温下搅拌24h。在60。C加热2h后，反应混合物冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯稀释，用水和盐7JC依次洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(庚烷/AcOEt98/2)得到8.647g无色液体。MS(ISP)255.3(M+H)+。b)4-节氧基-3-叔丁基-苯曱醛的制备将6.985gl-千氧基-2-叔丁基-4-甲基-苯(27mmol)和115g硝酸铵(IV)在1000ml乙酸(50。/。v/v)中的溶液在90。C下搅拌1小时。冷却至室温后，反应混合物用AcOEt/庚烷1:9萃取，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(庚烷/AcOEt95/5-90/10),得到3.48g橙色固体。MS(ISP)269.3(M+H)+。c)2-(4-节氧基-3-叔丁基-苯基)-乙胺盐酸盐的制备按照类似于实施例S3-B1的步骤a)和b)的方法，从4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲醛制备标题化合物。MS(ISP)284.2(M+H)+。仲胺(式III的化合物)实施例Sl-C:(4-叔丁基-苄基)-2-g4-二氯-苯基)-乙基l-胺将0.38ml4-叔丁基苯甲醛(2,25mmol)和0.227ml2-(3，4-二氯-苯基)陽乙胺(1.5mmol)在室温下溶解于4.5ml甲醇中，在室温下搅拌30分钟后回流2h。冷却至室温后，加入85mg(2.25mmol)硼氢化钠，室温下搅拌5分钟，反应混合物随后回流2h。冷却至室温后，反应混合物用4滴1NHC1处理，真空浓缩。残余物用水/EtOAc稀释。有机相分离后，水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(40g硅胶；EtOAc/庚烷1:2)，得到515mg无色粘稠油状物(97。/。)。MS(ISP)336.2(M+H)+。实施例S2-C:(4-叔丁基-苄基)-2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙基l-胺的制备室温下将0.62ml4-叔丁基苯甲醛(3.69mmo1)、600mg2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙胺盐酸盐(2.46mmol)和340mg碳酸钾(2.46mmol)混悬于7ml甲醇中，室温下搅4半30分钟后，回流2h。冷却至室温后，加入140mg(3.69mmol)硼氩化钠，在室温下搅拌5分钟后，反应混合物随后回流3h。冷却至室温后，将反应混合物用0.5ml的1NHC1处理，真空浓缩。残余物用7JC/EtOAc稀释。有机相分离后，水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(40g硅胶；EtOAc/庚烷为1:4随后为l:2)得到784mg淡黄色油状物(90%)。MS(ISP)354.3(M+H)+。实施例S3-C:(4-环丙基苄基)-〖2-(3,4-二氯苯基)-乙基l-胺的制备室温下将4-环丙基苯甲醛(219mg，1.50mmo1)、2-(3，4-二氯苯基)-乙胺(284mg，1.50mmol)和分子筛(500mg，4A)的混合物在乙醚(5ml)中搅拌过夜。所述混合物通过celite⑧过滤，真空浓缩得到相应的亚胺，将其溶于甲醇中。加入硼氢化钠(85mg，2.25mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌4h。随后用0.1NNaOH水溶液猝灭反应混合物，混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。干燥有机相(MgS04)，过滤并真空浓缩，不经进一步纯化即得到无色油状的目的产物(4-环丙基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基l-胺(317mg，75%)。MS(ISP)320.2(M+H)+。实施例S4-C:(4-叔丁基-爷基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基l-胺的制备a)2-氯-4-三甲基硅基乙炔基-吡啶的制备将2.5g4-溴-2-氯吡啶(12.6mmo1)、2.2ml(三曱基硅基)乙炔(15.1mmol)、153mg碘化亚铜(I)(0.79mmol)和287mg二(三苯基膦)氯化钯(11)(0.41mmol)在三乙胺(15ml)中的混合物在室温下搅拌lh。继而真空除去三乙胺，加入水，用乙醚萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，千燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过柱色谱纯化(庚烷/EtOAc100:0到98:2)，得到淡黄色液体状的2-氯-4-三甲基硅基乙炔基-吡咬(2.394g，910/0)。MS(ISP)210.1(M+H)+。b)2-氯-4-乙炔基-吡啶的制备在-78。C下向2.389g2-氯-4-三甲基珪烷乙炔基吡啶(11.3911111101)在THF的溶液(90ml)中加入11.39ml的1MTBAF的THF溶液，将反应混合物在0'C下搅拌45分4中。随后加入饱和的NBUC1溶液，减压除去THF。将混合物水溶液用乙醚萃取，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并真空浓缩。所得残余物用柱色语纯化(戊烷/乙醚100:0到4:1)得到灰白色固体状的2-氯-4-乙炔基-吡啶(1.427g，91%)。^-NMR(CDC13，300MHz:S3.36(s,1H)，7.27(dd，J=5和1Hz，2H)，7.40(brs，1H)'8.37(d，J=8Hz，2H)。c)(4-叔丁基-千基)-[2-(2-氯-吡咬-4-基)-乙基-胺的制备将1.386g的2-氯-4-乙炔基-吡啶(10.07mmo1)、2.65ml4-叔丁基-千基胺(15.11mmol)、0.58ml乙酸(10.07mmol)和666mg氰基硼氢化钠(纯度95%，10.07mmol)在乙醇(12ml)中的混合物在密闭管中加热至105。C、2天。随后反应混合物冷却至室温，用3NNaOH溶液稀释，DCM萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩。经过柱色语(庚烷/EtOAc100:0到0:100)分离到1.688g(55。/o)棕色固体状的标题化合物。MS(ISP)303.2(M+H)+。实施例S5-C:(4-叔丁基苄基)-2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基卜胺和(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-5-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基l-胺的制备a)4-氯-3-三氟甲基-l好-吡唑的制备向3-三氟甲基-liZ-吡唑(500mg，3.67mmol)的水醋酸溶液(5ml)中加入10%的次氯酸钠水溶液(2188^1，3.67mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠溶液中和，用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并真空浓缩得到白色固体状的目的产物(480mg，77%)，其不需进一步的纯化。MS(ISP)169.0(M-H)-。b)2-(4-叔丁基苄基氨基)-乙醇的制备按照类似实施例S3-C的方法，用4-叔丁基苯甲醛(1000mg，6.17mmo1)、乙醇胺(371jal，6.17mmol)和硼氢化钠(350mg,9.25mmol)合成标题化合物。不经进一步纯化即分离到无色油状的目的产物(1190mg，93Vo)。MS(ISP)208.3(M+H)+。c)3-(4-叔丁基爷基)-[l，2，3噁噻唑烷2，2-二氧化物的制备在-15。