专利名称：磺胺多辛制备方法
技术领域：
本发明属于磺胺类抗菌药物制备技术领域，具体涉及一种磺胺多辛制备方法。
背景技术：
磺胺多辛(SDM)的化学名为4-(对氨基磺酰胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名称为:Sulfadoxine ；拉丁名为Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ；分子式为 C12H14O4N4S ； 分子量为310. 33。磺胺多辛也称周效磺胺、磺胺邻二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，为白色或类白色结晶性粉末，味微苦、无臭、遇光渐变色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氢氧化钠和稀无机酸中，属于磺胺类抗菌药物。磺胺多辛具有疗效长和毒性低的特点，可以治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁导体炎、菌痢肠炎和皮肤感染等，并且与其他药配伍对治疗肺结核淋巴结核等具有一定的疗效，亦能治疗疟疾。此外还可作为风湿性病的预防用药。我国将磺胺多辛列入《中国高新技术产品出口目录》(2003)中。磺胺多辛在已公开的中国专利文献中甚少，经检索，仅检取有ZL200410014838. 2 介绍的周效磺胺的制备方法。目前公知的也即被业界所采用的磺胺多辛制备方法大致有以下四种一是1967 年上海医药工业研究院与上海制药二厂协作，以甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、 脱羰、环合、氯化、缩合、甲氧化得到磺胺多辛。二是丙二酸二乙酯与甲酰胺环合，经溴化、 氯化得5-溴-4，6- 二氯嘧啶，后进行缩合、甲氧基化和水解、中和。三是甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合得2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧啶，之后脱硫、氯化、甲氧基化得关键中间体4-氨基-5，6- 二甲氧基嘧啶，最后与ASC缩合、水解、酸析。四是4-磺胺-6-甲氧基嘧啶(一长效磺胺药)溴化、甲氧基化、水解、酸析。上述方法中的第二种方法的工艺较为成熟系其长处，但原料中耗用溴素以及甲氧基化步骤需在IOMPa的压力下进行，并且收率较低(约30%-40%)，操作不便系其缺点。上述第三种方法的起始原料与第一种方法相同，据文献报道氰化步骤收率仅为32%，氧化步骤收率仅为43.8%，在未做显著改进前，该法在工业生产上应用意义不大。上述第四种方法自4-磺胺-6-甲氧基嘧啶开始，步骤简单，但甲氧化步骤需加压至lOMPa。在这些方法中， 甲氧化反应都需要加压至IOMI^a进行反应，且收率偏低，设备要求高等特点。因此，人们并不器重于后三种方法，而普遍使用第一种方法，前述的ZL200410014838. 2即属于第一种方法。第一种方法步骤虽然比较多，但是所用原料均较易获得，工艺亦较为成熟，收率也较为稳定，此外对设备要求不高，易于进行生产。但是，上述第一种方法也存在人们期望解决而迄今为止始终未能解决的技术问题，具体而言甲氧化步骤反应收率偏低，根据《全国原料药工艺汇编1980版》中记载为 83. 5%，而在实际操作生产中收率还要低，仅为80%左右。经本申请人多年来的分析，造成上述收率偏低的主要原因是甲氧化反应中的原料即4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶未能完全反应。除此之外还存在成品质
3量不稳定的问题。鉴上，有必要对已有技术中的磺胺多辛制备方法加以改进，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种在甲氧化反应中有助于保障4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶反应完全而藉以提高收率并且确保质量稳定的磺胺多辛制备方法。本发明的任务是这样来完成的，一种磺胺多辛制备方法，包括甲氧化反应和精制， 特征在于
所述的甲氧化反应为先将甲醇溶液加入带有搅拌器的反应釜中，再投入氢氧化钠，开启搅拌并投入4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶进行回流反应，控制回流反应温度和控制回流反应时间，反应结束后，回收甲醇至干，加水继续回收甲醇后将料液压入脱色锅，用酸液调节PH值后向料液中加水和加脱色剂保温脱色；脱色后经压滤机压滤至沉淀锅沉淀，控制沉淀温度，沉淀结束后再次用酸溶液调节PH值，而后离心脱水，用水洗涤，甩干出料，得到磺胺多辛粗品；
所述的精制为向溶解锅中加水，加热搅拌下加入磺胺多辛粗品，加钙使磺胺多辛粗品充分溶解，得到待脱色液，加入脱色剂脱色，控制脱色温度和脱色时间，脱色后经压滤机压滤至结晶锅内，并且滴加酸溶液调整PH值，滴加结束后离心脱水，得到滤饼，用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品。在本发明的一个具体的实施例中，在所述甲氧化反应中，所述的甲醇溶液、氢氧化钠和4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶的重量比为3-5 0.3-0.8 0.9-1。在本发明的另一个具体的实施例中，所述的甲醇溶液的质量百分比浓度为> 95% ； 所述的氢氧化钠为固体氢氧化钠。在本发明的又一个具体的实施例中，所述的固体氢氧化钠为片状或颗粒状的固体
