一种米诺膦酸的新晶型及制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及1-羟基-2[（咪唑并[1，2-a]吡啶-3基）]亚乙酸-1，1-双膦酸水合物（米诺膦酸水合物）的1种新晶型G及其制备方法，本发明进一步提供了此晶型的粉末X-射线衍射(XRPD)特征吸收峰、红外吸收峰和差示扫描量热分析（DSC)数据，晶型的粉末X-射线衍射图的反射角2θ在约为8.96，10.33，11.68，14.89，15.37，16.37，17.95，18.50，19.05，21.44，22.22，25.08，25.63和27.27o处有特征吸收峰。本发明还涉及该晶型的制备方法。
【专利说明】—种米诺膦酸的新晶型及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】,具体涉及一种米诺膦酸水合物(Minodronic AcidHydrate)的新晶型G及其制备方法。
技术背景
[0002]米诺膦酸(Minodronic Acid)，其化学名为:1_羟基_2[(咪唑并[l，2_a]吡啶_3基)]亚乙酸-1，1-双膦酸。
[0003]米诺膦酸在2009年安斯泰来制药株式会社和小野药品工业株式会社(Ono)首次在日本上市了本品，商品名分别为Bonoteo和Recalbon。米诺膦酸通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。
[0004]米诺膦酸有多种晶型，美国专利US005480875A记载了由日本山之内制药公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、E、F的制备方法。其中，晶体A、B以钠盐的形式存在；晶体C是无水合物，其在盐酸水溶液加热条件下，加入甲醇溶剂析出得到；晶体D、E为一水合物，晶体F为晶型D在150°C下干燥3小时后得到的无水物。在中国专利申请(201110145974.5)中记载了由合肥医工医药有限公司发明的涉及本化合物的II晶型和制备方法:将米诺膦酸用盐酸加热溶解后，滴加甲醇，回流，当溶液出现浑浊时，停止滴加甲醇，冷却结晶得到。本发明人在研究米诺膦酸水合物过程中，意外发现米诺膦酸水合物还存在一种晶型，这种晶型不同于US005480875A公开的6种晶型中的任一种，也不同于专利(申请号为201110145974.5)中公开的晶型II。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种米诺膦酸新的晶型。该晶型的热分析数据及干燥后所得分析数据表明在常温存储条件下稳定性较好。
[0006]本发明的新晶型，定名为G型，其粉末X-射线衍射(XRPD)特征吸收峰(2 Θ )值约为 8.96，10.33，11.68，14.89，15.37，16.37，17.95，18.50，19.05，21.44，22.22，25.08，25.63和27.27。本发明中，2 Θ值的测定使用Cu/Κ-α I光源，精度为±0.02°，因此，上述“晶型的粉末X-射线衍射(XRPD)特征吸收峰(2 Θ )值约为”中的“约”应定义为2 Θ ±0.02，代表上述所取的2 Θ值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.02。
[0007]该晶型经红外分析在大约波数在约3128，3049，3005，1257，1229，855，774，671，624, 59W处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰。
[0008]该晶型经热重分析显示失水重量为8.644%，差示扫描量热分析显示失水温度约为106.6°C，明显区别于目前文献报道的其他晶型:美国专利US005480875A记载的晶体A、B以钠盐的形式存在，晶体C是无水合物，晶体F为晶型D在150°C下干燥3小时后得到的无水物，此四种晶型皆无可比性；晶体03失水温度分别是135°C -149°C和160°C _170°C，且为一水合物，失水重 量均约为5.30%ο[0009]本发明的另一目的是公开了米诺膦酸的一种新晶型的制备方法。该方法操作简单，避免了使用有机溶媒对产品产生的污染，更加环保，且所使用的盐酸浓度低，对设备腐蚀性较低，同时成本低，在工业化方面具有明显优越性。
[0010]本发明的米诺膦酸晶型G的制备方法，其过程包括:将米诺膦酸溶于质量体积比(g/mL)为1:30-50的0.6-1.0mol/L盐酸中，加热溶解，置冷浴中慢搅析晶，冷浴温度为O ± 2 °C，过滤，50 ± 2 °C下减压干燥4小时，得到G型晶体。
[0011]上述盐酸浓度优选lmol/L，米诺膦酸与盐酸的质量体积比优选为1:37.5，此条件下得到晶型不变，但收率明显较高。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1是米诺膦酸的G晶型粉末X-射线衍射图。
[0013]图2是米诺膦酸的G晶型红外吸收光谱图。
[0014]图3是米诺膦酸的G晶型热重分析图。
[0015]图4是米诺膦酸的G晶型差示扫描量热分析图。
【具体实施方式】
[0016]结合实施实例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员能更好的理解本发明。
[0017]实施例1
[0018]将米诺膦酸1.(^、111101/1盐酸37.51^加入到三颈瓶中，于110±21:油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到结晶粉末0.9g。测定其粉末X-射线衍射图及数据、红外光谱图、热重分析图和差示扫描图，据粉末X-射线衍射图(见图1)特征吸收峰2Θ值
8.96，10.33，11.68，14.89，15.37，16.37，17.95，18.50，19.05,21.44,22.22,25.08,25.63和 27.27° )、红外光谱图(见图 2，3128，3049，3005，1257，1229，855，774，671，624，594cm_1)>热重分析图(见图3)和差示扫描量热分析图(见图4)，显然得到的是晶型G。
[0019]实施例2
[0020]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸37.5mL加入到三颈瓶中，于110 ± 2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.8g。
[0021]实施例3
[0022]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸37.5mL加入到三颈瓶中，于110 ± 2°C油浴加热搅拌，过滤，滤液置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.6g。