C、历经10分钟向2-(4-叔丁基苄基氨基)-乙醇(1190mg，5.74mmol)和三乙胺(3200pl，22.96mmol)在DCM的溶液(15ml)中加入亚硫酰氯(544pl，7.46mmol)的DCM溶液(4ml)。将反应混合物在-10。C下搅拌30分钟，过滤并真空浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体状的预期化合物(790mg，54%)。在0。C下向3-(4-叔丁基苄基)-l，2，3]悉噻唑烷2-氧化物(790mg，3.12mmol)的DCM溶液(20ml)、乙腈(8ml)和水(8ml)的混合物中依次加入NaI04(867mg，4.05mmol)和Ru02(2mg)。将反应混合物在0。C下搅拌2h。加水，分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化，得到灰白色固体状的目的产物(640mg，76%)。MS(ISP)287.0(M+NH4)+。d)(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基-胺和(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-5-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基-胺的制备在0。C下向NaH(67mg，1.67mmol)在THF(10ml)中的混悬液中滴加4-氯-3-三氟曱基-lH-吡唑(190mg，l.llmmol)的THF溶液(5ml)。将反应混合物在O'C下搅拌30分钟，随后分批加入3-(4-叔丁基千基)-[l，2，31噁瘗唑烷2，2-二氧化物(300mg，l.llmmol)。将反应混合物加热至室温，再搅拌3h，随后用5ml20%(v/v)H2S04猝灭。将反应混合物加热至60。C过夜，冷却至室温后倒入水中。水相用1NNaOH碱化，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机层，盐水洗涤，MgS04干燥，过滤并真空浓缩，得到4:1的位置异构体混合物，分别为(4-叔丁基千基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基-胺(210mg，52%)MS(ISP)360.1(M+H)+和(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-5-三氟甲基吡唑-l-基)-乙基-胺(50mg，13%)MS(ISP)360.1(M+H)+，通过快速柱色谦分离它们。实施例S6-C:(4-叔丁基苄基)-〖2-(3-环丙基苯基)-乙基l-胺的制备在刁8。C下向间溴苯基环丙烷(按照/.C^g.C7iem.1976，W，2262-2266所述合成)(100mg，0.51mmol)在无水THF的溶液(3ml)中滴加正丁基锂(317^1，1.6M的己烷溶液，0.51mmo1)。将反应混合物在-78。C下搅拌10分钟，随后滴加3-(4-叔丁基千基)-l，2，3]嗜、噻唑烷2，2-二氧化物(109mg，0.41mmol)的THF溶液(lml)。将反应混合物历经3小时加热至0°C,用5ml20。/。(v/v)H2S04猝灭。反应混合物加热至60。C过夜，冷却至室温，倒入水中。水相用1NNaOH碱化，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，MgS04干燥，过滤并真空浓缩得到粗的残余物，将其通过快速柱色谱纯化，得到无色液体状的(4-叔丁基千基)-[2-(3-环丙基苯基)-乙基卜胺(72mg，58%)0MS(ISP)308.4(M+H)+。实施例S7-C:(4-叔丁基苄基〗-2-(3-氯-5-环丙基苯基)-乙基l-胺的制备a)l-溴-3-氯-5-环丙基苯的制备在密封管内向1，3-二溴-5-氯苯(500mg，1.85mmol)的THF溶液(lml)中加入环丙基溴化镁(3698|^1，0.5M的THF溶液，1.85mmo1)，将反应混合物用氩气脱气5分钟，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(107mg，0.09mmo1)。将所得溶液加热至70。C过夜，冷却至室温，用饱和NH4C1溶液猝灭，用戊烷萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，MgS04干燥，经一层薄的硅胶过滤得到目的产物(272mg，64%)，其不需要进一步的纯化。NMR(CDC13，300MHz):7.28(aptt，J=2.0Hz，1H),7.08(aptt，J=1.5Hz，1H),6.97(aptt，J=1.5Hz，1H)，1.83(m，1H)，1.04-0.97(m，2H),0.72-0.67(m，2H)。b)(4-叔丁基节基)-[2-(3-氯-5-环丙基苯基)-乙基-胺的制备按照类似实施例S6-C的方法，使用l-溴-3-氯-5-环丙基苯(96mg，0.71mmol)和3-(4-叔丁基节基)-[l，2，31唾、瘗唑烷2，2-二氧化物(36mg，0.89mmol)合成标题化合物。残余物通过快速柱色i瞽纯化，得到无色油状的目的产物(155mg，39%)。MS(ISP)342.2(M+H)+。实施例S8-C:(4-叔丁基苄基〗-『2-(3-环丙基-4-氟苯基)-乙基l-胺的制备a)3-环丙基-4-氟苯胺的制备向3-溴-4-氟苯胺(按照/.C/^附.1981，46，2280-2286所述合成)(415mg，2.18mmo1)、环丙基硼酸(244mg，2.84mmo1)、磷酸钾(1.62g，7.64mmol)和三环己基膦(61mg,0.22mmol)在甲苯(10ml)和水(0.5ml)的溶液中加入乙酸把(25mg，0.11mmo1)，将反应混合物加热至100。C过夜。随后混合物冷却至室温，用水稀释，乙醚萃取。合并有机相，盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱纯化，得到3-环丙基画4-氟苯胺(210mg，64%)。MS(ISP)152.2(M+H)+。b)2-环丙基-l-氟-4-碘苯的制备向3-环丙基-4-氟苯胺(210mg，1.39mmol)的DME(1.5ml)溶液中加入碘化铯(360mg，1.39mmol)、碟化亚铜(82mg，0.43mmol)、碟(176mg，0.70mmo1)和亚硝酸异戊基酯(1.1111，8.3411111101)。将反应混合物加热至60。C、2h。冷却至室温后，分配在戊烷和饱和NH4C1溶液中。分离有机层，用5%硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱纯化(100%戊烷)，得到所需的无色油状的2-环丙基-1-氟-4-碘苯(262mg，72%)。&NMR(CDC13，300MHz):7.40(m，1H)，7.17(m，1H)，6.76(m，1H)，2.02(m，1H)，1.03-0.96(m,2H)，0.74-0.68(m，2H)。c)(4-叔丁基苄基)-[2-(3-环丙基-4-氟苯基)-乙基I-胺的制备按照类似实施例S6-C的方法，使用2-环丙基-l-氟-4-碘苯(100mg,0.38mmol)和3-(4-叔丁基千基)-[1，2，3巧悉噻唑烷2，2-二氧化物(103mg，0.38mmol)合成标题化合物。残余物通过快速柱色i普纯化，得到无色油状的所需产物(35mg，28%)。MS(ISP)326.3(M+H)+。实施例S9-C:12-(4-氟-苯基V乙基l-(4-五氟乙基-苄基)-胺的制备(S9-C1)a)]\-2-(4-氟-苯基)-乙基I-4-五氟乙基-苯甲酰胺的制备将4-五氟乙基-苯甲酸(500mg，2.08mmo1)、2-(4_氟苯基)乙胺(31911^，2.29mmo1)、4-曱基吗啉(632mg，6.24mmol)和HBTU(1.19g，3.12mmol)在DMF(38ml)中的溶液在室温下搅拌16h，随后将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发。通过色谱(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(746mg，99%)。白色固体，MS(ISP)362.2(M+H)+。