专利名称：生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物的制作方法
技术领域：
本文描述了烟曲霉素类似物的多聚体轭合物，包含烟曲霉素类似物轭合物的组合 物，和烟曲霉素类似物。也描述了治疗或预防癌症或治疗血管生成疾病的方法，该方法包括 施用有效量的烟曲霉素类似物轭合物。也描述了治疗或预防癌症或治疗血管生成疾病的方 法，该方法包括施用有效量的烟曲霉素类似物。
背景技术：
血管生成是形成新的血管的基本过程，且对于多种正常的身体活动(诸如生殖、 发育和伤口修复)是必需的。尽管未完全理解该过程，据认为其包括既促进又抑制内皮细 胞(毛细血管的原代细胞)的生长的分子的复杂相互作用。在正常状况下，这些分子似乎 将微脉管系统维持在静止状态(即，无毛细管生长的一种)持续很长的周期，其可以持续 长达数周或在某些情况下几十年。然而，必要时(诸如伤口修复时)，同样是这些细胞可 以进行快速的增殖并在五天的周期内周转(Folkman, J.和Shing，Y.，(1992) Journal of Biological Chemistry,267(16) :10931_10934 和 Folkman， J.和 Klagsbrun， M. ， (1987) Science, 235 442-447)。尽管在正常状态下血管生成是高度受调节的过程，但是许多疾病(以“血管生成 疾病”为特征)受持久的失调的血管生成驱动。除非另外说明，否则失调的血管生成可以直 接引起特定的疾病或加重已存在的病理状态。例如，实体瘤的生长和转移是血管生成依赖 性的(Folkman, J.，(1986)Cancer Research,46 :467_473禾口Folkman, J.，(1989) Journal of the NationalCancer Institute，82 :4_6)。已经显示扩大至大于2mm的肿瘤必须获得它 们自己的血液供应且通过诱导新的毛细血管的生长来完成。这些新的血管埋入肿瘤后，它 们为肿瘤细胞进入循环和转移至诸如肝、肺或骨等远处部位提供方式(Weidner，N.等人， (1991) The New England Journal of Medicine, 324 (1) : 1-8)。在另一实例中，眼部新生血 管生成已经被牵涉作为失明的最普遍的原因且支配约20种眼部疾病。在一些现有的病症 诸如关节炎中，新形成的毛细血管侵入关节并毁坏软骨。在糖尿病中，在视网膜中形成的新的毛细血管侵入玻璃体，出血，并引起失明。烟曲霉素是被用作抗菌和抗原生动物的已知化合物。其理化性质和制备方法是熟 知的(美国专利第 2，803，586 号和 Turner，J.和 Tarbell，J.，(1962)Proc. Nat. Acad. Sci. USA,48 :733-735)。也已经报道烟曲霉素和烟曲霉素类似物中的一些类型表现抗血管生成 活性。然而，所述抑制剂(例如，TNP-470)的使用可能受它们的快速代谢降解，不稳定的血 液水平和剂量限制性中枢神经系统(CNS)副作用限制。此外，这些分子具有使它们用作治 疗是不期望的物理性质和化学性质，例如，低水溶性、非常短的半衰期值、不可接受的神经 毒性副作用和对正常血管生成过程的可能的干扰。药物递送系统领域的一个目标是经可以通过生理学或化学触动器控制治疗剂的 施用速率和时间的系统将药物完整的递送到身体的特异靶向区域。在过去的十年中，诸如 聚合微球、聚合物微团、可溶聚合物和水凝胶型材料等材料已经显示在提高靶向特异性、降 低系统药物毒性、提高治疗吸收率和为药物提供保护防止生物化学降解中是有效的，且因 此已经显示用于生物医药应用，特别是作为药物递送装置的组分的巨大的潜力。尽管知道烟曲霉素衍生物是有用的，但是它们还未成功地被用作治疗，因为未能 克服这些化合物的低水溶性、短半衰期值和神经毒性副作用的问题。因此，对于比目前已知 的血管生成抑制剂更有效的、更低神经毒性的、更稳定的和/或具有更长血清半衰期的血 管生成抑制剂仍然存在需要。药物递送平台技术和烟曲霉素衍生物的组合产生可用于治疗 与血管生成相关的疾病和疾病状态的新的药剂。附图简述
图1描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗B16黑素瘤细胞的活性。图2描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗A2058人类黑素瘤细胞的活性。图3描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗PC3人类前列腺癌细胞的活性。图4和图5描述使用旷场行为事件测定(Open Field Behavioral Eventsassay), 烟曲霉素轭合物在小鼠中对行为模式的影响。图6描述在大鼠CSF中烟曲霉素轭合物(Fm-类似物)的聚集。发明简述在一方面，提供包括直接地或间接地轭合到水溶性聚醛(polyal)的至少一种烟 曲霉素类似物的生物相容的生物可降解的轭合物，该轭合物具有式I的结构[烟曲霉素类似物]m_聚醛I其中烟曲霉素类似物是显示MetAP-2抑制的任何烟曲霉素核结构；m是1至40的整数；且聚醛是在位于聚合物的主链中的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩 酮氧原子的任何聚合物。在一些实施方案中，烟曲霉素类似物由式IIA表示
权利要求
式I的生物相容的生物可降解的轭合物[烟曲霉素类似物]m 聚醛I其中所述烟曲霉素类似物是显示MetAP 2抑制的任何烟曲霉素核结构；m是1至40的整数；且所述聚醛是在位于聚合物的主链中的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩酮氧原子的任何聚合物。
2.如权利要求I所述的轭合物，其中所述烟曲霉素类似物具有核结构A
3.如权利要求1所述的轭合物，其中所述聚醛具有以下结构
4.式II的生物相容的生物可降解的轭合物
5.如权利要求4所述的轭合物，其中R是(2S，3R)-2-甲基_3_(3_甲基丁 _2_烯基)环氧乙烷基。
6.如权利要求4所述的轭合物，其中所述连接体是
