专利名称：一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法。
背景技术：
顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一种用途很广的药物中间体，含有这类核心结构的化合物具神经激肽受体(NK-I)拮抗剂活性。主要用于治疗和或预防下列病症的药物应用抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐；另外对激肽受体(NK-I)有活性的物质可用于治疗与这种受体有关的疾病，例如炎性病症，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病，以及介导催吐和调控中枢神经系统障碍，例如帕金森病、焦虑、疼痛、阿尔茨海默病、多发性硬化等多种病症。对于顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的制备，文献报道相关化合物方法如下
方法 I:由四面体快报(Tetrahedron Letters 45 (2004) 6291 - 6293)文献报道，其中 R=C6H5, P-H3CC6H4,P-H3COC6H4,p-ClC6H4, p-02NC6H4U-NaphthyI (CH3)2CH ；PG=Cbz, MeCO如式I所示
式I
权利要求
1.一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是包括以下步骤，以芳基乙酮为起始原料，在四氢呋喃溶液中与碳酸二甲酯在钠氢的作用下发生缩合反应得到3-取代苯基-3-氧丙酸酯，经过溴乙腈烷基化、雷尼镍氢化关环、氢化还原烯胺得(顺式)-2-(取代苯基)_吡咯烷-3-羰酸酯，再经过上保护基、酸水解、重排、脱Boc基团即得到目标广物顺式_3_氨基-2-芳基批咯烧衍生物。
2.根据权利要求I所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，上述反应的反应式为
3.根据权利要求I或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在雷尼镍氢化关环反应过程中，雷尼镍催化剂用量为反应物质量百分比的50 200%，反应压力为15 60 psi，反应温度为25 65°C。
4.根据权利要求3所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，雷尼镍催化剂用量为反应物质量百分比的80 120%，反应压力为45 50 psi，反应温度为 20 45°C。
5.根据权利要求I或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，氢化还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选用甲醇、乙醇或丙醇中的一种，催化剂为钯炭或二氧化钼，催化剂用量为底物质量百分比的5 50%，反应压力为10 55 psi,反应温度为10 65°C。
6.根据权利要求5所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，催化剂用量为底物质量百分比的10 25%，反应压力为30 50 psi,反应温度为25 50。。。
7.根据权利要求I或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反应所用的酸为硫酸或盐酸水溶液，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种，反应温度为45 100°C。
8.根据权利要求7所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反应所用的酸为6N盐酸水溶液，有机溶剂为二氧六环，反应温度65 80°C。
全文摘要
本发明涉及一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的工业化制备方法。主要解决现有顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷类化合物合成路线长,收率低、成本高，得到顺式产物含量低，后处理操作困难，中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以常规、易得的芳基乙酮为起始原料，在四氢呋喃溶液中与碳酸二甲酯在钠氢的作用下发生缩合，经过溴乙腈烷基化、雷尼镍氢化关环、氢化还原烯胺得(顺式)-2-(取代苯基)-吡咯烷-3-羰酸酯，再经过上保护基、酸水解、重排、脱Boc基团即得到目标产物顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物。本发明所述工艺中，反应步骤少；总产率高；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，可放大规模生产，易于工业操作。
文档编号C07D207/14GK102936218SQ201210481200
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者韩芙蓉, 李少军, 尹云星, 马汝建, 林寿忠 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 上海合全药物研发有限公司