b)[2-(4-氟-苯基)-乙基-(4-五氟乙基-苄基)-胺的制备在(TC下向N-[2-(4-氟-苯基)-乙基-4-五氟乙基-苯甲酰胺p40mg，2.04mmol)的THF溶液(8ml)中加入硼烷-四氢呋喃络合物溶液(lM在THF中的溶液，6.5ml，6.5mmo1)，将匀化的溶液加热回流3h。冷却后，在0。C小心加入甲醇来破坏过量的反应物。通过蒸馏除去挥发性物质，将残余物溶解于5。/。硫酸的乙醇溶液(5ml)中。将该溶液回流卯分钟，随后分配在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。通过色谱(SK)2，DCM/甲醇/NH40H95:5:0.1)得到标题化合物(652mg，92%)。无色油状，MS(ISP)348.2(M+H)+。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*:按照类似于实施例的方法制备实施例S10-C:(4-叔丁基-苄基)-12-(3-乙基-苯基)-乙基卜胺的制备a)[2-(3-溴-苯基)-乙基-(4-叔丁基-千基)-氨基曱酸叔丁酯的制备在0。C下向[2-(3-溴-苯基)-乙基-(4-叔丁基-爷基)-胺(3544mg，10.23mmol)的DCM(30ml)溶液中加入二-叔丁基-二碳酸酯(2507mg，11.3mmol)。将反应混合物在0。C搅拌30分钟，随后在室温搅拌过夜。加入饱和NH4C1溶液，并用DCM萃取混合物。合并的有机萃取物用10%KHC03溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04)。蒸发溶剂后得到无色油状的粗的目的化合物(4722mg)。MS(ISP)446.4(M+H)+。b)(4-叔丁基-苄基)-[2-(3-三甲基硅基乙炔基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯的制备在密闭管中将粗的[2-(3-溴-苯基)-乙基H4-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(515mg，1.154mmo1)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(32mg，0.0461mmo1)、Cul(llmg，0.0577mmol)和(三甲基硅基)乙炔(251nl，1.73mmol)在三乙胺(3.4ml)中的混合物加热至105。C过夜。随后将混合物冷却至室温，用饱和NaHC03溶液稀释，用乙酸乙酯萃取3次。接着将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并蒸发。所得残余物通过色谱纯化(庚烷/EtOAc100:0到95:5)，得到黄色胶状的标题化合物(441mg，82%)。MS(ISP)464.4(M+H)+。c)(4-叔丁基-苄基)-[2-(3-乙炔基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯的制备在-78。C下向(4-叔丁基-节基)-[2-(3-三甲基硅基乙炔基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.949mmol)的THF(7.6ml)溶液中加入1MTBAF的THF溶液(949jd，0.949mmo1)。在-78。C下15分钟后将溶液加热至0。C、30分钟。随后加入盐水，混合物用乙醚萃取。将合并的乙醚层进行干燥(Na2S04)并蒸发，所得残余物通过色谱纯化(戊烷/乙醚100:0到卯:10)得到无色油状的标题化合物(314mg，84%)。MS(ISP)392.3(M+H)+。d)(4-叔丁基-苄基)-[2-(3-乙基-苯基)-乙基I-氨基甲酸叔丁基酯的制备在催化量的把/碳(5%)存在下，室温下在氢气氛中搅拌(4-叔丁基-节基)-[2-(3-乙炔基-苯基)-乙基I-氨基曱酸叔丁基酯(149mg，0.381mmol)的曱醇溶液(12ml)2天。随后过滤反应混合物，蒸发，所得残余物通过色i普纯化(庚烷/EtOAc100:0到95:5)，得到无色油状的标题化合物(73mg，48%)。MS(ISP)396.4(M+H)+。e)(4-叔丁基-苄基)-2-(3-乙基-苯基)-乙基]-胺的制备在0°C下向(4-叔丁基-苄基)-[2-(3-乙基-苯基)-乙基l-氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.166mmol)的DCM(lml)溶液中加入三氟乙酸(128ftl，1.668mmo1)。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。随后用1NNaOH碱化混合物，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)并蒸发，得到无色胶状的标题化合物(45mg，92%)。MS(ISP)296.5(M+H)+。实施例Sll-C:(4-叔丁基苄基)-『2-(4-氯-3-环丙基苯基)-乙基1-胺和(4-叔丁基苄基)-『2-(3,4-二环丙基苯基)-乙基l-胺的制备按照类似3-环丙基-4-氟苯胺(步骤a，实施例S8-C)的方法，使用2-(3-溴-4-氯苯基)-乙基H4-叔丁基千基)-胺(128mg，0.34mmol)和环丙基硼酸(72mg，0.84mmol)合成标题化合物。残余物通过快速柱色i瞽纯化，得到未分离的1:4产物混合物(4-叔丁基千基)-[2-(4-氯-3-环丙基苯基)-乙基-胺(13mg，11%)，MS(ISP)342,2(M+H)+和(4-叔丁基千基)-[2-(3，4-二环丙基苯基)-乙基-胺(55mg，47。/0)，MS(ISP)348.4(M+H)+，其不经进一步纯化即可继续反应。实施例S12-C:(4-叔丁基苄基)-2-(4-氯-3-异丙基苯基)-乙基l-胺的制备a)2-(5-溴-2-氯苯基)-丙-2-醇的制备在-78。C下向5-溴-2-氯苯曱酸曱基酯(lg，4mmo1，1当量)的THF(20ml)溶液中滴加3M曱基溴化镁(4ml，12mmo1，3当量)的THF溶液。随后将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。将混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取。合并有机层，盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并真空浓缩得到残余物，其通过快速柱色谱纯化(0-20%乙醚的戊烷溶液)，得到无色油状的目的产物(980mg，98%)。b)4-溴-l-氯-2-异丙烯基苯的制备向2-(5-溴-2-氯苯基)-丙-2-醇(500mg，2mmo1，1当量)的曱苯溶液(5ml)中加入催化量的对曱苯磺酸(38mg，0.2mmo1，0.1当量)，将溶液在迪安-斯脱克(Dean-Stark)分水器中回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释。混合物用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，得到无色油状所需产物(357mg，770/。)，其不需进一步的纯化。c)4-溴-l-氯-2-异丙基苯的制备室温下将4-溴-l-氟-2-异丙烯基苯(357mg，1.54mmo1，1当量)和Pt02(35mg，0.15mmo1，0.1当量)在4ml甲苯中的混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物用celite⑥过滤，蒸发滤液至干，得到所需的产物(260mg，72%)。&NMR(CDC13，300MHz):7.39(d，J=2Hz，1H)，7.26-7.16(m，2H)，3.35(sept，J=7Hz，1H)，1.23(d，J=7Hz，6H)。d)(4-叔丁基节基)-[2-(4-氯-3_异丙基苯基)-乙基]-胺的制备按照类似实施例S6-C的方法，使用4-溴-l-氯-2-异丙基苯(120mg，().51mmol)和3-(4-叔丁基节基)-[1，2，3巧恶瘗唑烷2，2-二氧化物(138mg，0.51mmol)合成标题化合物。残余物通过快速柱色傳纯化，得到浅黄色油状的所需产物(74mg，42%)。MS(ISP)344.3(M+H)+。