专利名称：用含量为98.5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种鹅去氧胆酸的制备方法，尤其涉及一种用含量为98. 5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法；是一种溶解胆固醇结石药物，同时也用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBS)、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝的保肝护肝性药物。
背景技术：
早在1848年首先在鹅胆汁中发现了鹅去氧胆酸这一个有效成分，于1924年命名为鹅去氧胆酸(CDCA)这一名称。1937年以来，有人试图用含有鹅去氧胆酸的混合物溶解胆结石，后来又发现了鹅去氧胆酸具有纠正胆固醇饱和胆汁作用，英国于1972年正式开辟了溶解胆固醇结石的治疗，作为第一个纠正饱和胆汁和溶解胆结石的药物。
鹅去氧胆酸的化学名称为3α、7α-二羟基-5β-胆烷酸，是白色针状结晶，无味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀碱液。不溶于水、石油酸及苯，熔点141-142°C [α ]。+11. 50°。用禽胆中得到的鹅去氧胆酸纯度不高，工艺复杂，而且禽胆的来源较少，无法满足人们的要求。
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在的问题，通过大量的摸索和试验总结，提供了一种用含量为98. 5%牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法；解决了现有技术中禽胆来源较少的问题，而且本发明工艺简单，成本低，提高了鹅去氧胆酸的纯度，适合批量生产。本发明的技术方案包括下述步骤
取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊胆酸20-30kg，加热1_2小时，放置室温6_8小时后有结晶析出，过滤，滤液待回收甲醇，结晶用石油醚洗涤，在70°C真空干燥得胆酸甲酷；
取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反应釜中，然后再加入上述结晶的胆酸甲酯2-4kg在室温下搅拌40-50分钟，然后加水120-150kg，再次搅拌40-50分钟，然后静置5_6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用石油醚反复洗涤得3α、7α_ 二乙酰胆酸甲酯；
取上述3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸钠，加入10_15kg甲醇进行回流30分钟，待温度达到5-10°C时加入次氯酸钠I. 0-4. 0kg，继续搅拌4-5小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯；
取上述3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶剂20-30kg回流12-15小时，然后再升温至195-200°C再回流3_4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500-700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. O,待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥，结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。
本发明的优点和有益效果如下
本发明是采用牛羊胆酸经过酯化、乙酰化等步骤，将同分异构体的胆酸转化成鹅去氧胆酸的结构，形成了鹅去氧胆酸的化合物；克服了只能从禽胆中提取鹅去氧胆酸的局限性，另外，禽胆的胆汁较少，牛羊的胆汁大而且较多，将牛羊胆酸转化成鹅去胆酸的工艺生产成本低，适合大批量生产；而且适合生产的熊去氧胆酸纯度高，达到了国际的先进水平。发明生产工艺简单，原料来源易得，成本低，提高了鹅去氧胆酸的纯度，生产运输储存无任何风险，具有广阔市场前景。
具体实施例方式实施例I
取含量98. 5%牛羊胆酸25kg，加入甲醇50kg，加热回流I小时后，室温下放置至产生结晶，过滤，结晶用型号90-120石油醚洗涤，在70°C真空干燥结晶得干燥品，然后取干燥品2kg，取甲苯10kg，取吡啶2kg —起放入反应罐中，在室温下搅拌40分钟，然后加入120kg水再次搅拌45分钟，然后静置5小时后，分离出甲苯进行回收，析出结晶，结晶用型号90-120石油醚反复多次洗涤得3α、7α-二乙酰胆酸甲酯，在70°C真空干燥，取干燥后的3α、7α- 二乙酰胆酸甲酯I. 5kg加入2kg醋酸钠,然后取IOkg甲醇一起放入反应罐中一起回流30分钟，然后将温度降至5°C加入次氯酸钠1kg，继续搅拌4小时，然后加水100kg，继续搅拌30分钟后，析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥。取上述干燥品25 kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼25kg于130°C回流15小时，然后再升温至195_200°C再回流3小时，然后停止升温冷却至室温后再加入600kg水稀释，然后用稀硫酸调PH2. O待析出结晶后过滤，结晶在70°C真空干燥，结晶为含量98. 5%以上的鹅去氧胆酸。实施例2
取甲醇60kg，加入含量98. 5%以上的胆酸25kg，加热回流I. 5小时，室温下放置至有结晶析出，过滤，用型号90-120石油醚洗涤，在70°C真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯15kg，加入3kg吡啶加入上述结晶的胆酸甲酯3kg在室温下搅拌50分钟，然后加水140kg，再次搅拌40分钟，静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用含量85%的型号90-120石油醚反复洗涤得3a、7a-二乙酰胆酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯3kg，加入3kg醋酸钠，加入12kg甲醇进行回流30分钟，待温度达到8°C时加入次氯酸钠2kg，继续搅拌5小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶剂25kg于100°C回流14小时，然后再升温至195°C再回流3小时，然后停止升温冷却至室温，再加入600kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. 0，待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥。结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。实施例3
取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊胆酸28kg，加热回流2小时，室温下放置8小时至有结晶析出，过滤，用型号90-120石油醚洗涤，在70°C真空干燥，得胆酸甲酯；
