烟曲霉素衍生物-phf结合物的药物配制品的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种包含聚合物分子或其盐的混合物，其中所述混合物中的聚合物分子包含共价结合的亚单位L、K以及M，其中所述混合物中的所述聚合物分子的平均分子量是约50kDa到约200kDa，其中亚单位M相对于所述混合物中的亚单位的总量的摩尔百分数是约90.5到约96摩尔％，其中亚单位K相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的摩尔百分数是约2.8到约7.3摩尔％，并且其中亚单位L相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的摩尔百分数是约1.2到约2.2摩尔％。
【专利说明】烟曲霉素衍生物-PHF结合物的药物配制品
[0001]贯穿本申请参考各个出版物。这些文献的公开内容在此以全文引用的方式并入本申请中，以便更充分地描述与本发明有关的现有技术。
【背景技术】
[0002]烟曲霉素是已经用作抗微生物剂和抗原生动物剂的已知天然化合物。其物理化学性质和制造方法是熟知的(美国专利第2，803，586号和美国国家科学院院刊(PiX)C.Nat.Acad.Sc1.USA) (1962)48:733-735)。烟曲霉素和某些类型的烟曲霉素类似物还已经被报道展现出抗血管生成活性。然而，这样的抑制剂(例如TNP-470)的用途可能会受其快速代谢降解、不稳定血液水平以及剂量限制性中枢神经系统(CNS)副作用限制。另外，这些分子具有使其作为治疗剂不合需要的物理和化学性质，例如低水溶性、极短半衰期值以及不可接受的毒害神经副作用。
[0003]这些问题可以通过使烟曲霉素衍生物键联到聚(1-羟甲基乙烯羟甲基-缩甲醛)(PHF)而得到克服或显著削弱同时维持其生物学活性。如Flcximer?,梅尔萨纳治疗剂公司(Mersana Therapeutics, Inc.)(坎布里奇(Cambridge),马萨诸塞州(MA))的 PHF 分子描述于美国专利第5，811，510号、美国专利第5，863，990号、美国专利第5，958，398号以及美国专利申请公布第US/2009/0148396A1号中。
[0004]PHF含有已知在低pH下降解的缩醛(巴比索夫(Papisov)等人，生物大分子(Biomacromolecules) (2005)6:2659-70)。此外，烟曲霉素衍生物经由一或多个不稳定键(如例如酯和酰胺键联)连接到PHF，所述不稳定键倾向于在高pH下水解。不同烟曲霉素衍生物-PHF结合物因此具有在碱性pH和酸性pH下可能个别地去稳定化的组分。这些特征对于不同结合物来说不同，但通常使得处理、具体地说某些烟曲霉素衍生物-PHF结合物的水溶液的处理困难。
[0005]本文中公开了一种烟曲霉素衍生物-PHF结合物，所述结合物具有稳定配制品的具体需要。另外，所公开的烟曲霉素衍生物-PHF结合物针对其形成可注射冻干散剂的能力具有具体问题和需要，所述散剂必须在无菌注射用水，USP或氯化钠注射液，USP中进行复原用于输注。因此，还需要烟曲霉素衍生物-PHF结合物的具体配制品，所述配制品可以快速溶解以使在医院或诊所药房的制备时间减到最少。
【发明内容】
[0006]本文中描述的本发明提供了一种包含聚合物分子或其盐的混合物，其中所述混合物中的聚合物分子包含表示为以下的共价结合的亚单位L、K以及M:
[0007]
【权利要求】
1.一种包含聚合物分子或其盐的混合物，其中所述混合物中的聚合物分子包含表示为以下的共价结合的亚单位L、K以及M:
2.如权利要求1所述的混合物,其中亚单位M相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约93.5到约95摩尔％。
3.如权利要求1或权利要求2所述的混合物，其中亚单位K相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约3.0到约6.0摩尔％。
4.如权利要求3所述的混合物，其中亚单位K相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约2.8到约4.9摩尔％。
5.如权利要求1到4中任一项所述的混合物，其中亚单位L相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约1.6到约2.2摩尔％。
6.一种包含聚合物分子或其盐的混合物，其中所述混合物中的聚合物分子包含聚(1-羟甲基乙烯羟甲基-缩甲醛)主链，戊二酸和下式的化合物D已经通过羧基共价结合到其:
7.如权利要求6所述的混合物，其中共价结合到所述聚合物分子混合物的戊二酸相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约3.0到约6.0摩尔％。
8.如权利要求7所述的混合物，其中共价结合到所述聚合物分子混合物的戊二酸相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约2.8到约4.9摩尔％。
9.如权利要求6到8中任一项所述的混合物，其中共价结合到所述聚合物分子混合物的化合物D相对于所述混合物中的亚单位的所述总量的所述摩尔百分数是约1.6到约2.2摩尔％。
10.如权利要求1到9中任一项所述的混合物，其中所述混合物中的所述聚合物分子的所述平均分子量是约70kDa。
11.如权利要求1到10中任一项所述的混合物，其中峰值分子量小于lOOkDa。
12.如权利要求1到11中任一项所述的混合物，其中所述聚合物分子混合物的分子量分布具有单个峰。
13.如权利要求1到12中任一项所述的混合物，其中所述峰值分子量小于70kDa。
14.如权利要求13所述的混合物，其中所述峰值分子量是约40kDa到约60kDa。
15.如权利要求1到14中任一项所述的混合物，其中所述聚合物分子混合物的所述分子量分布的Dltl小于或等于50kDa。
16.如权利要求1到15中任一项所述的混合物，其中所述聚合物分子混合物的所述分子量分布的D5tl小于或等于200kDa。
17.如权利要求1到16中任一项所述的混合物，其中所述聚合物分子混合物的所述分子量分布的D9tl小于或等于300kDa。
18.如权利要求1到17中任一项所述的混合物，所述混合物进一步包含一或多种杂质，其中所述一或多种杂质以少于5重量％的量存在。
19.如权利要求18所述的混合物，其中所述杂质以约I重量％到约5重量％的量存在。