7.如权利要求6所述的轭合物，其中L是-CH2-。
8.如权利要求6所述的轭合物，其中L是-0-。
9.如权利要求5所述的轭合物，其中所述聚醛具有以下结构
10.如权利要求9所述的轭合物，其中所述聚醛是聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-甲醛) [PHF]。
11.如权利要求10所述的轭合物，其中所述PHF具有从约40kDa至约IOOkDa的分子量。
12.如权利要求11所述的轭合物，其中所述PHF具有约70kDa的分子量。
13.式IV的生物相容的生物可降解的轭合物
14.如权利要求13所述的轭合物，其中Z是PHF。
15.如权利要求14所述的轭合物，其中所述PHF具有约70kDa的分子量。
16.如权利要求13所述的轭合物，其中X是O。
17.如权利要求13所述的轭合物，其中X是NH。
18.如权利要求13所述的轭合物，其中Y是-C(0) CH2CH2 (0) C-。
19.如权利要求13所述的轭合物，其中Y是-C(0) CH2CH2OCH2CH2 (0) C-。
20.如权利要求13所述的轭合物，其中Y是-C(0) CH2CH2CH2 (0) C-。
21.如权利要求13所述的轭合物，其中R是(2S，3R)-2-甲基-3- (3-甲基丁 -2-烯基) 环氧乙烷基。
22.如权利要求13所述的轭合物，其中Q是NH-氨基酸。
23.如权利要求13所述的轭合物，其中W是-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-。
24.如权利要求13所述的轭合物，其中W是-C(0) -NH-C (0) -C0-C6烷基-S-芳基-。
25.式V的化合物
26.包含权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐和药学上可 接受的载体的组合物。
27.如权利要求26所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述 组合物包括可注射的剂量形式。
28.包含权利要求4的轭合物或权利要求4的轭合物的药学上可接受的盐和药学上可 接受的载体的组合物。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述 组合物包括可注射的剂量形式。
30.包含权利要求13的轭合物或权利要求13的轭合物的药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体的组合物。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述 组合物包括可注射的剂量形式。
32.包含权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体的组合物。
33.一种治疗癌症的方法，包括以有效治疗癌症的量向需要所述治疗的受治疗者施用 权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自以下组成的组肛门癌、星形细胞 瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、 间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、 肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃癌。
35.一种治疗血管生成疾病的方法，包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治疗的 受治疗者施用权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐。
36.包含权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体的组合物。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述 组合物包括可注射的剂量形式。
38.一种治疗癌症的方法，包括以有效治疗癌症的量向需要所述治疗的受治疗者施用 权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自以下组成的组肛门癌、星形细胞 瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、 间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、 肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃癌。
40.一种治疗血管生成疾病的方法，包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治疗的 受治疗者施用权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐。
全文摘要
描述了烟曲霉素类似物多聚体轭合物，制备烟曲霉素类似物多聚体轭合物的方法，包含烟曲霉素类似物的多聚体轭合物的组合物，或用于治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的受治疗者施用有效量的烟曲霉素类似物的多聚体轭合物。还描述了新的烟曲霉素类似物，制备烟曲霉素类似物的方法，包含至少一种烟曲霉素类似物的组合物，或用于治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的受治疗者施用有效量的烟曲霉素类似物。
文档编号C07D303/22GK101990441SQ200880122126
公开日2011年3月23日 申请日期2008年11月24日 优先权日2007年11月28日
发明者A·尤科维斯基, C·E·哈芒德, J·J·凯恩, L·C·阿库利安, R·C·彼得, 切里·A·斯蒂文森, 尹茂 申请人:默萨那治疗学股份有限公司