金属沙仑配位化合物及其制造方法

金属沙仑配位化合物及其制造方法
【专利摘要】本发明是为了在目标区域发挥作为药物的药理效果，提供具备所控制了的粒径的金属沙仑配位化合物。该金属沙仑配位化合物由晶粒粒径为8μm以下的下述化学式记载的化合物构成。M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、或Gd。N,N’-双(亚水杨基)乙二胺金属。
【专利说明】金属沙仑配位化合物及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及金属沙仑配位化合物(metal salen complex compound)及其制造方法。金属沙仑配位化合物具有磁性，用作磁性材料、具有磁性的药剂等。
【背景技术】
[0002]一般而言将药剂给药于生物体内并且到达患部，在该患部局部发挥药理效果而引起治疗效果，而药剂即使到达除了患部以外的组织(即正常组织)也不会治疗。
[0003]因此，如何有效率地将药剂引导至患部是重要的。将药剂引导至患部的技术被称为给药(drug delivery),是近年大力进行着研究开发的领域。该给药中具有至少二个优点。第一个优点是可在患部组织中获得充分高的药剂浓度。在患部的药剂浓度没有达到一定以上时则不产生药理效果，在低的浓度时无法期待治疗效果。
[0004]第二个优点是将药剂仅引导至患部组织，从而可抑制对正常组织的副作用。
[0005]使这样的给药发挥最大效果是基于抗癌剂的癌治疗。抗癌剂多半是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的抗癌剂，因而在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织、例如、骨髓或者毛根、消化道粘膜等的细胞增殖。
[0006]由此在接受了抗癌剂的给药的癌患者中发生贫血、脱发、呕吐等副作用。它们的副作用对于患者而言成为大负担，因而必须限制投药量，存在有无法充分获得抗癌剂的药理效果这样的问题。
[0007]这些抗恶性肿瘤药中， 烷基系抗恶性肿瘤药是具有将烷基(-CH2-CH2-)结合于核酸蛋白等的能力的抗癌剂的总称。将DNA烷基化而阻碍DNA复制，招致细胞死亡。此作用与细胞周期无关系地发挥作用，对于Gtl期的细胞以及对于增殖旺盛的细胞的作用都强，容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、毛根等造成损害。
[0008]另外，代谢拮抗系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似的结构的化合物，通过阻碍核酸合成等过程而妨碍细胞，特异性地作用于分裂期的细胞。
[0009]另外，抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有DNA合成抑制、DNA链切断等作用并且显现抗肿瘤活性。
[0010]另外，微管阻碍药通过直接作用于微管，从而显示出抗肿瘤效果，所述微管在细胞分裂之时形成纺锤体、或发挥着细胞内小器官的配置、物质输送等用于维持细胞的正常功能的重要作用。微管阻碍剂给细胞分裂旺盛的细胞、神经细胞等带来作用。
[0011]另外，钼制剂通过作用于DNA链或链间结合或者DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺钼是代表性的药剂，但是对肾的损害强，需要大量的补液。
[0012]另外，激素类似药系抗恶性肿瘤药对于激素依赖性的肿瘤有效。对于男性激素依赖性的前列腺癌，将女性激素进行给药或将抗男性激素剂进行给药。
[0013]另外，分子标靶药是将与各种恶性肿瘤所具有的特异性的分子生物学的特征相对应的分子设为标靶的治疗法。
[0014]另外，拓扑异构酶阻碍药是暂时地将缺口引入DNA而改变DNA链的环绕数的酶。拓扑异构酶I是将缺口引入环状DNA的一条链，使另一条链通过后，将缺口闭合的酶，拓扑异构酶阻碍药II是将环状DNA的双链双方暂时性地切断，使另一双链DNA通过其间，再次将缺口重新接起来的酶。
[0015]进一步,非特异的免疫活化药通过将免疫体系活化而抑制癌细胞的增殖。
[0016]作为给药的具体方法，例如存在使用了载体(carrier)的方法。其是将药剂装载于容易集中于患部的载体，从而将药剂运输至患部的方法。
[0017]作为载体而言最有希望的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着于药剂，利用磁场而聚集于患部的方法(例如参照日本特开2001-10978号公报)。
[0018]但是可知，将磁性体载体用作载体的情况下，不易进行口服给药，载体分子一般是巨大的，在载体与药剂分子之间的结合强度、亲和性方面存在技术性问题，原本实用化是困难的。
[0019]因此，本发明人提出了一种局部治疗药，其中，在有机化合物的基本骨架上，结合有赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，具有作为全体相对于外部磁场可进行磁共有感应的范围的性质，在适用于人体、动物时，保持在利用来自体外的磁场而局部性地施加磁场的区域，在前述区域将本来保有的药物效果发挥(国际公开公报第2008/001851号公报)。该治疗药即使不使用磁性体的载体，自身也具有磁性。在该公报中，作为这样的药剂，记载有铁沙仑配位化合物。在日本特开2009-173631号公报中公开了含有铁沙仑配位化合物的抗肿瘤药剂。
[0020]进一步，本申请的发明人提出了通过将药物分子等结合于金属沙仑配位化合物并且利用磁场，从而可引导至个体的目标区域的各种药物(国际公开公报第2010/058280号公报)。
[0021]现有技术文献
[0022]专利文献
[0023]专利文献1:日本特开2001-10978号公报
[0024]专利文献2:国际公开第2008/001851号公报
[0025]专利文献3:日本特开2009-173631号公报
[0026]专利文献4:国际公开第2010/058280号公报