[0023]实施例4
[0024]将米诺膦酸1.0g、lmol/L盐酸30mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌，过滤，滤液置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.7g。
[0025]实施例5[0026]将米诺膦酸1.0g、lmol/L盐酸35mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.8g。
[0027]实施例6
[0028]将米诺膦酸1.0g、1mol/1盐酸401^加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.7g。
[0029]实施例7
[0030]将米诺膦酸1.0g、lmol/L盐酸45mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.6g。
[0031]实施例8
[0032]将米诺膦酸1.0g、lmol/L盐酸50mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.4g。
[0033]实施例9
[0034]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸50mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.4g。
[0035]实施例10
[0036]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸45mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.6g。
[0037]实施例11
[0038]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸40mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.8g。
[0039]实施例12
[0040]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸35mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.7g。
[0041]实施例13
[0042]将米诺膦酸1.0g、0.8mol/L盐酸30mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌，过滤，滤液置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.5g。
[0043]实施例14
[0044]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸50mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.7g。[0045]实施例15
[0046]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸45mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.6g。
[0047]实施例16
[0048]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸40mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，撤出油浴，置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.6g。
[0049]实施例17
[0050]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸35mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌过滤，滤液置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.5g。
[0051]实施例18
[0052]将米诺膦酸1.0g、0.6mol/L盐酸30mL加入到三颈瓶中，于110±2°C油浴加热搅拌，过滤，滤液置于0±2°C冷浴中，慢搅保温析晶，过滤，于50±2°C真空干燥4小时，得到晶型G结晶粉末0.4g。
[0053]实施例19米诺膦酸的G晶型粉末X-射线衍射分析检测
[0054]1、检测条件
[0055]测试单位:中国科学院分析测试中心
[0056]仪器:DX-1000型X射线衍射仪
[0057]测试条件:Cu靶/石墨单色器，室温，精度为土 0.02°，扫描速度为0.06° /s，管压:40KV,管流:25mA
[0058]2、检测结果见表一
[0059]表一
[0060]
【权利要求】
1.一种米诺膦酸的晶型G，该晶型的粉末X-射线衍射图的反射角2 Θ在约为8.96，10.33，11.68，14.89，15.37，16.37，17.95，18.50，19.05,21.44,22.22,25.08,25.63 和27.27°处有特征吸收峰。
2.如权利要求1所述的晶型G，其特征在于其红外图谱波数在约3128，3049，3005，1257，1229，855，774，671，624,5940^1 处具有特征吸收峰。
3.如权利要求1所述的晶型G，其特征在于其热重分析图显示失水重量为8.64%。
4.如权利要求1所述的晶型G，其特征在于其差示扫描量热分析图显示失水温度为106.6O。
5.一种制备权利要求1所述米诺膦酸晶型G的方法:米诺膦酸溶于质量比(g/mL)为1:30-1:50的0.6-1.0moI/L盐酸水溶液中，加热溶解(若有未溶物，过滤)，溶液置冷浴中慢搅析晶，冷浴温度为-2_2°C，过滤，50°C下减压干燥4小时，得到G型晶体。
6.如权利要求5所述米诺膦酸晶型G的方法，其特征在于冷浴温度为0-2°C。
7.如权利要求5所述米诺膦酸晶型G的方法，其特征在于盐酸水溶液为1.0mol/Lo
8.如权利要求5所述米诺膦酸 晶型G的方法，其特征在于米诺膦酸溶于质量比为1:37.5的1.0moI/L盐酸水溶液中。
【文档编号】C07F9/6561GK103910760SQ201210591216
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年12月31日 优先权日:2012年12月31日
【发明者】梁勇, 李蕾蕾, 程四龙, 马燕茹, 陈秀权, 陈逢春, 官敬博, 陈正伟 申请人:四川滇虹医药开发有限公司, 滇虹药业集团股份有限公司