氢氧化钠。在本发明的再一个具体的实施例中，在所述的甲氧化反应中，所述的控制回流反应温度和控制回流反应时间是将回流反应温度控制为65-75°C，将回流反应时间控制为 4-6h0在本发明的还有一个具体的实施例中，在所述的甲氧化反应中，所述的用酸液调节PH值是指用质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液调节pH值至9. 0-12 ；所述的料液、 水和脱色剂的重量比为1 12-20 0.1-0. 2，所述的控制沉淀温度是将沉淀温度控制为 70-90°C，所述的脱色剂为活性炭。在本发明的更而一个具体的实施例中，在所述的甲氧化反应中，所述的沉淀结束后再次用酸溶液调节PH值是指在沉淀结束后用质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液调节 pH 至 5. 0-5. 5。在本发明的进而一个具体的实施例中，在所述的精制中，所述的水、磺胺多辛粗品和钙的重量比为12-20 1 0. 1-0. 3，所述的钙为氢氧化钙。在本发明的又更而一个具体的实施例中，在所述的精制中，所述的待脱色液与脱色剂的重量比为1 0.005-0. 01，所述的脱色剂为活性炭；所述的控制脱色温度是将温度控制为75-90°C，所述的控制脱色时间是将时间控制为50-70min。在本发明的又进而一个具体的实施例中，在所述的精制中，所述充分溶解的温度为70-90°C，所述的滴加酸溶液调整pH值是指滴加质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液，将PH值调整为5. 0-5.5。本发明提供的技术方案的优点之一，由于甲氧化反应中使用了固体氢氧化钠，故而能使4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶反应完全，磺胺多辛收率提高至 86. 8-88. 8% ；之二，由于使用了固体氢氧化钠，因此有利于最终成品质量的稳定；之三，用水作为最终溶解精制的溶剂，通过加固体氢氧化钙使形成磺胺多辛钙盐，溶于热水，经脱色过滤可去除不溶解的杂质，再用冰稀醋酸结晶离心可以将溶于水的杂质去除，从而达到提高成品纯度的目的，同时又能大大降低前反应工序中带入的三氯乙烯、二甲基甲酰胺和甲醇等有害溶剂的残留。
具体实施例方式为了使专利局的审查员尤其是公众能够更加清楚地理解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面以实施例的方式作详细说明，但是对实施例的描述均不是对本发明方案的限制，任何依据本发明所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。实施例1
本发明提供的磺胺多辛制备方法包括甲氧化反应和成品精制。甲氧化反应为
将质量百分比浓度为98%的1200kg甲醇溶液加入反应釜中，投入192kg片状的固体氢氧化钠，开搅拌，投入M0kg4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，升温至75°C， 回流保温6小时，反应结束；回收甲醇至干，加500kg水继续回收至95°C以上，将料液压入脱色锅；用质量百分比浓度为40%冰醋酸将反应液pH值调到12，加水3000kg，加入活性炭 40kg，在90°C保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅沉淀， 沉淀温度为90°C，在90°C缓慢滴加质量百分比浓度为40%的冰醋酸溶液，至pH值5. 5为终点；搅拌复测PH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛(粗品)^^g，其中 料液、水和脱色剂的重量比中，料液的重量为折纯计(以下的实施例2-5同例)； 成品的精制为
在溶解锅中加4500kg水，加热搅拌下加入上述磺胺多辛粗品^^g，加67. 5kg氢氧化钙调节PH值至12，全溶后，加入45kg活性炭脱色，温度在90°C，保温70分钟；经压滤机过滤后送至精品结晶锅内，在90°C，滴加质量百分比浓度为40%的冰醋酸溶液，至pH值5. 5， 复测不变后，离心脱水；用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品 210kg，收率为88. 74%，其中水、磺胺多辛粗品和钙的重量比中，磺胺多辛粗品的重量为折干量(以下的实施例2-5同例)。实施例2
