专利名称：特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型物质和化合物，所述新型物质和化合物能够协同地抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶(“双重抑制剂”)。所述新型物质还能够单独地抑制酶(ia) 二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应的肽酶(“单一抑制剂”)。此外，本发明涉及制备所述新型DPIV和APN双重抑制剂的方法。本发明还涉及如上所述的新型化合物在医学领域中的用途。此外，本发明涉及如上所述的双重抑制剂的用途，所述用途用于预防和治疗自身免疫性疾病、表现出过度的免疫应答和/或具有炎症起源的疾病、神经元疾病和大脑损伤、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿 病和SARS，所述用途还用于制备预防和治疗上述疾病的药物。
背景技术：
酶二肽基肽酶IV(DPIV，⑶26，EC 3. 4. 14. 5)是普遍存在的丝氨酸蛋白酶，并且特异性地在N末端第二位置上的脯氨酸之后和(在较小的程度上)在丙氨酸之后，或(具有限制性地)在其它氨基酸如丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸之后催化肽水解。属于具有类DPIV的酶效应的酶基因家族的酶是(尤其是)DP II、DP 8、DP 9和FAP/s印rase[T. Chen等人Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003]。对于 attractin (小鼠)(mahagony 蛋白)，同样发现类似于DPIV的底物特异性[J. S. Duke-Cohan等人J. Immunol. 156,1714,1996]。所述酶同样受到DPIV抑制剂的抑制。属于丙氨酰基氨肽酶组(同样是普遍存在的)的是主要作为II型膜蛋白出现的氨肽酶N(APN，⑶13，EC 3. 4. 11. 2)和胞质溶胶可溶性丙氨酰基氨肽酶(EC 3. 4. 11. 14、嘌呤霉素敏感性氨肽酶、氨肽酶PS、脑磷脂降解性氨肽酶)。丙氨酰基氨肽酶依赖于金属(例如依赖于锌)而发挥作用，并且在寡肽的N末端氨基酸之后催化肽键的水解，在APN的情况下，优选处于 N 末端的丙氨酸[A. J. Barrett 等人Handbook of Proteolytic Enzymes,Academic Press 1998]。氨肽酶N的所有抑制剂同样抑制胞质溶胶的丙氨酰基氨肽酶,尽管存在有胞质溶胶的氨肽酶的特异性抑制剂[M. Komodo等人Bioorg. and Med. Chem. 9,121,2001]。对于两组酶而言，在不同的细胞系统中证明了其重要的生物功能。这适用于免疫系统[U. Lendeckel 等人Intern. J. Mol. Med. 4,17,1999 ；T. Kahne 等人Intern. J. Mol.Med. 4, 3,1999 ；I. De Meester 等人Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002 ；国际专利申请号WO 01/89,569 ;国际专利申请号WO 02/053，170 ;国际专利申请号PCT/EP 03/07,199]、神经元系统[国际专利申请号WO 02/053，169和德国专利申请No. 103 37 074. 9]、纤维母细胞[德国专利申请号103 30 842. 3]、角质细胞[国际专利申请号WO 02/053,170]、皮脂腺细胞/皮脂细胞(sebaceous gland cells/sebocytes)[国际专利申请号PCT/EP03/02，356]、肿瘤以及病毒引起的感染(例如冠状病毒感染)[D.P. Kontoyiannis等人Lancet 361,1558,2003]。DPIV的特异性灭活内分泌激素GIP和GLP的能力引起了治疗葡萄糖代谢紊乱的新治疗概念的发展[D.M.Evans =Drugs 5，577，2002]。对于两组酶而言，已知其具有不同的抑制剂[D. M.Evans :Drugs 5，577，2002;和M. -C.Fournie-Zaluski 和 B. P. Roques J. Langner 和 S. Ansorge Ectopeptidases,KluwerAcademic/Ple-num Publishers, p. 51,2002 提供综述]。