专利名称：替加环素盐酸盐的晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及替加环素盐酸盐新晶型的制备方法，特别是替加环素盐酸盐的新晶型及其制备方法发明背景替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，可用于对抗耐药菌，并发现在其它抗生素(如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等)治疗失败时仍有效。替加环素特别表现出抗革兰氏阴性菌引起的急性致命感
^fe ο替加环素比母体四环素及其迄今为止所发现的类似物具有更宽范围的生物活性， 并且可以以更低的频率和更小的剂量给药。替加环素已经被Wyeth在商标名TYGACIL下引入和市场化，TYGACIL是以静脉注射用的冷冻干燥的粉末或饼的形式来销售的。替加环素被公开在美国专利5，494，903和5，284, 963中，其结构式如下替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。然而，替加环素不大稳定。替加环素碱的稳定性和水溶性都比替加环素盐酸盐差。W02009062963中提供了替加环素盐酸盐的两种晶型的多种制备方法。本发明经过研究和改进制备出了一种新的替加环素盐酸盐晶型I和II，本发明提供的晶型具有质量稳定，溶剂残留少，水溶性好，吸湿性较低，临床使用方便，成本低廉等优点ο本发明公开了一种I型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约7. 6,9. 0,12. 3、13. 6、 15. 3、18· 0、20· 7、21· 3、23· 7、27. 1 士0. 2° 2 θ 的 X-射线粉末衍射峰。本发明还公开了 I型替加环素盐酸盐结晶的制备方法，其特征在于，包括从有机溶剂中加入一定量盐酸结晶出I型替加环素盐酸盐结晶的步骤。其中所述溶剂为2-丁酮， 其用量用体积表示，为10-50倍替加环素的重量的体积量。优选的I型替加环素盐酸盐结晶步骤如下称取替加环素加入反应釜中，按体积比1 10加入2-丁酮；保持25°C搅拌1小时后，按摩尔比1 1加入浓盐酸，继续搅拌4 小时后，过滤，减压干燥得盐酸替加环素。
本发明还公开了含有I型替加环素盐酸盐结晶的药物组合物。本发明提供另外一种II型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约5. 9,7. 2,9. 9、 12. 9、14. 3、15. 6、16. 3、17. 5、18. 4、19. 9,22. 6,28. 7士0. 2° 2 θ 的 X-射线粉末衍射峰。本发明还提供II型替加环素盐酸盐结晶的制备方法，其特征在于，包括从有机溶剂中加入一定量的醇酸溶液结晶出II型替加环素盐酸盐的步骤。其中所述溶剂为二氯甲烷，其用量用体积表示，为10-20倍替加环素的重量的体积量。优选的II型替加环素盐酸盐结晶的制备方法，步骤如下称取替加环素盐精品加入反应釜中，按体积比1 12加入二氯甲烷，25°C搅拌1小时后，按摩尔比1 1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，过滤，减压干燥，得盐酸替加环素。本发明还提供含有II型替加环素盐酸盐结晶的药物组合物。本发明经过长期多次试验研究和比较，提供了替加环素盐酸盐的新的晶型的制备方法，其稳定性较现有专利中提供的晶型稳定性更好。经过试验得到的稳定性数据如下
表1、I型替加环素盐酸盐稳定性数据表
权利要求
1.I型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约7·6、9·0、12·3、13·6、15·3、18·0、20·7、 21. 3、23. 7、27. 1 士0. 2° 2 θ的X-射线粉末衍射峰。
2.权利要求1的结晶的制备方法，其特征在于，包括从有机溶剂中加入一定量盐酸结晶出I型替加环素盐酸盐结晶的步骤。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中所述溶剂为2-丁酮，其用量用体积表示，为10-50倍替加环素的重量的体积量。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下称取替加环素加入反应釜中， 按体积比1 10加入2-丁酮；保持25°C搅拌1小时后，按摩尔比1 1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，过滤，减压干燥得盐酸替加环素。
5.含有权利要求1的I型替加环素盐酸盐结晶的药物组合物。
6.II型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约5·9、7·2、9·9、12·9、14·3、15·6、16·3、 17. 5、18. 4、19. 9、22. 6、28. 7士0. 2° 2 θ 的 X-射线粉末衍射峰。
7.权利要求6的结晶的制备方法，其特征在于，包括从有机溶剂中加入一定量的醇酸溶液结晶出II型替加环素盐酸盐的步骤。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中所述溶剂为二氯甲烷，其用量用体积表示，为10-20倍替加环素的重量的体积量。
9.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤如下称取替加环素盐精品加入反应釜中，按体积比1 12加入二氯甲烷，25°C搅拌1小时后，按摩尔比1 1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，过滤，减压干燥，得盐酸替加环素。
10.含有权利要求6的II型替加环素盐酸盐结晶的药物组合物。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及替加环素盐酸盐的新晶型及其制备方法，其中，I型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约7.6、9.0、12.3、13.6、15.3、18.0、20.7、21.3、23.7、27.1±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰；II型替加环素盐酸盐结晶，其具有位于约5.9、7.2、9.9、12.9、14.3、15.6、16.3、17.5、18.4、19.9、22.6、28.7±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。
文档编号C07C231/24GK102285898SQ20111017913
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月29日 优先权日2011年6月29日
发明者李志伟, 路翠罗 申请人:赵军旭