本发明提供的磺胺多辛制备方法包括甲氧化反应和成品精制。甲氧化反应为将质量百分比浓度为95. 5%的960kg甲醇溶液加入反应釜中，投入132kg颗粒状的固体氢氧化钠，开搅拌，投入22^g4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，升温至 70°C，回流保温5小时，反应结束；回收甲醇至干，加500kg水继续回收至95°C以上，将料液压入脱色锅；用质量百分比浓度为30%冰醋酸将反应液pH值调到10. 5，加^OOkg水， 加入活性炭30kg，在80°C保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅沉淀，沉淀温度为80°C，在80°C缓慢滴加质量百分比浓度为30%的冰醋酸溶液，至 PH值5. 3为终点；搅拌复测pH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛(粗品) 261kg ；
成品的精制为
在溶解锅中加3600kg水，加热搅拌下加入上述磺胺多辛粗品^lkg,加45kg氢氧化钙调节PH值至10. 5，全溶后，加入27kg活性炭脱色，温度在80°C，保温60分钟；经压滤机过滤后送至精品结晶锅内，在80°C，滴加质量百分比浓度为30%的冰醋酸溶液，至pH值5. 3， 复测不变后，离心脱水；用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品 198kg,收率为 88. 07%。实施例3
本发明提供的磺胺多辛制备方法包括甲氧化反应和成品精制。甲氧化反应为
将质量百分比浓度为96. 5%的720kg甲醇溶液加入反应釜中，投入72kg片状的固体氢氧化钠，开搅拌，投入216kg4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，升温至65°C，回流保温4小时，反应结束；回收甲醇至干，加500kg水继续回收至95°C以上，将料液压入脱色锅；用质量百分比浓度为20%冰醋酸将反应液pH值调到9. 0，加MOOkg水，加入活性炭 20kg，在70°C保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅沉淀， 沉淀温度为70°C，在70°C缓慢滴加质量百分比浓度为20%的冰醋酸溶液，至pH值5. 0为终点；搅拌复测PH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛(粗品)252kg ； 成品的精制为
在溶解锅中加2700kg水，加热搅拌下加入上述磺胺多辛粗品25 ,加22. 5kg氢氧化钙调节PH值至9. 0，全溶后，加入13. 5kg活性炭脱色，温度在70°C，保温50分钟；经压滤机过滤后送至精品结晶锅内，在70°C，滴加质量百分比浓度为20%的冰醋酸溶液，至pH值 5.0，复测不变后，离心脱水；用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品185kg，收率为86. 86%。实施例4
本发明提供的磺胺多辛制备方法包括甲氧化反应和成品精制。甲氧化反应为
将质量百分比浓度为99%的1080kg甲醇溶液加入反应釜中，投入168kg片状的固体氢氧化钠，开搅拌，投入235kg N2,升温至72°C，回流保温6小时，反应结束；回收甲醇至干，加 500kg水继续回收至95°C以上，将料液压入脱色锅；用质量百分比浓度为35%冰醋酸将反应液PH值调到11，加^OOkg水，加入活性炭35kg，在85°C保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅沉淀，沉淀温度为85°C，在85°C缓慢滴加质量百分比浓度为35%的冰醋酸溶液，至pH值5. 4为终点；搅拌复测pH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛(粗品)271kg ； 成品的精制为
在溶解锅中加4000kg水，加热搅拌下加入上述磺胺多辛粗品271kg，加50kg氢氧化钙调节PH值至11，全溶后，加入30kg活性炭脱色，温度在85°C，保温65分钟；经压滤机过滤后送至精品结晶锅内，在85°C，滴加质量百分比浓度为35%的冰醋酸溶液，至pH值5. 4， 复测不变后，离心脱水；用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品 202kg,收率为 87. 18%。实施例5:
本发明提供的磺胺多辛制备方法包括甲氧化反应和成品精制。甲氧化反应为
将质量百分比浓度为97. 5%的840kg甲醇溶液加入反应釜中，投入96kg颗粒状的固体氢氧化钠，开搅拌，投入220kg4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，升温至67。C， 回流保温4小时，反应结束；回收甲醇至干，加500kg水继续回收至95°C以上，将料液压入脱色锅；用质量百分比浓度为25%冰醋酸将反应液pH值调到10，加2500kg水，加入活性炭 25kg，在75°C保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅沉淀， 沉淀温度为75°C，在75°C缓慢滴加质量百分比浓度为25%的冰醋酸溶液，至pH值5. 2为终点；搅拌复测PH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛(粗品)^K)kg。成品的精制为