20.如权利要求1到19中任一项所述的混合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。
21.一种药物配制品，所述药物配制品包含如权利要求1到20中任一项所述的混合物。
22.如权利要求21所述的药物配制品，所述药物配制品进一步包含一或多种缓冲剂。
23.如权利要求22所述的药物配制品，其中所述一或多种缓冲剂选自由以下组成的群组:柠檬酸钠、柠檬酸、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、碳酸氢盐、酒石酸、Tris-甘氨酸、Tris-NaCl、Tris-EDTA、Tris-硼酸盐-EDTA、TAE缓冲剂、Tris 缓冲盐水、HEPES, MOPS、PIPES、MES 以及 PBS。
24.如权利要求23所述的药物配制品，其中所选的缓冲剂是柠檬酸钠和柠檬酸。
25.如权利要求21到24中任一项所述的药物配制品，其中所述配制品被缓冲到约5到约6的pH。
26.如权利要求25所述的药物配制品，其中所述配制品被缓冲到约pH5.5。
27.如权利要求21到26中任一项所述的药物配制品，所述药物配制品进一步包含一或多种稳定剂。
28.如权利要求27所述的药物配制品，其中所述一或多种稳定剂选自由以下组成的群组:甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、羟丙基-β -环糊精葡萄糖、木糖醇以及乳糖醇。
29.如权利要求28所述的药物配制品，其中所述稳定剂是甘露糖醇。
30.如权利要求29所述的药物配制品，其中甘露糖醇以约35重量％到约50重量％的量存在于所述药物配制品中。
31.如权利要求30所述的药物配制品，其中甘露糖醇以约42重量％的量存在于所述药物配制品中。
32.如权利要求21到31中任一项所述的药物配制品，所述药物配制品进一步包含一或多种表面活性剂。
33.如权利要求32所述的药物配制品，其中所述一或多种表面活性剂选自由以下组成的群组:聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、Solutol HS15以及吐温80。
34.如权利要求21到33中任一项所述的药物配制品，其中所述配制品是稳定水溶液。
35.如权利要求21到33中任一项所述的药物配制品，其中所述配制品是稳定冻干配制品O
36.如权利要求35所述的药物配制品，其中所述冻干配制品含有约8.4重量％柠檬酸钠。
37.如权利要求35或权利要求36所述的药物配制品，其中所述配制品含有约1.2重量％柠檬酸。
38.如权利要求35到37中任一项所述的药物配制品，其中所述配制品含有少于或等于约4重量％水。
39.如权利要求35到38中任一项所述的药物配制品，其中所述配制品在用复原剂复原之后适用于静脉内投药。
40.如权利要求39所述的药物配制品，其中所述复原剂是0.9%氯化钠注射液，USP0
41.如权利要求39所述的药物配制品，其中所述复原剂是无菌注射用水，USP0
42.如权利要求21 到41中任一项所述的药物配制品，所述药物配制品进一步包含一或多种防腐剂。
43.如权利要求42所述的药物配制品，其中所述一或多种防腐剂选自由以下组成的群组:苯甲醇、苯甲酸钠酸、硝酸钠、二氧化硫、山梨酸钠以及山梨酸钾。
44.一种用于制造包含聚合物分子的混合物的方法，其中所述混合物中的聚合物分子包含表示为以下的共价结合的亚单位L、K以及M:
45.如权利要求44所述的方法，其中在步骤a)中，所述PHF-GA分子混合物具有相对于所述PHF-GA分子混合物中的亚单位的所述总量约4摩尔百分数到约6摩尔百分数的亚单位K。
46.如权利要求44或权利要求45所述的方法，所述方法进一步包含在步骤b)中将反应物的pH维持在约pH4到约pH6下。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述pH被维持在约pH5.5下。
48.如权利要求44到47中任一项所述的方法，所述方法进一步包含通过使用过滤器透滤来纯化产物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述过滤器具有IOkDa的标称MWCO。
50.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向对其有需要的受试者投予有效治疗所述癌症的量的如权利要求1到20中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品。
51.一种如权利要求1到21中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品的用途，所述混合物或药物配制品用于治疗癌症。
52.一种如权利要求1到20中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品的用途，所述混合物或药物配制品用于制造用于治疗癌症的药剂。
53.如权利要求50所述的方法或如权利要求51或52所述的用途，其中所述癌症是肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、子宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮 瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌或胃癌。
54.一种治疗血管生成疾病的方法，包含向对其有需要的受试者投予有效治疗所述血管生成疾病的量的如权利要求1到20中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品。
55.一种如权利要求1到20中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品的用途，所述混合物或药物配制品用于治疗血管生成疾病。
56.一种如权利要求1到20中任一项所述的混合物或如权利要求21到43中任一项所述的药物配制品的用途，所述混合物或药物配制品用于制造用于治疗血管生成疾病的药剂。
57.一种向受试者递送下式的化合物D的方法:
【文档编号】C07D303/12GK104024236SQ201280063450
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月23日
【发明者】劳拉·艾库利安, 古伊·刘, 蒂莫西·B·洛恩格, 丹尼斯·麦克吉利库狄, 谢利·史蒂文森, 约翰·范杜泽, 马奥·尹, 亚历山大·尤柯沃特斯基 申请人:摩萨那医疗公司