丙氨酰基氨肽酶和二肽基肽酶IV的单独抑制以及具有类似的底物特异性的酶的抑制，特别是两组酶的联合抑制导致免疫细胞的DNA合成的强烈抑制，并因此，导致细胞增殖的强烈抑制以及导致细胞因子生产的改变，特别地导致免疫抑制细胞因子TGF-P I的诱导[国际专利申请号WO 01/89，569 ;国际专利申请号WO 02/053, 170]以及导致THl型炎症细胞因子，例如，白介素_2(IL-2)，和TH2型炎症细胞因子，例如，白介素-4(IL-4)的 产生和释放的抑制[国际专利申请号WO 02/053，170和德国专利申请号101 02 392.8]。丙氨酰基氨肽酶抑制剂引起调节性T细胞中TGF-P I的强烈诱导[国际专利申请号PCT/EP 03/07, 199]和调节性T细胞的免疫抑制表现型的活化[德国专利申请号10 2006 703942]。在神经元系统中，通过两个酶系统的抑制证明了急性和慢性大脑损伤过程的减少或延迟[国际专利申请号WO 02/053，169和德国专利申请号103 37 074.9]。此外，对于纤维母细胞[德国专利申请No. 103 30 842. 3]、角质细胞[国际专利申请号WO 02/053，170]和皮脂腺细胞[国际专利申请号PCT/EP 03/02, 356]，证明丙氨酰基氨肽酶N和DPIV的联合抑制引起细胞生长的抑制和细胞因子生产的改变。这导致令人惊讶的以下事实丙氨酰基氨肽酶和二肽基肽酶IV以及具有类似的酶效应的酶在不同的器官和细胞系统中执行基本的主要生物功能，并且两组酶的联合抑制代表了对于治疗各种炎症和/或神经退行性疾病的新的有效治疗原则。慢性炎症疾病如自身免疫性疾病(例如多发性硬化症、风湿性关节炎和牛皮癣)、过敏症和异源移植排斥归因于不需要的免疫应答，特别是通过引起细胞和组织损伤的活化淋巴细胞群的作用。例如，与它们的选择性细胞因子结合，在自身免疫性疾病的病理过程中主要涉及T辅助细胞I(TH1)和T辅助细胞17 (TH17)淋巴细胞，在过敏症，例如支气管哮喘的病理过程中主要涉及T辅助细胞2 (TH2)淋巴细胞。因此，治疗慢性炎症疾病的策略基于三种主要的药理学干预(I)减少T细胞的生长(增殖)；(2)抑制炎症细胞因子(如Y -干扰素、IL-17和IL-4)的产生；和(3)活化能够抑制辅助细胞和效应细胞的所谓的调节性T细胞(Treg)。众所周知的抗炎/免疫抑制药物为，例如，环孢菌素A和雷帕霉素。两种化合物分别通过阻断T细胞增殖和DNA合成以及通过抑制通常由T细胞活化诱导的几种细胞因子基因的表达来发挥它们的药理学作用[C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Shlomchick Immunobiology, Garland Publishing, New York(2001), pages 553 to 566]。而且，雷帕霉素还能够活化Treg细胞(D. A. A. Vignali, L. ff. Collison,C.J.WorkmanHow regulatory cells work, Nature Review Immunology 8,523-532(2008)]。在可接受的动物模型中，本申请人同时能够说明，特别是联合施用两组所述肽酶的抑制剂导致不同细胞系统生长的抑制，以及同样导致体内过度的免疫应答、慢性炎症过程和大脑损伤的抑制[国际专利申请号WO 01/89，569]。单独施用单一的已知抑制剂导致减弱的作用。以往报道的结果主要是借助于丙氨酰基氨肽酶N和二肽基肽酶IV的单独的已知抑制剂而获得的(所述已知抑制剂在文献中有所描述并且有一部分是商业可得的)，但是特别是借助于两组酶的抑制剂的联合而获得的。在欧洲专利申请号06 829 004. 8中报道了新型的、主要为非肽类的低分子量物质，所述物质可以被用作前药并且可以在生理学和病理学的条件下作为有效试剂或有效试 剂的混合物，并且所述物质以双重方式抑制丙氨酰基氨肽酶N和具有类似的底物特异性的酶，以及二肽基肽酶IV和具有类似的底物特异性的酶。通过-S-S-或-Se-Se-桥的还原，优选通过细胞硫醇(具有-SH-基团的化合物)指导前药的转换。
发明内容