在溶解锅中加3000kg水，加热搅拌下加入上述磺胺多辛粗品^Okg,加30kg氢氧化钙调节PH值至10，全溶后，加入20kg活性炭脱色，温度在75°C，保温55分钟；经压滤机过滤后送至精品结晶锅内，在75°C，滴加质量百分比浓度为25%的冰醋酸溶液，至pH值5. 2， 复测不变后，离心脱水；用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品 191kg，收率为 88. 05%。根据《中国药典2010版》、《英国药典2009版》和《USP27》药典记载的磺胺多辛成品的检验方法对采用由本实施例得到的磺胺多辛成品检测，均能达到各药典的质量标准。
权利要求
1.一种磺胺多辛制备方法，包括甲氧化反应和精制，其特征在于所述的甲氧化反应为先将甲醇溶液加入带有搅拌器的反应釜中，再投入氢氧化钠，开启搅拌并投入4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶进行回流反应，控制回流反应温度和控制回流反应时间，反应结束后，回收甲醇至干，加水继续回收甲醇后将料液压入脱色锅，用酸液调节PH值后向料液中加水和加脱色剂保温脱色；脱色后经压滤机压滤至沉淀锅沉淀，控制沉淀温度，沉淀结束后再次用酸溶液调节PH值，而后离心脱水，用水洗涤，甩干出料，得到磺胺多辛粗品；所述的精制为向溶解锅中加水，加热搅拌下加入磺胺多辛粗品，加钙使磺胺多辛粗品充分溶解，得到待脱色液，加入脱色剂脱色，控制脱色温度和脱色时间，脱色后经压滤机压滤至结晶锅内，并且滴加酸溶液调整PH值，滴加结束后离心脱水，得到滤饼，用水洗涤滤饼至出液口澄清，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品。
2.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述甲氧化反应中，所述的甲醇溶液、氢氧化钠和4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶的重量比为 3-5 0.3-0.8 0.9-1。
3.根据权利要求1或2所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于所述的甲醇溶液的质量百分比浓度为> 95% ；所述的氢氧化钠为固体氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于所述的固体氢氧化钠为片状或颗粒状的固体氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的甲氧化反应中，所述的控制回流反应温度和控制回流反应时间是将回流反应温度控制为65-75°C，将回流反应时间控制为4H
6.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的甲氧化反应中，所述的用酸液调节PH值是指用质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液调节pH值至9. 0-12 ； 所述的料液、水和脱色剂的重量比为1 12-20 0.1-0. 2，所述的控制沉淀温度是将沉淀温度控制为70-90°C，所述的脱色剂为活性炭。
7.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的甲氧化反应中，所述的沉淀结束后再次用酸溶液调节PH值是指在沉淀结束后用质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液调节PH至5. 0-5. 5。
8.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的精制中，所述的水、 磺胺多辛粗品和钙的重量比为12-20 1 0. 1-0. 3，所述的钙为氢氧化钙。
9.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的精制中，所述的待脱色液与脱色剂的重量比为1 0.005-0. 01，所述的脱色剂为活性炭；所述的控制脱色温度是将温度控制为75-90°C，所述的控制脱色时间是将时间控制为50-70min。
10.根据权利要求1所述的磺胺多辛制备方法，其特征在于在所述的精制中，所述充分溶解的温度为70-90°C，所述的滴加酸溶液调整PH值是指滴加质量百分比浓度为20-40%的冰醋酸溶液，将PH值调整为5. 0-5. 5。
全文摘要
一种磺胺多辛制备方法，属于磺胺类抗菌药物制备领域。包括甲氧化反应和精制，甲氧化反应为先将甲醇溶液加入带有搅拌器的反应釜中，再投入氢氧化钠，开启搅拌并进行回流反应，回收甲醇至干，加水继续回收甲醇后将料液压入脱色锅，调节pH值后向料液中加水和加脱色剂保温脱色；脱色后经压滤机压滤至沉淀锅沉淀，再次调节pH值，离心脱水，甩干出料，得到磺胺多辛粗品；精制为向溶解锅中加水，加热搅拌下加入磺胺多辛粗品，加钙，得到待脱色液，脱色，再经压滤机压滤至结晶锅内，且再调整pH值，离心脱水，得到滤饼，离心甩干出料干燥，得磺胺多辛成品。优点收率提高；成品质量稳定、纯度高，降低前反应工序中带入有害溶剂的残留。
文档编号C07D239/69GK102391190SQ20111029661
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者李涛 申请人:常熟市金申医化制品有限责任公司