专利名称：具有抗肿瘤活性的铂络合物的制作方法
技术领域：
本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性的钼络合物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在制备治疗肿瘤病变的药物中的用途。
背景技术：
在化学疗法的药物中，钼络合物是治疗实体瘤更为有效的药物。特别地，顺钼 (顺-二氯二氨合钼(II) ；CDDP)是更经常使用并且有效的抗肿瘤药物之一，虽然其施用受到一些严重副作用的限制。此外，耐该药物的肿瘤细胞经常发展，并且大多数实体瘤(例如，肺肿瘤、结-直肠肿瘤和胃肿瘤)对顺钼或者其它化疗剂没有应答。(E.Wong， CM. Giandomenico, Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs, Chem. Rev.1999，99，2451-2466)。为了鉴别具有降低的毒性、更宽的抗肿瘤活性谱以及与顺钼没有交叉抗性的新的钼络合物，近几十年来，大量的顺钼类似物被研究。这些努力导致出现了第二代钼络合物， 其在临床研究中表现出与顺钼类似的抗肿瘤活性的特性。在这些络合物中，卡钼是达到商品化阶段的第二个钼络合物，其没有顺钼毒性的主要限制，但具有相似的抗肿瘤活性谱。最近介绍的在临床实验中的第三代钼络合物是奥沙利钼。其它处于测试中的络合物是化合物 AMD0473和赛特钼(satraplatin)。但是，这些新的类似物似乎不可能克服与用顺钼治疗有关的基本问题，即对治疗有应答的肿瘤谱的扩大以及克服抗药性。最后，关于与目前用于治疗的钼络合物有关的另一个问题是，通过静脉内途径施用后，它们易于通过共价键与血浆蛋白不可逆地结合。该过程的动力学取决于接触时间，在施用后的几个小时内，大于90%的药物被结合。这种与血浆蛋白的高的不可逆的结合可以削弱化合物在人体中的有效性。(S. S. Jacobs等人，Clinical Cancer Research，第11卷， 1669-1674，2005及其引用的文献)。在US 5，117，022和US 6，613，799中公开了与顺钼有关的脂溶性钼络合物。在US 5，117,022中公开的化合物用于结合至脂质体，而据报道，当在造影剂例如碘油中施用时， US 6，613，799中公开的络合物对肿瘤细胞具有高的特异性和选择性。US 4，797，393、US 5，107，007、US 6，022，892 和 US 6，596，889 中公开了以存在桥连两个钼原子的二胺或多胺配体为特征的、用于肿瘤病变治疗的双钼络合物。特别地， US 6，022，892和US 6，596，889公开了以存在一个多胺配体为特征的双钼络合物。这些化合物具有对耐顺钼的鼠科动物和人类肿瘤细胞系例如L1210/CDDP鼠科动物白血病和 A2780/CDDP人类卵巢癌细胞系强效的细胞毒活性。也报道了关于该化合物在活有机体内的耐顺钼试验肿瘤模型中的活性。在国际申请W02007/071415中公开了以在钼配位层中存在羧酸根配体为特征的双钼络合物，其具有降低的与血浆蛋白的结合，在血浆中展现出更好的稳定性倾向于去键合过程并且能够在各种实验模型中抑制肿瘤生长。现在发现一个在 US6, 022，892中没有具体公开的化合物在稳定性和毒性方面特别优越。发明公开本发明涉及式(I)的{ μ _(1，8，11，18-四氮杂十八烷-Ni，Ν18) 二 [反式-二胺(丁酸-0)钼(II)]}四硝酸盐
权利要求
1.式(I)的化合物
2.作为药物的根据权利要求1的式(I)化合物。
3.药物组合物，其包含根据权利要求1的式(I)化合物以及药学上可接受的载体和/ 或赋形剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其进一步包含具有抗肿瘤活性的已知的钼络合物。
5.如权利要求1所定义的式(I)的化合物在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述肿瘤对用顺钼治疗敏感或抵抗。
全文摘要
本发明涉及式(I)的抗肿瘤化合物、其制备方法以及含有其的药物组合物。
文档编号C07F15/00GK102159585SQ200980136640
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月16日 优先权日2008年9月18日
发明者A·帕加内利, G·佩佐尼, G·帕迪, M·格鲁尼, P·尼科利, 穆纳里 S·德, 焦维内 S·迪 申请人:细胞治疗学公司