本发明目的为提供适合于作为上述两组氨肽酶的多功能双重抑制剂的新型物质(“双重抑制剂”)，所述两组氨肽酶即(ia) 二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶，所述新型物质适合于用于医学领域，例如能够有用于预防和治疗自身免疫性疾病、表现出过度的免疫应答和/或具有炎症起源的疾病、神经元疾病和大脑损伤、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿病和SARS。因此，本发明涉及能够特异性抑制断裂Ala-对硝基酰苯胺的肽酶以及断裂Gly-Pro-对硝基酰苯胺的肽酶(“双重抑制”)并因此在仅仅一个物质中联合两组肽酶的协同抑制能力的新型物质。当然，所述新型物质也能够抑制每一个单组肽酶，即断裂Ala-对硝基酰苯胺的肽酶或断裂Gly-Pro-对硝基酰苯胺的肽酶(“单一抑制”)。本文所述的多功能肽酶抑制剂是新型物质。它们能够通过抑制T细胞生长(增殖)并与抑制炎症细胞因子的产生相联合来对抗炎症。而且，这些新型化学化合物还能够活化Treg细胞，这个事实使得这些物质和包含这些物质的试剂成为用于治疗炎症疾病的有力的药物候选物。并且，本发明涉及新型物质，所述新型物质可以被用于预防和治疗具有过度的免疫应答的疾病(自身免疫性疾病、过敏症和移植排斥、败血症)、其它慢性炎症疾病(包括动脉粥样硬化、神经元疾病和大脑损伤、皮肤病(特别是痤疮和牛皮癣))、肿瘤疾病和特异性病毒感染(尤其是SARS)以及I型糖尿病，但所述新型物质也可以被用作其它物质的起始原料用于预防和治疗上述疾病。本发明涉及通式⑴的化合物，3H/N^VSp'zR2
R6 OR1 R7\
R3 ⑴其中-X1、X2、X3、X4和X5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-OH、-NO2、-卤素、-NH2、-OR4、-NHR4、-NR4R5' -CH2NHR4' -CH2NR4R5' -SH、-SR4、-CH2 (C = 0) R4、-P ( = 0) (OH) 2、-P ( = 0) (OH)(0R4)、-P ( = 0) (OR4) (0R5)、-P ( = 0) ( = 0) (OH)、-P ( = 0) ( = 0) (0R4)、-P ( = 0) ( = 0)(H)和-p( = 0) ( = 0) (R4)，同素环的和杂环的、芳香性的和非芳香性的、稠合的和非稠合的环系统，在杂环部分的情况下允许杂环具有一个、两个或数个选自N、O、S、P的杂原子，被取代基R4和R5取代；其中R4和R5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-0H、-NH2、-N02、含有零个、一个或多个碳碳双键或三键并且含有I至29个碳原子的取代的和非取代的直链或者 单一或多重分支的脂肪烃、酯、酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐残基，所述残基可以在两个链碳原子之间的链的任何化学上可能的位置具有O、S、NH或二级氨基部分，在二级氨基部分具有一条或两条根据本文所述的主链的定义所建立的亚链；具有3至10个环成员的同素芳香性的或杂芳香性的或者非芳香性同素环的或杂环的稠合的或非稠合的脂肪烃残基，并且在杂环部分的情况下，包括一个或数个相同的或不同的选自O、N、S和P的杂原子，并且在非芳香性环系统的情况下，具有零个或一个或数个碳碳或碳杂原子双键或者具有零个、一个或数个碳碳三键；所述R4和R5残基任选地具有一个、两个或多个独立地选自XpX2、X2、X4和X5的取代基或者在每一个可能的位置任选地具有一个或多个选自羰基、碳酸、碳酸酯、碳酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐的部分；条件是，允许根据R4和R5的定义所定义的取代基占据仅仅避免直接的-N-N-和-0-0-成组的位置；进一步的条件是，如果R4和R5结合至相同的碳原子或杂原子并且化合价情况允许的话，所述R4和R5取代基可以是螺环系统的一部分并且形成同素环的或杂环的、稠合的或非稠合的环，所述环是非取代的或由一个、两个或多个的选自X1、X2、X3、X4和X5的取代基所取代；-R1、R2、R6和R7可以独立地改变并且代表如上对于R4和R5所定义的残基，或者取代基R1、! 