取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反应釜中，加入上述结晶的胆酸甲酯3kg在室温下搅拌50分钟，然后加水140kg，再次搅拌40分钟，静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用型号90-120石油醚反复洗涤得3a、7a -二乙酰胆酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯3kg，加入3kg醋酸钠，加入Ilkg甲醇进行回流30分钟，待温度达到10°C时加入次氯酸钠3kg，继续搅拌4小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶剂23kg于130°C回流14小时，然后再升温至198°C再回流3小时，然后停止升温冷却至室温，再加入650kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. O,待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥。结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。
实施例4
取甲醇60kg，加入含量98. 5%的牛羊胆酸30kg，加热回流2小时，室温下放置6小时至有结晶析出，过滤，用型号90-120石油醚洗涤，在70°C真空干燥得胆酸甲酯；
取甲苯20kg，加入4kg吡啶投入反应釜中，加入上述结晶的胆酸甲酯4kg在室温下搅拌50分钟，然后加水150kg，再次搅拌50分钟，然后静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用型号90-120石油醚反复洗涤得3a、7a-二乙酰胆酸甲酯。取上述3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯3kg，加入4kg醋酸钠，加入15kg甲醇进行回流30分钟，待温度达到10°C时加入次氯酸钠4kg，继续搅拌5小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯；
取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯30kg加入乙二醇250kg，含量85%的水合肼溶剂30kg于70°C回流15小时，然后再升温至200°C再回流4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. 0，待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥。结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。本发明的各项技术指标及有益效果，参照国家标准进行了全面系统的检验，其检测结果为了便于参照，列于表I。结论综合上述比较和对本发明的各项技术指标按国家标准进行的检测可知，本发明的各项技术指标均符合标准。并且充分证明本发明的鹅去氧胆酸纯度高，适合批量生产。
权利要求
1.一种用含量为98. 5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤 取甲醇50-60kg，加入含量98. 5%的牛羊胆酸20-30kg，加热1_2小时，放置室温6_8小时后有结晶析出，过滤，滤液待回收甲醇，结晶用石油醚洗涤，在70°C真空干燥得胆酸甲酷； 取甲苯10-20kg，加入2-4kg吡啶投入反应釜中，然后再加入上述结晶的胆酸甲酯2-4kg在室温下搅拌40-50分钟，然后加水120-150kg，再次搅拌40-50分钟，然后静置5_6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用石油醚反复洗涤得3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯； 取上述3 α、7α-二乙酰胆酸甲酯l_3kg，加入2_4kg醋酸钠，加入10_15kg甲醇进行回流30分钟，待温度达到5-10°C时加入次氯酸钠I. 0-4. 0kg，继续搅拌4-5小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯； 取上述3 α -7 α -二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯20_30kg加入乙二醇200_250kg，水合肼溶剂20-30kg回流12-15小时，然后再升温至195-200°C再回流3_4小时，然后停止升温冷却至室温，再加入500-700kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. O,待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥，结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。
2.根据权利要求I所述的用含量为98.5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法，其特征在于包括下述步骤 取甲醇58kg，加入含量98. 5%的牛羊胆酸28kg，加热回流2小时，室温下放置8小时至有结晶析出，过滤，用型号90-120石油醚洗涤，在70°C真空干燥，得胆酸甲酯； 取甲苯19kg，加入3kg吡啶投入反应釜中，加入上述结晶的胆酸甲酯3kg在室温下搅拌50分钟，然后加水140kg，再次搅拌40分钟，静置6小时后，分离出甲苯后进行回收，析出结晶，结晶在70°C下真空干燥；结晶用型号90-120石油醚反复洗涤得3a、7a -二乙酰胆酸甲酯； 取上述3 α、7 α -二乙酰胆酸甲酯3kg,加入3kg醋酸钠,加入Ilkg甲醇进行回流30分钟，待温度达到10°C时加入次氯酸钠3kg，继续搅拌4小时，然后加入IOOkg水中，待结晶后过滤，结晶在70°C下真空干燥；结晶为3a-7a-二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯； 取3 α -7 α - 二乙酰氧基_12_酮基胆烷酸甲酯30kg加入乙二醇220kg，含量85%的水合肼溶剂23kg于130°C回流14小时，然后再升温至198°C再回流3小时，然后停止升温冷却至室温，再加入650kg水稀释，然后用稀硫酸调节PH2. 0，待析出结晶，过滤，结晶在70°C真空干燥；结晶为含量98. 5%鹅去氧胆酸。
3.根据权利要求I所述的用含量为98.5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法，其特征在于所述的石油醚为型号90-120石油醚。
4.根据权利要求I所述的用含量为98.5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法，其特征在于所述的水合肼溶剂为含量85%的水合肼溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种用含量为98.5%的牛羊胆酸生产鹅去氧胆酸的生产方法，采用牛羊胆酸经过酯化、乙酰化等步骤，将同分异构体的胆酸转化成鹅去氧胆酸的结构，形成了鹅去氧胆酸的化合物，然后再进行纯化，分离得到纯度98.5%的鹅去氧胆酸，该生产方法工艺过程简单，生产成本低，解决了禽胆汁量较少，难以收集的问题，达到了国际的先进水平。
文档编号C07J9/00GK102964416SQ20121052677
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月10日 优先权日2012年12月10日
发明者姚凤云, 刘墨涵 申请人:辽宁百凤生物药业有限公司, 辽宁百隆生物工程有限公司, 刘墨涵