专利名称：调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法交叉参考案 本申请案主张2008年9月4日申请的美国临时申请案第61/094，388号和2009 年5月20日申请的美国临时申请案第61/180，110号的权益，这两项专利都以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
尿酸含量异常会引起数种病症，包括(但不限于)痛风、痛风性关节炎、炎性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节发炎、关节中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)、肾实质中尿酸盐晶体沉积、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)和凯利-辛格米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)。
发明内容
在某些实施例中，本文中揭示一种式(I)化合物
权利要求
1.一种具有以下结构的化合物，
或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药， 其中W为O或S ；R1 是 H、F、Cl、Br、I、-CH2F, -CF2H, -CF3> -CN, -OH、-NO2, -NH2, -NH(Ch 烷基)、-N(C1^4 烷基)(Ch 烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-CV4 烷基、Ch 烷基、CV4 烯基、Ch 烷氧基、ChS-烷基、C3_6环烷基、任选取代的Cp6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；炉是、(1、81~、1、〇卩3、芳基、杂芳基、^吣2、朋2、朋1 '、0H、0R'、SH、SR' ,C(O)R'、 C02H、C00R' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、S03H、SO3R'、S(O)2R'、S (0) 2NH2、S (0) 2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；Rdl是0到4个独立选自以下各基团的取代基任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、 NH2^NHR' ,NR' R" ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、CONH2、CONHR‘ ,CONR' R"、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；各R"独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R'和R"与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环； Rx和Rx'各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、 任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR' , NR' R"、 OH、OR'、SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R'、 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R"；或Rx和Rx'与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自0、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；B3是OB1、NB22,或氨基酸残基或其烷基酯；B1是H、任选取代的Cp6烷基或医药学上可接受的阳离子；且各B2独立地为H或任选取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为S。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W为0。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B1是碱土金属阳离子或碱土金属阳离子。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx和Rx'独立地为H、F、CF3或甲基。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx为F且Rxl为F。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CH2F, CF2H, CF3> NH2 或 CH3。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是Br。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rd是!14、(1、81~、1丄&或 CN.
13.一种具有以下结构的化合物，
或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药， 其中W为O或S ；R1 是 H、F、Cl、Br、I、-CH2F, -CF2H, -CF3> -CN, -OH、-NO2, -NH2, -NH(Ch 烷基)、-N(C1^4 烷基)(CH 烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-CV4 烷基、Ch 烷基、CV4 烯基、Ch 烷氧基、ChS-烷基、C3_6环烷基、任选取代的Cp6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；Rd是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、N02、NH2、NHR' ,NR' R〃、0H、0R'、SH、 SR'、C (O)R'、⑶2H、C00R'、CONH2、CONHR' ,CONR' R〃、S03H、S03R'、S (O)2R'、S (O)2NH2、 S(O)2NHR'或 S(O)2NR' R"；Rdl是O到4个独立选自以下各基团的取代基任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、 NH2^NHR' ,NR' R〃 ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、CONH2、CONHR‘ ,CONR' R"、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；各R"独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R'和R"与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环； Rx 是 F、Cl、Br、I 或 C1-C3 氟烷基；Rx'独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR' ,NR' R"、OH、OR'、 SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R' , S(O)2NH2, S(O)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；且B3是OB1、NB22,或氨基酸残基或其烷基酯；B1是H、任选取代的Cp6烷基或医药学上可接受的阳离子；且各B2独立地为H或任选取代的烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中W为S。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中W为0。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B1是碱土金属阳离子或碱土金属阳离子。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx和Rx'独立地为H、F、甲基或CF3。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx为F且Rxl为F。
22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CH2F, CF2H, CF3> NH2 或 CH3。
23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1是Br。
24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rd是？、(1、81~、1丄&或^
25.一种具有以下结构的化合物，
或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药， 其中W为0或S ；R1是卤基或卤烷基； Rd为 H;Rdl是0到4个独立选自以下各基团的取代基任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、 NH2^NHR' ,NR' R〃 ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、CONH2、CONHR‘ ,CONR' R"、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；各R"独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R'和R"与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环； Rx和Rx'各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、 任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR' , NR' R"、 OH、OR'、SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R'、 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R"；或Rx和Rx'与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自0、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；B3是OB1、NB22,或氨基酸残基或其烷基酯；B1是H、任选取代的Cp6烷基或医药学上可接受的阳离子；且各B2独立地为H或任选取代的烷基。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中W为S。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中W为0。
28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
29.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B1是碱土金属阳离子或碱土金属阳离子。
30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。
32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx和Rxl独立地为H、F、CF3或甲基。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Rx为甲基且Rxl为甲基。
34.一种治疗痛风的方法，其包含投予有需要的个体治疗有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
35.一种治疗个体的高尿酸血症的方法，其包含投予有需要的个体治疗有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
36.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。
37.根据权利要求36所述的医药组合物，其中所述化合物的治疗有效量是对于治疗痛风治疗有效的量。
全文摘要
本发明中描述适用于调节血液尿酸含量的化合物、含有这些化合物的调配物以及其制备和使用方法。在一些实施例中，使用本发明中描述的化合物治疗或预防与异常尿酸含量有关的病症。
文档编号C07D233/42GK102186827SQ200980141143
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月4日
发明者埃斯米尔·古尼奇, 让-吕克·吉拉尔代, 戴维·A·佩斯纳 申请人:亚德生化公司