一种亲电三氟甲硫基试剂、合成方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种亲电三氟甲硫基化试剂、合成方法及其应用。该试剂具有如下的结构式：合成方法简便，可以用于亲电三氟甲硫基化试剂与一亲核试剂反应制备三氟甲硫基化的产物。
【专利说明】—种亲电三氟甲硫基试剂、合成方法及其应用
[0001]减少领域
[0002]本发明涉及一种亲电三氟甲硫基试剂、合成方法及其应用。可以用于亲电三氟甲硫基化试剂与一亲核试剂反应制备三氟甲硫基化的产物。
【背景技术】
[0003]三氟甲硫基(SCF3)具有很高的脂溶性(= 1.44) [Okano, T.Eguchi, N.S.Syntlett.2001, 1449-1451.]，有机小分子引入SCF3基团后可以明显地提高整个分子的脂溶性，直接增进了化合物的跨膜吸收。同时C-F键的键能远远大于C-H键的键能，而且三氟甲硫基是很强的吸电子基团，因而会降低小分子的电子云密度，使其在生物体内不易被代谢。这些因素的综合效应使得含三氟甲硫基的小分子的生物利用度大大提高，而不会降低相应的化合物活性，由此可以降低相应药物的给药剂量。此外，三氟甲硫基可以在双氧水等氧化条件下[14]很容易生成亚砜、砜类化合物这三类化合物由于独特的理化性质，其被广泛地引入药物或农药等生物活性分子中[Kolomeitsev, A.;Medebielle, Μ.; J.Chem.Soc., Perkin Trans.2000, 2183.]。
[0004]对于分子中引入三氟甲硫基的方法研究，前人进行了诸多探索与尝试。目前，现有的引入三氟甲硫基的方法主要是间接引入法和直接引入法。间接引入三氟甲硫基法即通过氟化反应等方式将具有特定反应活性的碳原子转变为三氟甲基或苯硫酚和二硫醚等化合物在适当的条件下直接与三氟甲基化试剂反应；而直接三氟甲硫基法则是通过一些已知的三氟甲硫基试剂反应，这里主要包括了亲核的三氟甲硫基试剂、亲电的三氟甲硫基试剂等将三氟甲硫基一步引入有机分子，涉及到三氟甲硫基中心硫和其他原子间的S-R键的形成[Boiko, V.N.Beilstein J. 0rg.Chem.2010, 6, 880-921.]。
[0005]亲核氟代法即通过高反应活性的氟源，如SbF3, HF等对具有特定反应活性的碳原子进行活化获得三氟甲基的方法。这种方法一般是三氯甲硫苯和过量的SbF3在无溶剂的条件下，通过加热进行氟氯交换，最后获得目标产物，收率为70-90%。但是该方式步骤较长，条件较苛刻。
[0006]Yagupolskii等人从1977年开始研究在紫外光照、液氨的存在下苯硫酹或二苯二硫醚等化合物和三氟碘甲烧的反应，收率一般中等到优秀(Yagupolskii, L.M.;Kondratenko, N.V.; Timofeeva, G.N.ZH.0rg.Khim.1984, 20, 115-118.)。间接法的另外一个重要方式是通过现场生成的“CF3々离子”进攻苯硫基氯、硫氰酸盐和二硫醚等化合物，这主要是一个亲核取代的过程。但这类反应需要先合成苯硫酚或二苯二硫醚的衍生物。
[0007]亲电三氟甲基取代采取的策略主要是利用苯硫酚或者苯硫酚钠与亲电的三氟甲基化试剂反应，可以一步高效地向分子中引入SCF3基团。目前，使用这种方法的例子并不多，主要是由亲电三氟甲基化试剂的种类所限制。
[0008]总结间接引入法，不难发现它存在一下不足:1.亲核氟代法反应条件苛刻、底物耐受性低、试剂毒性高；2.单电子转移类型的方法一定程度上解决了试剂毒性的问题，然而必须借助于紫外光等自由基引发剂的帮助；3.硫酚或者二硫醚类化合物等的毒性和来源也是限制因素之一。
[0009]最近几年，通过过渡金属如铜、钯、镍等催化剂催化的交叉偶联反应，在温和条件下高效地向有机小分子直接引入三氟甲硫基已有许多报导，得到了很大的进展[Teverovskiy, G.; Surry, D.S.; Buchwaldj S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.2011，50，7312.;Zhang, C.-P.; Vicic.D.A.J.Am.Chem.Soc.2012，134，183-185.; Chen, C.Xiej Υ.Chuj L.Wang, R.-W.Zhang, X.Qingj F._L.Angew.Chem.1nt.Ed.2012，51，2492-2495.; Zhang, C.-P.;Vicic.D.A.Chem.Asian.J.2012，7，1756-1758.; Chen, C.Chuj L.Qingj F.-L.J.Am.Chem.Soc.2012，134，12454-12457.]。这些反应克服了传统方法高温、高压、高毒性试剂等缺点。但是不难发现，过渡金属催化的亲核的三氟甲硫基化反应一般能高效地构建C(SP2)-SCF3和C (sp) -SCF3,将其应用于构建C (sp3) -SCF3的例子几乎没有。
[0010]构建C(SP3)-SCF3键的一个较简单的方法是利用亲电三氟甲硫基化试剂
【权利要求】
1.一种亲电三氟甲硫基化试剂，其具有如下的结构式:
2.一种如权利要求1所述的亲电三氟甲硫基化试剂的合成方法，其特征是采用下述方法获得:在室温飞(TC和有机溶剂中，氩气气氛下，AgSCF3和1-氯-1,3-二氢-3，3-二甲基-1，2-苯并碘氧杂戊环反应0.5^12小时；所述的AgSCF3和1-氯-1，3- 二氢-3，3- 二甲基-1，2-苯并碘氧杂戊环的摩尔比为1:0.5^3.0。
3.如权利要求2所述的亲电三氟甲硫基化试剂的合成方法，其特征是所述的AgSCF3和1-氯-1，3- 二氢-3，3- 二甲基-1，2-苯并碘氧杂戊环的摩尔比为1:1。在氩气气氛下。
4.如权利要求2所述的亲电三氟甲硫基化试剂的合成方法，其特征是所述的反应时在惰性气体气氛中进行。
5.如权利要求2所述的亲电三氟甲硫基化试剂的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、1，2 —二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1，2 —二甲氧基乙烷、1，2 —二乙氧基乙烷、N，N—二甲基甲酰胺，苯、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙等。
6.如权利要求2所述的亲电三氟甲硫基化试剂的合成方法，其特征是所述的产物经过过滤，浓缩，柱层析或蒸馏纯化。
7.—种如权利要求1所述的亲电三氟甲硫基化试剂用于亲电三氟甲硫基化试剂与一亲核试剂反应制备三氟甲硫基化的产物。
【文档编号】C07C323/03GK103804348SQ201210460539
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2012年11月15日
【发明者】沈其龙, 吕龙, 邵欣欣, 王雪强, 杨涛 申请人:中国科学院上海有机化学研究所