专利名称：氨基酸修饰的姜黄素及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸修饰的姜黄素，尤其涉及1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮及其合成方法、 本发明进一步涉及1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮作为抗肿瘤药物的临床应用，本发明属于姜黄素的衍生物领域。
背景技术：
姜黄素[(1，7_ 二-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5_ 二酮]是中药姜黄的活性成份，具有广泛的药理性质，1985年印度的Kuttan等首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性。此后，众多学者对姜黄素的抗肿瘤作用及机制进行了研究，认为姜黄素可以抑制肿瘤细胞系生长。姜黄素因抗癌谱广及毒副作用小而被美国国立肿瘤所列为第3代癌化学预防药物进入临床试验。然而，新近的研究发现姜黄素在体内的抗肿瘤活性偏低、体内吸收少、代谢过快、应用受到限制。发明人了解，天然氨基酸被广泛用于改善药物的吸收和代谢。于是，发明人用天然氨基酸对姜黄素进行结构修饰，制备新型1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，以期获得理想的水溶解度、吸收性质和代谢性质。
发明内容
本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮；本发明目的之二是提供一种合成上述具有抗肿瘤活性的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮的方法；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，其结构式为通式I所示
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，其特征在于，其结构式为通式I所示其中，AA选自L-丙氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-缬氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、 L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-甲硫氨酰基、L-谷氨酰基、L-天冬酰基、L-色氨酰基、L-硝基精氨酰基、甘氨酰基、L-赖氨酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-天冬酰胺酰基、L-亮氨酰基或 L-异亮酰基。
2.一种合成权利要求1所述具有抗肿瘤活性的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮的方法，包括(1)制备3-甲氧基-4-(2-丁酰氧基)苯甲醛；(2)制备6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；(3)以步骤⑴和步骤⑵的产物为原料进行反应，制备得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮；(4)将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮进行皂化，得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮；(5)将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯_3，5- 二酮和盐酸L-氨基酸苄酯或对甲苯磺酸氨基酸苄酯进行偶联，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述的盐酸L-氨基酸酸苄酯选自盐酸L-丝氨酸苄酯、盐酸L-苏氨酸苄酯或盐酸L-脯氨酸苄酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述的对甲苯磺酸氨基酸苄酯选自对甲苯磺酸L-丙氨酸苄酯、甲苯磺酸L-苯丙氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-缬氨酸苄酯、 对甲苯磺酸L-酪氨酸苄酯、L-甲硫氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-谷氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-天冬氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-色氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-硝基精氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-甘氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-赖氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-亮氨酸苄酯或对甲苯磺酸L-异亮氨酸苄酯、对甲苯磺酸L-谷氨酰胺苄酯或对甲苯磺酸L-天冬氨酰胺苄酯。
5.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求1所述的 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯_3，5- 二酮和药学上可接受的载体或辅料组成。
6.权利要求1所述的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了氨基酸修饰的姜黄素及其合成方法和应用。本发明用天然氨基酸对姜黄素进行结构修饰，得到了通式I所示的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮。本发明采用MTT法评价了通式I所示的化合物抑制K562、H22、HL60和S180四株细胞增殖活性，计算通式I所示的化合物抑制这四种肿瘤细胞增殖的IC50值。试验结果表明，通式I所示的化合物能显著抑制肿瘤细胞的增殖，具有优异的抗肿瘤活性，可制备成抗肿瘤药物。
文档编号C07C231/02GK102241604SQ201010171559
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者张筱宜, 彭师奇, 赵明 申请人:首都医科大学