酸(式II的化合物)实施例Sl-D:2-氯-6-三氟曱基-异烟酸的制备a)6-氯-3-碘-2-三氟甲基-吡啶的制备在氩气氛下，于-73。C在8分钟内向搅拌的7.1ml正丁基锂(1.6M的己烷溶液，11.3mmol)的7mlTHF溶液中加入1.6ml二异丙胺(11.3mmol)在3mlTHF中的溶液。在相同温度下搅拌10分钟后，在15分钟内加入lg的2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶(5.51mmol)的5mlTHF溶液(温度在-76到-75。C之间)。将该深棕色的溶液在-75。C下搅拌l小时15分钟。最后在-75。C下历经25分钟加入1.4g碘(5.51mmol)的10mlTHF溶液。在相同温度下再搅拌45分钟后，在2分钟内加入12ml的2MHC1水溶液(温度从-78。C升至-50°C)。撤去冷却装置，将反应混合物用乙醚稀释。分离有机相后，水相再用乙醚萃取。合并的有机相依次用10ml1M硫代硫酸钠、饱和的NaHC03和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到l.54(69%)棕色半固体残余物的6-氯-3-碘-2-三氟甲基-吡啶。MS:307.0。b)2-氯-4-碘-6-三氟甲基-吡啶的制备在氩气氛下于-75。C向搅拌的3.05ml正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.88mmol)溶液中在5分钟内加入0.69ml二异丙胺(4.88mmol)在2.5mlTHF中的溶液(温度在-72到-75。C之间)。在-75。C下10分钟后，于相同温度下历经20分钟滴加1.5g的6-氯-3-碘-2-三氟曱基-吡啶(4.88mmol)的3.5mlTHF溶液。在-75。C下搅拌1.5小时后，加入6ml的2MHC1水溶液(使温度升至室温)。随后混合物用水稀释，乙醚萃取，合并的有机相依次用饱和的NaHC03溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色傳纯化(洗脱液庚烷/AcOEt95:5)，得到1.145g(69%)白色粉末状的2-氯-4-碘-6-三氟甲基-吡啶。MS:307.0。c)2-氯-6-三氟甲基-异烟酸的制备在氩气氛下，于-75。C在15分钟内向搅拌的1.1g2-氯-4-碘-6-三氟甲基-吡淀(3.58111101)的15mlTHF溶液中加入2.2ml正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(温度保持在-72到-75。C之间)。在-75。C下再搅拌5分钟后，将反应混合物倒在过量的新碾碎的干水上，搅拌直至达到室温。随后真空浓缩反应混合物，残余物用2MHC1水溶液处理，所得的混合物用乙醚萃取。合并的有机相用水洗涤，随后用饱和的NaHC03溶液萃取。7jc相用浓盐酸酸化，用乙醚萃取2次，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物用12ml热的正己烷重结晶，得到0.459g(56。/。)灰白色固体状的2-氯-6-三氟甲基-异烟酸。MS:224.0(M-H)-。实施例S2-D:3-氯-4-氟-5-三氟曱基-苯曱酸的制备在氩气氛下，于-卯。C历经20分钟向2.031111仲丁基锂(1.3]\1在环己烷中的溶液，2.64mmol)与0.4mlTMEDA的溶液中加入0.25g的4-氟-3-三氟曱基-苯甲酸(l，2mmol)的8mlTHF溶液(温度保持在-92。C和-88。C之间)。在相同温度下搅拌30分钟后，最初的浅橙色混悬液变成椋色。随后在2分钟内加入1.14g六氯乙烷(4.82mmol)在10mlTHF中的溶液(温度升至-62。C)。随后将反应混合物緩慢加热至室温(l小时)，小心加入2ml水。真空浓缩反应混合物，用水稀释，乙醚萃取。随后水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯相用水(3x)和盐水洗涤(lx)，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到0.28g残余物，将其通过硅胶色语纯化(洗脱液庚烷/AcOEt90:10-75:25)，得到22mg淡黄色固体状的3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯甲酸。MS:241.1(M-H)。实施例S3-D:3-氯-5-环丙基苯曱酸的制备在-78。C下向l-溴-3-氯-5-环丙基苯(300mg，1.30mmol)在THF的溶液(5ml)中滴加正丁基锂(890nl，1.6M的己烷溶液，1.43mmo1)。将所得溶液在-78。C下搅拌10分钟，随后加入固体二氧化碳，将反应混合物历经3小时加热至室温。反应混合物用7JC猝灭，用乙醚萃取。接着将水相用1NHC1酸化，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涂，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，得到所需产物3-氯-5-环丙基苯曱酸(178mg，70。/。)，其不需要进一步的纯化。MS(ISP)195.1(M-H)-。实施例S4-D:6-氯-4-三氟曱基-吡咬-2-曱酸的制备向300mg的2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶(1.49mmol)的吡啶溶液(5ml)中加入1.61g高锰酸四丁基铵(4.46mmol)的吡咬溶液(4.5ml),将反应混合物在80。C下搅拌3h。随后将反应混合物倒入冰水混合物中，接着加入NaHSO3溶液(40V。的水溶液)，直到颜色变成浅黄色。随后加入2NHC1酸化混合物，用乙酸乙酯萃取。随后将合并的有机层用1NHC1和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。残余物通过色i普纯化(DCM/MeOHI()O:O画卯:IO)，得到224mg(67。/。)灰色液体。MS(ISP)224.3(M-H).。实施例S5-D:6-曱基-2-三氟曱基-嘧啶-4-甲酸的制备a)6-曱基-2-三氟曱基-嘧啶-4-甲酸乙酯的制备将2.241g(20mmol)的2，2，2-三氟-乙脒溶解于80ml乙醇中，并用3.163g(20mmol)的2，4-二氧代-戊酸乙酯处理。将所得溶液冷却至0-5。C，用120mlHCl-饱和的乙醇处理。将反应混合物緩慢加热至室温，继续搅拌3小时。随后在冷却下将混合物滴加到800ml饱和NaHC03溶液中。所得混合物随后用300mlDCM萃取2次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.1g黄色油状物。将此残余物通过硅胶色i瞽纯化(洗脱液庚烷/乙酸乙酯100:0-30:70)，得到无色油状物，其自然结晶得到1.3g的6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸乙酯。b)6-曱基-2-三氟甲基-嘧啶-4-曱酸的制备将1.3g(5.551mmol)的6-甲基-2-三氟甲基-嘧咬-4-曱酸乙酯溶于30ml二嗜、烷中，用ll.lml(ll.lmmol)的lNNaOH处理，室温下搅拌2小时。随后反应混合物用ll.lml(ll.lmmol)的1NHC1处理，真空浓缩。接着将所得固体残余物混悬于DCM-甲醇中，过滤，再用DCM-曱醇洗涤，接着将合并的有机相真空浓缩，得到1.1g(96。/。)的6-曱基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸。MS:205.1(M-H)-。式I的化合物实施例1:N-(4-叔丁基-卡基)-3-氯-N-2-(4-氯-苯基)-乙基l-2-氟-5-三氟甲基-苯曱酰胺(Bl)的制备向50mg的3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸(0,206mmol)和68mg(0.225mmol)的(4-叔丁基节基H2-(4-氯苯基)-乙基-胺在3mlDMF的溶液中加入117mg的HBTU((Ulmmol)和0.063ml(0.62mmol)的4-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，倒入15ml盐水和15ml水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谦纯化(珪胶；庚烷/EtOAc95:5)，得到76mg(70%)浅黄色的无定形物。