【发明内容】

[0027]发明要解决的问题
[0028]金属沙仑配位化合物的粒径小时则无法发挥必需的磁性，另一方面，金属沙仑配位化合物的粒径大时则无法通过毛细血管内。因此，金属沙仑配位化合物优选具有:不会将毛细血管闭塞、可以以药物的形式适用于生物体、且可利用磁场而引导至目标区域的程度的粒径。
[0029]另一方面，即使将金属沙仑配位化合物的晶粒粒径设为不易通过毛细血管的程度，如果在局部适用于患部组织后，也可控制金属沙仑配位化合物的动态、例如可利用磁场留置于患部组织等等，那么可进一步提高金属沙仑配位化合物的有用性。
[0030]因此，本发明的第I目的在于，提供控制为适当的晶粒粒径的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第2目的在于，提供可局部适用于患部组织等目的区域的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第3目的在于，具有即使作为药物被全身适用于生物体也可利用磁场而引导至目标区域的粒径的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第4目的在于，提供这些金属沙仑配位化合物的制造方法。
[0031]用于解决问题的方法
[0032]为了实现前述目的，本发明的金属沙仑配位化合物的特征在于，限制为不会将人或动物的毛细血管闭塞的程度的晶粒粒径，且可利用外部磁场而控制动态。毛细血管的直径为8 μ m~20 μ m，而且，通过毛细血管的红血球的粒径为大致8 μ m、白血球的粒径为约8~20 μ m，考虑这些情况时，则本发明的金属沙仑配位化合物的晶粒粒径为8 μ m以下时是良好的。优选为Iym以上8 ym以下，进一步优选为Iym以上5 ym以下，特别优选为Iym以上3 μ m以下。金属沙仑配位化合物自身具有磁性，例如，局部适用于患部后，可利用外部磁场而留置于患部。
[0033]金属沙仑配位化合物的粒径小于I μ m时，则用于利用外部磁场而停留于局部的磁性降低，从而存在有从目标患部组织泄漏到目标患部组织外的毛细血管的可能性。因此，在金属沙仑配位化合物局部适用于患部的情况下，其晶粒粒径的下限为I μ m时是良好的。具有I μ m以上3 μ m以下的晶粒粒径的金属沙仑配位化合物优选为全体的70%以上。
[0034]金属沙仑配位化合物介由全身适用而到达患部，在患部处利用磁场而留置的用途下，金属沙仑配位化合物的晶粒粒径按照可通过多数的毛细血管的方式优选为I μ m以下，且IOOnm以上500nm以下的晶粒粒径为全体的70%以上。
[0035]金属沙仑配位化合物 的粒径超过I μ m时，则存在有金属沙仑配位化合物无法通过毛细血管的可能。金属沙仑配位化合物的粒径小于IOOnm时，则磁感应所必需的强磁性不充分。另一方面，超过500nm时，则金属沙仑配位化合物在毛细血管中的流通性不充分。粒径为IOOnm以上500nm以下的颗粒小于全体的70%时，则通过毛细血管的特性低的颗粒的比例会增加。粒径优选为200nm以上400nm以下，粒径特别优选为250nm以上350nm以下。
[0036]本发明的金属沙仑配位化合物是指将沙仑设为配体的金属配位化合物全体。也包括金属配位化合物的取代物以及衍生物。金属沙仑配位化合物的结构式如下述的(I)式那样。a~h分别为氢，或a~h中的至少一个也可由除了氢以外的官能团、取代基取代。
[0037]作为本发明的金属沙仑配位化合物的衍生物，例如如国际公开公报第2010/058280号公报那样，包括有:金属沙仑配位化合物或其取代物与药物分子、酶、抗体等功能性分子结合而得到的物质。本申请的说明书将该公报的记载内容全部地引用。与药物分子的复合体中的，金属沙仑配位化合物的衍生物可用作将药物分子引导或者局部存在于目标患部组织的载体。
[0038](I)
[0039]
【权利要求】
1.一种金属沙仑配位化合物，其晶粒粒径为8μπι以下。
2.根据权利要求1所述的金属沙仑配位化合物，其中，所述晶粒粒径为Iμ m以上。
3.根据权利要求1所述的金属沙仑配位化合物，其中，所述晶粒粒径为Iym以下，且IOOnm以上500nm以下的晶粒粒径为全体的70%以上。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的金属沙仑配位化合物，其由下述结构式(I)的化合物构成，
(I)
5.一种磁性药物，其含有权利要求1至3中的任一项所述的金属沙仑配位化合物，适用于生物体后，利用外部磁场而供给于所述生物体的患部组织。
6.一种磁性药物，其含有权利要求2所述的金属沙仑配位化合物，局部适用于生物体的患部组织，利用外部磁场而留置于所述患部组织。
7.根据权利要求3所述的磁性药物，其含有权利要求3所述的金属沙仑配位化合物，全身适用于生物体后，利用外部磁场而引导至所述生物体的患部组织。
8.根据权利要求5至7中的任一项所述的磁性药物，其具有抗肿瘤效果。
9.一种金属沙仑配位化合物的制造方法，其中，使金属沙仑配位化合物在快速冷却条件下结晶化。
10.根据权利要求9所述的金属沙仑配位化合物的制造方法，其中，使金属化合物与沙仑进行反应，接着，将加热状态的反应物进行快速冷却而获得所述金属沙仑配位化合物的晶粒。
【文档编号】C07F15/02GK103517895SQ201180068119
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2011年12月21日 优先权日:2010年12月21日
【发明者】石川义弘, 江口晴树 申请人:株式会社Ihi, 石川义弘