2、R6和R7的所有排列的可能配对连同它们所结合的基本结构(I)中的原子一起形成5元至14元杂环的芳香性的(如果化学上可能的)或非芳香性的环结构，所述环结构可以是稠合的或非稠合的，非取代的或被一个或多个如上所定义的取代基R4取代；-Sp代表在主链中具有2至8个碳原子并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4的脂肪烃链，由3至10个环原子组成并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4或者具有-0-、-S-、-NH-、和-NR4-取代基的非芳香性同素环的或杂环的或者同素芳香性的或杂芳香性的非稠合的或稠合的环系统，其中所述R4如上所定义；-L代表-CR13、> C = 0或> C = NR13，其中R13代表具有与上面R4相同含义的残基，条件是，如果L代表> C = 0或> C = NR13 (其中R13如上面R4所定义)，R2是不存在的，或者L分别可以是氮或氧，条件是分子中各自部分的键合未生成直接的键-N-N-或-0-0-单元;
-R3代表下列(a)、(b)、(C)或(d)取代基之一
权利要求
1.通式(I)的化合物或其与有机和/或无机酸的盐，
2.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 -由XpX2、X3、X4和X5代表的所述卤素残基可以选自_F、-Cl、-Br和-1，更优选选自-Cl和-Br ;和/或其中 -或者所有的残基Xp X2、X3、X4和X5是相同的(优选其中所有的残基Xp X2、X3、X4和X5代表-H);或者所述残基Xp X2 > X3 > X4和X5中的至少三个，优选它们中的四个，是相同的(更优选代表《，并且所述残基\、も、も、\和ん中的至少ー个(优选的)或者甚至是两个与其它的残基不同(并且优选代表选自卤素(更优选地，-Cl和/或-Br)、-0H、-C( = 0)OH、-NH2或NHR4的取代基，其中R4具有如上所定义的含义；和/或其中 -取代基R4可以直接键合至末端苄基残基，优选其中直接键合至所述末端苄基残基的R4选自C1-至C18-烷基或-烯基残基，优选选自_(甲基)或-(こ基)，或者选自具有五个或六个环成员的同素芳香性的残基，优选可以是_(苯基)(其中，甚至更优选地，可以是取代的)，或者可以选自具有五个或六个环成员并且具有一个或两个选自N、O、S或P的杂原子的杂芳香性的残基，更优选其中R4选自残基-(苯硫基)、_(吡啶基)和-(嘧啶基)，和/或其中 -作为取代基R4或R5的环系统是由ー个环组成的系统(优选由一个作为同素芳香性六元环实例的苯环组成或者由一个作为杂环的六元环实例的哌啶环或一个作为杂环的五元环实例的四氢呋喃环组成，或者是由数个(任选地稠合的)环组成的系统(优选由作为苯并稠合的杂芳香性环系统实例的吲哚环系统组成。
3.具有根据权利要求I或2所述的通式(I)的化合物，所述化合物如下
4.根据权利要求I至3中的一项或多于ー项所述的化合物，其被用于医学中。
5.根据权利要求4所述的化合物，其作为抑制剂前体。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其作为ニ肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的双重抑制剂，和作为丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂，以及作为ニ肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的双重抑制剂的前体，和作为丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂的前体。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其被用作ニ肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的単一抑制剂，和被用作丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶学效应的肽酶的抑制剂，以及被用作ニ肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶学效应的肽酶的单一抑制剂的前体，和被用作丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂的前体。
