专利名称：新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法、含有它们的組合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。
背景技术：
帕金森病是以脑干黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和細胞死亡为特征的神经退行性疾病。通常认为帕金森病是散发性和不明原因的。然而，在过去五年内， 已将富亮氨酸重复激酶2 (LRRD)基因中的少数突变与帕金森病有关(W02006068492和 W02006045392)。G2019S突变与常染色体显性帕金森病共分离，且在欧洲占约6%的家族性帕金森病病例和3%的散发性帕金森病病例(Gilks等，2005，Lancet，365 :415-416 Jaleel 等，2007，Biochem J，405 :307-317)。LRRK2是ROCO蛋白家族的成员并且该家族的所有成员共有五个保守结构域。G2019S突变发生于高度保守的激酶结构域中，因此假设G2019S突变可能对激酶活性有影响(W02006068492)。已证实，该突变增加了 LRRK2对于非天然的体外底物、膜突蛋白和 LRRK肽的 Vmax (Jaleel 等，2007，Biochem J，405 :307-317)。在第二残基R1441上氨基酸取代同样与帕金森病有关(回顾于I^aisan-Ruiz 2009，Hum. Mutat. 30 1153-1160)，并且也显示通过LRRK2的GTP酶的结构域降低GTP水解率而提高LRRK2激酶活性(Guo 等，2007Exp Cell Res. 313 :3658-3670 ；West 等，2007 Hum. Mol Gen. 16:223-232)。 据报道，LRRK2 R1441G突变蛋白的过度表达引起帕金森病的症状和转基因小鼠模型中的 Tau 过度磷酸化(Li, Y.等 2009，Nature Neuroscience 12 :826-828)。这种 LRRK2 驱动的表型的特征同样在于减少的多巴胺释放，提示LRRK2的抑制剂将预期正向调节多巴胺释放。这些数据提示新的LRRK2激酶催化活性抑制剂可用于治疗帕金森病，包括特发性帕金森病和家族性帕金森病，尤其是表达LRRK2激酶的携帯G2019S突变或R1441G突变的患者中的家族性帕金森病。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以多巴胺水平降低，诸如与药物成瘾有关的脱瘾症状/复发为特征的其他病症(Rothman等，2008，Prog. Brain Res, 172 :385) 和以Tau过度磷酸化为特征的Tauo病，诸如阿尔茨海默氏症、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、 皮质基底核退化、进行性核上性麻痹和遗传性额颞叶痴呆和与染色体17有关的帕金森综 ^tE (FTDP-17)(Goedert, M and Jakes, R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250)中具有潜在的应用。已确定LRRK2中的两个另外的变异在临床上与从轻度认知障碍(MCI)到阿尔茨海默氏症的转变有关(W02007149798)。这些资料进ー步提供了 LRRK2激酶活性抑制剂可用干治疗疾病，诸如阿尔茨海默氏症、其它痴呆和相关的神经退行性疾病的证据。在狨猴的帕金森病实验模型中，以与L-多巴水平诱导的运动障碍相关的方式观察到 LRRK2 mRNA 的升高(Hurley，Μ. J 等，2007 Eur. J. Neurosci. 26 :171-177)。这提示 LRRK2抑制剂可能在这类运动障碍的改善中具有应用。对于LRRK2在体外调节神经元祖細胞分化中的作用同样显现出证据(Milosevic， J.等，2009 Mol. Neurodegen. 4 :25)，提示LRRK2抑制剂可能用于在体外产生神经元祖细胞，以便随后用于基于細胞治疗的CNS疾病的治疗应用。据报道，携帯LRRK2 G2019S突变的个体显示出非皮肤癌，包括肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)的发生率増加。据报道，鉴于LRRK2中的G2019S突变增加LRRK2激酶结构域的催化活性，预期以LRRK2的小分子抑制剂治疗癌症，特別是肾、乳腺、 肺、前列腺(例如实体瘤)和血液癌症可能是有效的(例如AML ；Michael J. Fox Foundation for Parkinson' s Research, LRRK2 Cohort Workshop, The Desmond Tutu Center, New York City, May 5-6，2010)。EP 1555018 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.)公开了 NF_kB 活化和AP-I活化的抑制剂的N-芳基水杨酰胺衍生物和羟基芳基衍生物，及其在治疗神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症中的用途。Liechti等，(Eur. J. Med. Chem.，2004，39 11-26)公开了一系列的水杨酰苯胺并描述了它们对酪氨酸激酶的抑制活性。McKerrecher 等，(Bioorg.Med. Chem. Lett.，2005，15(8) :2103-2106)和 W02003000267 (AstraZeneca AB)描述了一系列据报道起葡萄糖激酶活化剂作用的苯甲酰胺。W02001064643和 W02001064642 (Cor Therapeutics, Inc.)描述了一系列据称起Xa因子抑制剂作用的苯甲酰胺。JP51(^9464(Microbial Chem Res Found)也公开了一系列苯甲酰胺。Jensen 禾ロ Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952,6 :161-165)描;tdijf 2-dK 氧基一4-石目基苯甲酸的酰胺的生产。W02003084949描述了一系列作为5_HT1F激动剂的吡啶甲酰基哌啶化合物及其在治疗痴呆中的用途。W02003078409 (0no Pharm Co. Ltd)公开了一系列据称为前列腺素D2DP受体拮抗剂的苯基乙酸衍生物。EP796847(aiiseid0 Co Ltd)公开了据称用于治疗胃溃疡的吡啶衍生物。W02006003923和JP2007176799 (Sankyo Co Ltd) 公开了作为肝X受体调节剂用于治疗许多疾病，包括阿尔茨海默氏症的取代苯化合物。 W02007125103(Novo Nordisk AS)公开了一系列作为葡萄糖激酶活化剂的苯甲酰胺化合物。W02005000309 (Ionix Pharm Ltd)公开了一系列作为SNS-钠通道抑制剂的苯衍生物。 W02004099170 (Inst. Pharm Discovery LLC)公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的苯基取代的羧酸化合物。W09948492 (Japan Tobacco Inc.)公开了作为孤啡肽拮抗剂的酰胺衍生物。W09850030 (Univ Pittsburgh)公开了用于治疗或预防再狭窄、与再狭窄有关的内膜增生、动脉粥样硬化和癌症的取代苯化合物。W09900121(Eli Lilly&Co)公开了)(a因子抑制剂。发明简述本发明在第一方面提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.用于治疗或预防帕金森病的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防帕金森病的药物中的用途。
