专利名称：一种二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，进一步涉及米伐木肽中间体二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法。
背景技术：
米伐木肽脂质体注射剂为IDM制药公司产品(商品名:M印act)，用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤。Drug futl989，14，(3):220公开了米伐木肽的一种合成方法，其中合成路线最后一步使用了二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺作为合成中间体。二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(式I化合物)具有如下结构式:
权利要求
1.一种二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，其特征在于包含如下步骤: 1)缩合，水解:将2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰加入反应器中，加入无水四氢呋喃溶解，另取α，β - 二棕榈酸甘油酯，用无水吡啶溶解，O 20°C将α，β - 二棕榈酸甘油酯的吡啶溶液滴加入上述备用液中，滴完继续反应30 90分钟；加入稀盐酸调节pH为I 2，搅拌均匀后静置，过滤，滤饼用水淋洗，干燥； 2)脱保护基:步骤I)所得产品中加入溶剂加热溶解，所述溶剂为乙醇和四氢呋喃混合溶剂，滴加水合肼，反应I 2小时，加稀盐酸调节pH为5 6，冷却析晶，抽滤，得粗品，用硅胶色谱柱纯化得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)α，β-二棕榈酸甘油酯和2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰的摩尔比为1:1 4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)α，β-二棕榈酸甘油酯和2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰的摩尔比为1: 1.1 1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰与无水四氢呋喃的质量体积比为1: 2 6，α，β-二棕榈酸甘油酯与将其溶解的无水吡啶的质量体积比为1: 2 10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰与无水四氢呋喃的质量体积比为1: 2.5 4, α，β - 二棕榈酸甘油酯与将其溶解的无水吡啶的质量体积比为1: 4 5。
6.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于步骤I)反应温度为8 10°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)所述稀盐酸浓度为6N。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述乙醇和四氢呋喃混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为5: 2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中步骤I)所得产物与溶剂的质量体积比为1: 15 20。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述硅胶色谱柱纯化方法为先用二氯甲烷/甲醇(9: I)极性的洗脱液冲洗，将杂质冲完后换用二氯甲烷/甲醇/水(90: 18: 2)极性的洗脱液冲洗，收集洗脱液浓缩除去有机溶剂，然后抽滤，滤饼干燥。
全文摘要
本发明提供了一种米伐木肽中间体二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，该方法以2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰和α，β-二棕榈酸甘油酯为原料，分别用四氢呋喃和吡啶溶解，缩合反应同时吡啶做为碱进行水解反应，然后直接过滤就得到较纯的中间体化合物II，化合物II以四氢呋喃和乙醇为溶剂，用水合肼脱保护得到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。该方法操作简便，反应迅速，节约试剂，适合工业化生产。
文档编号C07F9/09GK103087090SQ201210552270
公开日2013年5月8日 申请日期2012年12月18日 优先权日2012年12月18日
发明者钱建彬, 陈齐阳, 李昌希, 李萍, 柏江涛, 张广明 申请人:深圳万乐药业有限公司