MS(ISP)526.0(M+H)+。与实施例1类似:<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>实施例2:N-(4-叔丁基-苄基V3-氯-2-氟-N-〖2-(3-羟基-苯基)-乙基l-5-三氟曱基-苯曱酰胺a)N-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基-N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺的制备按照与实施例1类似的方法，使用[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基H4-叔丁基-苄基)-胺(S9-C43)和3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)-苯甲酸制备标题化合物。MS:597.3[ISP(M+H)+。b)N-0-叔丁基-苄基)-3-氯-2-氟-N-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺的制备将l.lg的N-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基卜N-(4-叔丁基-节基)-3-氯-2-氟-5-三氟曱基-苯甲酰胺(1.84mmol)在50ml乙酸乙酯中的溶液用0.33g的Pd/C-5。/。进行氢化。反应完成后过滤混悬液，真空浓缩得到0.75g无色的无定形物。MS:508.4[ISP(M+H门。实施例3:N-(4-叔丁基-爷基)-3-氯-5-乙基-N-〖2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基l-苯曱酰胺将285mg的3-溴-N-(4-叔丁基-节基)-5-氯-N-2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-乙基卜苯甲酰胺(0.6mmo1，实施例B177)、44mg乙基硼酸(1.75mmo1)、371mg磷酸三钾(0.05mmo1)、14mg三环己基膦和6mg乙酸把混悬于2.3ml甲苯和0.1ml水中，在氮气氛下于100。C搅拌3.5h。反应混合物随后冷却至室温，用4ml水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速柱色谱纯化(庚烷/AcOEt:95/5)，得到192mg黄色固体。MS(ISP)520.3(M+H)+。实施例3-b:N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-5-乙基-N-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-苯曱酰胺按照类似于实施例3的方法，使用3-溴-N-(4-叔丁基-苄基)-5-氯-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-苯曱酰胺(实施例B176)制备标题化合物。MS(ISP)502.3(M+H)+。实施例3-c:1\-(4-叔丁基-苄基)-3-乙基-2-氟-]\-2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-乙基l-5-三氟曱基-苯曱酰胺按照类似于实施例3的方法，使用N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-2誦氟-N-[2-(3-氟-S-三氟甲基-苯基)-乙基j-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例B63)制备标题化合物。MS(ISP)572.3(M+H)+。实施例3-d:^(4-叔丁基-苄基)-2-氟-1\420氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基1-5-三氟甲基-苯甲酰胺按照类似于实施例3的方法，使用N-(4-叔丁基-千基)-3-氯-2-氟-N-[2_(3-氟各三氟曱基-苯基)-乙基卜5-三氟曱基-苯甲酰胺(实施例B63)制备标题化合物。544.2[ISP(M+H)+I。实施例3-e:N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-5-丙基-N-〖2-G-三氟甲基-苯基)-乙基l-苯甲酰胺按照类似于实施例3的方法，使用3-溴-N-(4-叔丁基-千基)-5-氯-^2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基1-苯甲酰胺(实施例B176)和正丙基硼酸制备标题化合物。516.ISP(M+H)+。实施例3-f:N-(4-叔丁基-爷基)-3-氯-N42-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基卜5-丙基-苯甲酰胺按照类似于实施例3的方法，使用3-溴-N-(4-叔丁基-苄基)-5-氯-N-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-乙基I-苯甲酰胺(实施例B177)和正丙基硼酸制备标题化合物。534.3[ISP(M+H)+。实施例3-g:N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-N-2-Q乙基-4-氟-苯基)-乙基l-2-氟-5-三氟甲基-苯曱酰胺按照类似于实施例3的方法，使用N-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙基-N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-2-氟-5-三氟曱基-苯甲酰胺(实施例B178)和乙基硼酸制备标题化合物。538.ISP(M+H)+1。实施例3-h:N-(4-叔丁基-苄基)-3-氯-2-氟-N-f2-(4-氟-3-丙基-苯基)-乙基卜5-三氟甲基-苯甲酰胺按照类似于实施例3的方法，使用N-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙基-N-(4-叔丁基-苄基)_3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例B178)和正丙基硼酸制备标题化合物。552.2[ISP(M+H)+I。实施例4:N"4-叔丁基-苄基)-N-〖2-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-乙基l-3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯曱酰胺a)N-2-("4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-乙基j-N-(4-叔丁基-节基)-3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺的制备按照类似于实施例1的方法，采用[2-(4-爷氧基-3-叔丁基-苯基)-乙基-(4-叔丁基-苄基)-胺(S9-C48)和3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯曱酸制备标题化合物。MS:654.4[ISP(M+H)+I。b)]\-(4-叔丁基-爷基)-]^[2-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-乙基1-3-氯-2-氟-5-三氟曱基-苯曱酰胺的制备将182mg的N-2-(4-千氧基-3-叔丁基-苯基)-乙基-N-(4-叔丁基-节基)-3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺(0.278mmol)在15ml乙酸乙酯中的溶液用100mgPd/C-5。/o进^f亍氢化。