专利名称：拟肽大环化合物的制作方法
拟肽大环化合物交叉引用本申请要求2009年9月22日提交的美国临时申请61/244，819的优先权，该美国临时申请通过弓I用整体并入本文。
背景技术：
β -连环蛋白是I丐粘着蛋白复合体的亚单位。β -连环蛋白是细胞粘附所必需的，并且作为Wnt途径的细胞内介质。Wnt信号传导途径在胚胎发育和肿瘤发生中起关键作用。细胞核和细胞质中的较少部分连环蛋白由fct信号调节。Wnt信号传导通过在Tcf/LEF家族的DNA-结合高速泳动族(HMG)-盒蛋白与β -连环蛋白之间形成复合体来激活基因转录。在未受刺激的细胞中，胞质β_连环蛋白被泛素连接酶-蛋白体系统组成性降解。Wnt信号传导抑制这一过程，使β_连环蛋白累积，并且随后转移到细胞核，在细胞核中它与TCF/LEF-1转录因子家族的成员形成转录激活复合体。Tcf/LEF-Ι蛋白本身没有固有的 转录活性，它们通过向启动子募集协阻抑物来抑制fct靶基因的转录。当β-连环蛋白结合Tcf/LEF-Ι因子并且向启动子募集转录因子诸如P300/CBP和TATA结合蛋白时，发生靶基因的转录激活(Hecht, A.等人· J. Biol. Chem. 274(1999)，第 18017-18025 页)。遗传学和生物化学研究表明，Wnt信号传导途径控制脊椎动物和无脊椎动物的胚胎发育中的多个过程。fct细胞内途径的不当激活与多种人类癌症有关，特别是与结肠癌有关(K. W. Kinzler和B. Vogelstein，Cell 87 (1996)，第159-170页)。结直肠癌、肝细胞癌(HCC)和其他癌症中的关键分子损伤是由例如c-myc、细胞周期蛋白DUVEGF等T细胞因子(TCF)依赖性基因的β -连环蛋白依赖型转录激活引起的。对于肿瘤发生，β -连环蛋白与TCF之间复合体的形成是Wnt靶基因激活的关键步骤(M-Bienz和H. Clevers Cell 103 (2000)，第311-320页)。在大多数结直肠癌中发现了腺瘤性结肠息肉(APC)基因一细胞β-连环蛋白水平的一种重要调节物一中的突变。靶向fct途径中APC下游的元件，如Tcf4- β -连环蛋白复合体的形成和活性，代表了一种可能有效的治疗常见人类癌症的手段，并且亟需靶向fct信号传导途径成分如Tcf4-i3 -连环蛋白复合体的治疗方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种拟肽大环化合物，其包含与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少约60%、80%、90%或95%相同的氨基酸序列。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表I中的氨基酸序列。在某些实施方案中，拟肽大环化合物包含螺旋，如α-螺旋。在其他实施方案中，拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本发明的拟肽大环化合物可包含连接至少两个氨基酸的α -位的交联体(crosslinker)。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。在某些实施方案中，拟肽大环化合物具有下式
权利要求
1.一种拟肽大环化合物，其包含与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少约60%相同的氨基酸序列。
2.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少约80%相同。
3.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物的氨基酸序列与选自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少约90%相同。
4.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表I中的氨基酸序列。
5.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物包含螺旋。
6.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。
7.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸。
8.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联体。
9.如权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中所述两个氨基酸中的至少一个是α，α-二取代的氨基酸。
10.如权利要求8所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物具有下式
11.如权利要求I所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物包含连接该拟肽大环化合物内的第一氨基酸的骨架氨基与第二氨基酸的交联体。
12.如权利要求11所述的拟肽大环化合物，其中所述拟肽大环化合物具有式(IV)或(IVa)
13.一种治疗个体癌症的方法，该方法包括向该个体施用权利要求I的拟肽大环化合物。
14.一种调节个体中β_连环蛋白活性的方法，该方法包括向该个体施用权利要求I的拟肽大环化合物。
15.一种拮抗个体中连环蛋白与TCF/LEF蛋白之间的相互作用的方法，该方法包括向该个体施用权利要求I的拟肽大环化合物。
16.如权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中L1和L2独立地为亚烷基、亚烯基或亚块基。
17.如权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中L1和L2独立地为C3-Cltl亚烷基或亚烯基。
18.如权利要求16所述的拟肽大环化合物，其中L1和L2独立地为C3-C6亚烷基或亚烯基。
19.如权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中R1和R2为H。
20.如权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中R1和R2独立地为烷基。
21.如权利要求10所述的拟肽大环化合物，其中R1和R2为甲基。
全文摘要
本发明公开了包含螺旋如α-螺旋的拟肽大环化合物，以及使用这类大环化合物治疗疾病诸如癌症的方法。在其他方面，该拟肽大环化合物包含α，α-二取代的氨基酸，或者可以包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联体，或者所述两个氨基酸中的至少一个可以是α，α-二取代的氨基酸。本发明还包括靶向Wnt信号传导途径的成分，如Tcf4-β-连环蛋白复合体。
文档编号C07K7/50GK102712675SQ201080047918
公开日2012年10月3日 申请日期2010年9月22日 优先权日2009年9月22日
发明者H·M·纳施, J·诺伊雷, J-w·韩, R·卡佩勒-利伯曼, T·K·萨维尔, 河畑纪之 申请人:爱勒让治疗公司