4.治疗帕金森病的方法，包括给予需要治疗的宿主治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
5.用于治疗或预防帕金森病的药物组合物，其包含如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.式(I)化合物或其盐R10 ；R13 ；-(SO2) R13 ； (Cト3 亚烷基)(CO)qR14 ； (CH = CH) (CO)R14 ； (Cト3 亚烷基)NHCOR14 ；-0-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环，其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、((V3亚烷基)R13、((V3亚烷基)WO),14、CV3烷基和卤代的基团取代； η和q独立地表示0或1 ； P表示1、2或3 ；R2> R3> R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1^3烷基或CV3烷氧基； R7和R8独立地表示氢或C"烷基；R9表示氢、卤代、CV2烷基、C1^2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3 ； R10表示氢、C"烷基、-NR"R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代； Rn和R12独立地选自氢和CV3烷基，其中，所述CV3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C"烷氧基取代；R13表示-NRnR12 ；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和 R14表示羟基或Ch烷氧基； 条件是所述式(I)化合物不是2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺； 2- {[ (3，4- ニ氟苯基)甲基]氧基}-5- (1-羟乙基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺； 5-溴-2- (2-氯苄氧基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺； 5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺； 5-溴-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺；或 5-氯-2-[(2-氰基苯基)甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺。
7.根据权利要求6的式(I)化合物或其盐，其中R1表示-(O)n(CH2)pRltl或-(CO)Rltl,其中Rki表示氢；C"烷基；-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中η表示0或1和其中ρ表示1、2或3。
8.根据权利要求6或权利要求7的式(I)化合物或其盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的 ー个或两个表示氟且其余基团表示氢。
9.根据权利要求6至8中任一项的式(I)化合物或其盐，其中R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示氟。
10.根据权利要求6至9中任一项的式(I)化合物或其盐，其中R7和R8各自表示氢。
11.根据权利要求6至9中任一项的式(I)化合物或其盐，其中A表示吡啶-3-基，其中所述吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；哒嗪-4-基；IH-吡唑-4-基，其中所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；或异噁唑-4-基，其中所述异噁唑基环可以任选地在3 位被甲基或在5位被甲基取代。
12.根据权利要求6的式(I)化合物或其盐，其中A表示吡啶-3-基、哒嗪-4-基、IH-吡唑-4-基或异噁唑-4-基，其中当A表示吡啶-3-基吋，所述吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；当A表示IH-吡唑-4-基吋，所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基吋，所述异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；R1表示-(O)n (CH2)pRki ；-(CO)Rki ；R13 ；_ (SO2) R13或含氮杂芳环，其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、((V3亚烷基)R13、(C1^3亚烷基)(CO) ,R14X1^3烷基和卤代的基团取代；R2 > R3> R4> R5> R6独立地表示氢或氟；R7和R8表示氢；R10表示氢、C"烷基、-NR"R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代； Rn和R12独立地表示氢或CV3烷基；R13表示-NRnR12 ；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；R14表示羟基或Ch烷氧基；和 η和q独立地表示0或1和ρ表示1、2或3 ；条件是所述式(I)化合物不是2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺。
13.根据权利要求6的式(I)化合物或其盐，其为实施例1至137的化合物或其盐。
14.药物组合物，其包含如权利要求6至13中任ー项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明公开了抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法，含有它们组合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。
文档编号C07D237/20GK102596921SQ201080047910
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月27日 优先权日2009年9月29日
发明者A·J·埃瑟顿, D·安德瑞奥蒂, K·S·简达, O·J·菲尔普斯, P·L·尼古拉斯, P·巴伯劳格 申请人:葛兰素集团有限公司