反应完成后过滤混悬液，并真空浓缩。所得残余物通过快速柱色谱纯化(庚烷/AcOEt:90/10)，得到130mg无色粘稠油状物。MS(ISP)564(M+H)+。式I的化合物为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。动脉粥样硬化及其相关的冠心病是工业化国家人群的主要死因。已经显示，冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平有很大的关系。脂质在血液中通过脂蛋白进行转运。脂蛋白的常规结构包括中性脂质(甘油三酯和胆固醇酉旨)核心和极性脂质(磷脂类和非酯化胆固醇)夕卜壳。具有不同核心脂质成分的血浆脂蛋白有3类低密度脂蛋白(LDL)，其富含胆固醇酯(CE);高密度脂蛋白(HDL)，其同样富含胆固醇酯(CE);以及极低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。这些脂蛋白可以根据其不同的浮力密度或大小进行分离。高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平是正相关的，而高HDL-胆固醇(HDL-C)水平和心血管疾病的发病风险是负相关的。血浆脂蛋白代谢可以描述为胆固醇在肝和其他组织之间的流动。LDL途径对应于VLDL从肝中分泌，通过LDL转运胆固醇至其他组织。任何LDL分解代谢的改变都会使血管壁吸收过量的胆固醇，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。相反的代谢途径是由HDL动员外周组织中的游离胆固醇转运至肝，最终随胆汁排泄。人体胆固醇酯(CE)的大部分从HDL转移至VLDL、LDL途径。这种转移是通过70,000道尔顿的血浆糖蛋白，即胆固醇酯转移蛋白(CETP)进行的。与CETP缺陷相关的CETP基因突变的特征是高HDL-胆固醇水平(〉60mg/dL)和降低的心血管风险。该结果与在兔中进行的CETP药理学介导的抑制研究一致，其有力的证明了CETP抑制是有效的治疗途径[LeGoff等人，Pharmacology&Therapeutics101:17-38(2004);Okamoto等人，Nature406:203-207(2000)1。目前没有完全令人满意的升高HDL的疗法。尼克酸能够显著增加H1)L，但具有严重的组织耐受，这就降低了顺应性。贝特类和HMGCoA还原酶的抑制剂仅适度提高HDL胆固醇水平(-10-12。/0)。因此，医疗上仍然很需要可以显著提高血浆HDL水平的耐受良好的药物。CETP活性的净结果是降低HDL-C并提高LDL-C。这种对于脂蛋白的作用被认为是致动脉粥样硬化的，特别是在脂质特征导致冠心病风险增加的那些患者中。因此通过抑制CETP的活性，可以向更低的风险逆转该关系，并最终预防冠心病及其相关的死亡率。因此，CETP抑制剂在用作治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高p-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症的药物中是有效的。此外，CETP抑制剂可以与另一种化合物組合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激动剂、胆汁酸重才聂取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。如上所述，本发明的式I化合物可以用作治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物。所述疾病的例子是动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心M^塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选用作治疗和/或预防血脂异常的药物。因此，本发明也涉及包括如上所定义的化合物以及药学上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。本发明还涉及如上所定义的化合物，其用作治疗活性物质、特别是用作治疗和/或预防由CETP介导的疾病的治疗活性物质。所述疾病的例子是动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法。所述疾病的例子是动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选治疗和/或预防血脂异常的方法。本发明还涉及如上所定义的式I化合物在治疗和/或预防由CETP介导的疾病中的用途。所述疾病的例子是动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高p-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选如上所定义的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常中的用途。此外，本发明涉及如上所定义的式I化合物在制备治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。所述疾病的例子是动脉粥样硬化、夕卜周血管病、血脂异常、高p-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压以及糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选如上所定义的式I化合物在制备治疗和/或预防血脂异常的药物中的用途。此外，CETP抑制剂在与另一种化合物组合使用中是有效的，所迷化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激动剂、胆汁酸重4聂取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。因此，本发明还涉及药物组合物，其包括如上所定义的式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激动剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂，以及药学上可接受的载体和/或辅剂。本发明还涉及如上所定义的式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激动剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂的组合在治疗和/或预防疾病中的用途，所述疾病例如动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低a-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>用合适的溶媒经口管饲所述化合物，2h后在异氟烷麻醉下从后眼眶:^jk,h后在处死的动物中从后眼眶取血。使用低速离心从血液中分离血浆，除用稀释的血浆代替LPDS外，利用上述放射性CETP活性测定法进行CETP的活性测定。体内CETP的抑制率表示为经治疗的动物血浆中剩余CETP活性与施用安慰剂的动物的血浆CETP活性之比。化合物调节血脂水平的效能可以在每天施用化合物的7天后进行测定。雄性仓鼠在3-4天中接受糊状的10g饲料和10g水以使之适应。随后将化合物与所述浆体混合，每天早晨施用一部分含有准确量的所述化合物的浆体，共7天。或者可以采用合适的溶媒通过口服管饲施用化合物。分别在化合物给药前通过眼眶以及在治疗结束时在已处死动物身上采集血液。通过低速离心从血液中分离血浆，选取特定的器官(例如肝、脂肪、脑等)。采用酶显色定量分析法(罗氏诊断试剂(RocheDiagnosticGmbH)，曼海姆，德国)，通过测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯来确定化合物对血浆脂质水平的作用。HDL-C、LDL-C和VLDL-C是例如在Superpose-6分子筛柱色谱上采用SMART系统(法玛西亚公司(Pharmacia))进行定量。脂蛋白分布通过假设各峰均为高斯分布进行计算，采用非线性的、最小二乘曲线拟合的方法计算曲线下面积。