8.至少ー个根据权利要求I至7任一项所述的通式(I)的化合物的用途，所述用途用于预防和治疗自身免疫性疾病、具有过度的免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病。
9.至少ー个根据权利要求I至7中的一项所述的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和治疗自身免疫性疾病、具有过度的免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病的药物。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所述疾病和病症是多发性硬化症、克隆氏病、溃疡性结肠炎和其它自身免疫性疾病以及炎症疾病、支气管哮喘和其它过敏性疾病、与皮肤和粘膜相关的疾病、牛皮癣、痤疮以及伴有纤维母细胞的过度增殖和改变的变异条件的皮肤病学疾病、良性的纤维化和硬化皮肤病和恶性的过度増殖的纤维母细胞病症、急性神经元疾病、在局部缺血性中风或出血性中风之后由局部缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心跳骤停、心脏病发作或者作为心脏外科手术的结果、慢性神经元疾病例如阿尔茨海默症、匹克病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、帕金森氏症，特别是与第17号染色体关联的帕金森病、亨廷顿氏症、由朊病毒引起的病症或疾病和肌萎縮性脊髓侧索硬化症、动脉粥样硬化、动脉炎、支架内再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤、转移、前列腺癌、严重急性呼吸综合征(SARS)、移植物抗宿主病(GvHD)和败血症和败血症样病症以及I型糖尿病，以及关于同种异体或异种移植的器官、组织和细胞如骨髄、肾脏细胞、心脏细胞、肝脏细胞、胰脏细胞、皮肤细胞或干细胞的移植和支架、血管气球、关节埋植剂(膝关节埋植剂、髋关节埋植剂)、骨埋植剂、心律起搏器或其它埋植剂。
11.至少ー个根据权利要求I至7中的一项所述的通式(I)的化合物的用途，其用于制备化妆品制剂。
12.根据权利要求8至11任一项所述的用途，其中所述至少ー个根据权利要求I至7任一项所述的通式(I)的化合物产生至少ー个ニ肽基肽酶(DPIV)以及具有类似的酶效应的肽酶和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有类似的酶效应的肽酶的単一或双重抑制剂。
13.根据权利要求10至12任一项所述的用途，其是在生理学或病理生理学条件下。
14.ー种方法，其为从至少ー个根据权利要求I至7任一项所述的通式(I)的化合物产生至少ー个ニ肽基肽酶(DPIV)以及具有类似的酶效应的肽酶和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有类似的酶效应的肽酶的単一或双重抑制剂，其中将至少ー个通式(I)的化合物暴露于细胞、组织或生物体中。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在体内在细胞、组织或生物体中将至少ー个根据权利要求I至9任一项所述的通式(I)的化合物暴露于生理学条件中。
16.ー种药物制剂，其包含至少ー个根据权利要求I至7任一项所述的通式(I)的化合物，任选地与一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂组合。
17.一种化妆品制剂，其包含至少ー个根据权利要求I至7所述的通式(I)的至少ー个化合物，任选地与一种或多种化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂组合。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的化合物或其与有机和/或无机酸的酸加成盐；还涉及通式(1)的化合物在药物中的用途。
文档编号C07C271/20GK102695697SQ201080046054
公开日2012年9月26日 申请日期2010年8月26日 优先权日2009年9月2日
发明者F·斯特里格, K·诺德霍夫, M·塔格尔, P·罗纳特, S·安佐格, S·斯泰芬, U·班克 申请人:Imtm股份有限公司