血浆样本也用于定量测定上述CETP的活性。在血浆以及所选择的组织如肝、脂肪、心脏、肌肉和脑中均进行了化合物的浓度测定。化合物调节血脂水平的作用也在胆固醇/脂肪祠养的仓鼠中进行了测定。方法与上述相同，除了动物喂以富含10。/。(w/w)饱和脂肪和0.05%(w/w)胆固醇的饲料。动物在施用化合物前接受该高脂饮食2周，随后该饮食持续到整个研究过程中。治疗前的2周进食诱导了血浆胆固醇和甘油三酯水平的升高，以便对LDL-C和甘油三酯的降低进行更好的评估。在食蟹猴中评价化合物短时间内升高HDL-C的作用。对动物喂以标准的灵长类维持々大食。将化合物与合适的载体制成制剂，通过经口管饲的方式向动物施用。在化合物施用之前和施用后的一些时间点上(通常为30分钟、lh、2h、4h、7h和24h)进行^b6L。通过低速离心从血液中分离血浆，定量测定CETP活性和血浆脂质。化合物的潜能和效能可以通过测定单次剂量给药后HDL-C的增加来评估。在该药效学模型中可以评价该药理学作用的范围及动力学。式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯可以用作药物，例如以胃肠内、胃肠外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶嚢、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；经直肠给药，例如以栓剂的形式；胃肠外给药，例如以注射溶液剂或输注溶液剂的形式；或局部给药，例如以软膏剂、霜剂或油剂的形式。所述药物制剂的制备可以以本领域技术人员熟知的方法来完成，将所述式I的化合物及其药学上可接受形式与合适的无毒惰性的治疗上可相容的固体或液体载体物质，以及如果需要的话还有常用的药物辅剂一起制成盖仑制剂形式。合适的载体物质不仅包括无机载体物质，还包括有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶嚢的载体。适合软明胶胶嚢的载体物质例如植物油、蜡类、脂肪和半固体以及液体多元醇(然而根据活性成分的性质，不需要在软明胶胶囊中加入任何载体)。制备溶液剂和糖浆剂的合适的载体物质例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的合适载体物质例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体物质例如天然或氢化的油、蜡类、脂肪和半流体或液态的多元醇。局部制剂的合适载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡类、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、矫味剂、改变渗透压的盐类、緩冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂及抗氧化剂都可考虑用作药物辅剂。根据所治疗的疾病、患者的年龄、个体状况以及给药模式，式I化合物的剂量可以在很宽的范围内变化，在每个具体病例中其当然会适应个体的需要。对于成年患者来说，采取日剂量为约lmg至约1000mg，尤其是约lmg至约100mg。根据剂量，方便地以几个剂量单位来施用日剂量。所述药物制剂方便地包含约0.1-500mg、例如0.5-100mg的式I化合物。以下实施例用来对本发明进行更详细的阐述。但是它们不以任何方式限制本发明的范围。实施例A:薄膜包衣的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>将活性成分过筛，并与微晶纤维素混合，混合物用聚维酮水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，分别压制得到120或350mg的内核。所迷内核用上述的薄膜包衣的水溶液/混悬液进行包衣。实施例B:胶嚢剂<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实施例D:软明胶胶嚢胶嚢内容物<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物质)二氧化钛0.4mg黄色氧化4失l.lmg将活性成分溶于其他成分的热熔解物中，将混合物填入合适大小的软明胶胶嚢中。已填充的软明胶胶嚢按常规方法处理。权利要求1.式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代-C3-C8环烷基或三-C1-C6烷基硅基；R2为氢或基团或其中R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；R8和R9独立地为氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；X为CR12或N；Y为CH或N；其中X和Y不同时为N；R12为氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；R5为氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R10和R11中至少一个不为氢时，R4为C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；A为CR10或N；B为CR11或N；D为CR3或N；其中-B＝A-和-A＝D-不是-N＝N-；R3为氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；R10为氢，或当R3、R4、R5和R11中至少一个不为氢时，R10为C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；R11为氢，或当R3、R4、R5和R10中至少两个不为氢时，R11为C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、OH或卤代-C1-C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R10和R11中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物，其中R"为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、C3-Cs环烷基、囟代-CVC8环烷基或三-CVC6烷基硅基。3.如权利要求1所述的化合物，其中W为基团(a)。4.如权利要求1所述的化合物，其中R"为基团(b)。5.如权利要求l所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中R'为d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、闺代-C广C6烷氧基、C3-Q环烷基、卣代-QrC8环烷基或三-C广C6烷基硅基；W为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Re和lf独立地为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；118和119独立地为氢、d-C6烷基、囟代-d-C6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或卣代-d-Q烷氧基；X为CR12或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;1112为氢、C广C6烷基、卣代-C-C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R5为氢、CrCe烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、CVC8环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，W为CVC6烷基、卣代-d-C6烷基、闺素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR10;B为CR11或N;D为CR3或N;R3为氢、C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卤代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、R5和R"中至少一个不为氢时，R"为C广C6烷基、面代-CVC6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或闺代-C广C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少两个不为氢时，R"为d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、CrCs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。6.如权利要求l所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为C广C6烷基、囟代-d-C6烷基、闺代-d-C6烷氧基、QrC8环烷基、卤代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基硅基；W为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R(a)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R(b)其中W和I^独立地为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣素、Q-Q环烷基、OH或卣代-Q-C6烷氧基；RS和F^独立地为氢、d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、Q-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；X为CR"或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;R"为氢、C广C6烷基、卣代-C广Q烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或面代-d-C6烷氧基；R5为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、囟素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、RS和R"中至少一个不为氢时，R"为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或囟代-d-C6烷氧基；A为N;B为CR11;D为CR3;R3为氢、C广C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、CVCs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少两个不为氢时，R"为C广C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-CrC6烷氧基；其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且n为1、2或3。7.如权利要求l所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中W为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卣代-C,-C6烷氧基、C3-Q环烷基、卣代-C3-Cs环烷基或三-C广C6烷基硅基；W为氢或基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W和R"虫立地为氢、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或囟代-d-C6烷氧基；118和119独立地为氢、d-C6烷基、卣代-C广C6烷基、卣素、C3-Q环烷基、OH或lg代-CrC6烷氧基；X为CR'2或N;Y为CH或N;其中X和Y不同时为N;1112为氢、C广C6烷基、卤代-d-C6烷基、卤素、C3-Cs环烷基、OH或面代-d-C6烷氧基；R5为氢、C广C6烷基、闺代-C广C6烷基、卣素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；R4为氢，或当R3、R5、R"和R"中至少一个不为氢时，W为CrC6烷基、卣代-d-C6烷基、闺素、C3-Cs环烷基、OH或卣代-d-C6烷氧基；A为CR10;B为CRH或N;D为CR3;R3为氢、d-C6烷基、卤代-C广C6烷基、卤素、C3-Q环烷基、OH或卤代-CVC6烷氧基；R^为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少一个不为氢时，R^为d-C烷基、卣代-C,-C6烷基、卣素、CVC8环烷基、OH或闺代-d-C6烷氧基;R"为氢，或当R3、R4、RS和R"中至少两个不为氢时，R11为C广C'烷基、面代-d-C6烷基、卣素、CVCs环烷基、OH或卣代-C广C6烷氧基;其中R3、R4、R5、R"和R"中至少有2个不是氢；并且ii为1、2或3。8.如权利要求l所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中R'为d-C6烷基；W为基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中RS和R^虫立地为氢、卤代-CVC6烷基、卤素、C3-C8环烷基或卤代-C广C6烷氧基；X为CR12;Y为CH;R"为氢、卤素或C3-Cs环烷基；Rs为氢或卣素；!^为d-C6烷基、卣代-d-C6烷基或卣素；A为CR10;B为CR11或N;D为CR3;R3为氢；r10为卣代-d-C6烷基或卤素；R"为氢；并且n为1、2或3。9.制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括将酸衍生物，即式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(II)其中R4、R5、A、B和D具有如权利要求1所述的定义并且W为羟基、OLi、ONa、OK或卣素，与仲胺4汙生物，即式III的化合物进行反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1、W和n具有如权利要求1所述的定义，以及任选地将所得化合物转化为药学上可接受的盐。10.包含如权利要求1-8中任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。11.用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的如冲又利要求10所述的药物组合物。12.如权利要求l-8中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。13.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防由CETP介导的疾病的治疗活性物质。14.治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法，所述方法包括向人或动物施用如权利要求1-8中任意一项所述的化合物。15.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。16，基本上如上文所述的新化合物、制备和方法以及所述化合物的用途。全文摘要其中R¹、R²、R⁴、R⁵、A、B、D和n如本文所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。文档编号C07D213/61GK101379022SQ200780004803公开日2009年3月4日申请日期2007年1月29日优先权日2006年2月7日发明者A·康特,C·莫吉埃斯,H·屈内,P·菲列格尔,P·马泰,T·吕贝斯,W·玛埃勒尔申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司