具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有药物和生物作用性质的化合物、其医药组合物和使用方法。具体地说，提供具有独特抗病毒活性的C-17和C-3经修饰三萜系化合物作为HIV成熟抑制剂，如由式I、式II和式III的化合物所表示：和这些化合物适用于治疗HIV和AIDS。
【专利说明】具有HIV成熟抑制活性的C-17和C-3经修饰的三萜系化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及适用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体地说，涉及适用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物和结构上相关的其它化合物，和含有其的医药组合物，和其制备方法。
【背景技术】
[0002]HIV-1 (人类免疫缺陷病毒I)感染仍然是ー个主要医学问题，2010年底全世界估计有4500至5000万人感染。HIV和AIDS (获得性免疫缺陷综合症)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合:齐多夫定(zidovudine)(或 AZT 或 Retrovir?)、去轻肌苷(didanosine)(或 Videx*)、司他夫定(stavudine)(或Zerit?)、拉米夫定(Iamivudine)(或 3TC 或 Epivir?)、扎西他滨(zalcitabine)(或 DDC 或HiVid?)、阿巴卡,丁ニ酸盐(abacavir succinate)(或 Ziagen?)、泰诺福,酯反丁烯ニ酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Vireacf)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC-Emtriva?)、Combivir? (含有-3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom? (含有阿巴卡,和拉米夫定)、Truvada? (含有Vireacf和Emtriva?);非核苷逆转录酶抑制剂:奈,拉平(nevirapine)(或Viramune?)、地拉,卩定(delavirdine)(或Rescriptor?)和依发,仑(efavirenz)(或 Sustiva?)、Atripla? (Truvada?+Sustiva?)，和依曲,林(etravirine);和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂:沙奎那,(saquinavir) >却地那宰(indinavir)、利托那.,(ritonavir)、奈非那宰(nelfinavir)、安普那宰(amprenavir)、洛匹那宰(1pinavir)、Ka Ietr a? (洛匹那,和利托那宰)、地瑞那,(darunavir)、阿扎那,(atazanavir) (Reyataz?)和替拉那,(tipranavir) (Aptivus?)和科比思特(cobicistat);和整合酶抑制剂，例如雷特格宰(raltegravir) (Isentress?)；和进入抑制剂，例如恩夫,地(enfuvirtide) (T-20) (Fuzeon?)和马拉,罗(maraviroc)(Selzentry?)。
[0003]这些药物中的每ー种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒败血症和疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最終可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制和药物在某些细胞类型内的特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可能造成无法完全抑制敏感性病毒。此外，当存在次于最佳药物浓度吋，HIV-1的高复制率和快速转换与频繁并入的突变组合会导致出现抗药性变异体和治疗失败。因此，需要展现独特抗性模式和有利药物动力学和安全型态的新颖抗HIV剂，以提供更多治疗选择。改良型HIV融合抑制剂和HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进ー步研究的新类别抗HIV剂的两个实施例。[0004]HIV粘附抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞受体⑶4的相互作用的另ー亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的初期防止HIV吸附于人类⑶4 T细胞且阻断HIV复制。已努力改良HIV粘附抑制剂的性质，以获得具有最大效用和效カ的化合物作为抗病毒剂。详细说，US 7，354，924和US 2005/0209246说明HIV粘附抑制剂。
[0005]另ー类用于治疗HIV的新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后ー个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装和成熟、防止形成保护性外被、或防止出现于人类细胞中。相反，产生无感染性病毒，从而防止随后的HIV感染周期。
[0006]现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US 7，365，221掲示单酰化桦木醇和ニ氢桦木醇(betuline)衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如’221參考文献中所论述，用某些取代的酰基(例如3’，3’-ニ甲基戊ニ酰基和3’，3’-ニ甲基丁ニ酰基)使桦木酸(I)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada, Y?等人，J.Med.Chem.39:1016-1017 (1996))。美国专利第 5，679，828 号中也描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸和ニ氢桦木酸衍生物。用丁ニ酸使桦木醇的3碳上的羟基发生酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等人，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.“Vector” 9:485-491 (2001))。
[0007]提到以衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它參考文献包括US 2005/0239748 和 US 2008/0207573 和 WO 2006/053255、WO 2009/100532 和 WO2011/007230。
[0008]已在研发中的ー种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457得到鉴定，其化学式为C36H56O6I IUPAC名为33-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3 0 - (.3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oicacid)。
[0009]本文也參考&'istol-MyersSquibb 于 2011 年6 月 2 日申请的名为“MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请 USSN 13/151, 706和 2011 年6 月 2 日申请的名为 “C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACIDDERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请 USSN 13/151,722。也參考 2011 年I 月 31 日申请的名为 “C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES ASHIV MATURATION INHIBITORS” 的申请 USSN 61/437,870。
[0010]本领域中现在需要适用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物和含有这些化合物的新颖医药组合物。
[0011]发明简述
本发明提供以下式1、式II和式III的化合物，包括其医药学上可接受的盐、其医药制剂和其在患有或易感染例如Hiv的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其适用于治疗HIV和AIDS。
[0012]本发明的一个实施方案针对ー种化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自下面的组:
【权利要求】
1.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自由以下组成的组:
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I。
3.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II。
4.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式III。
5.权利要求2的化合物，其中R1为异丙烯基。
6.权利要求5的化合物，其中X为苯基。
7.权利要求6的化合物，其中Y为-C00R2。
8.权利要求7的化合物，其中Y为-C00H。
9.权利要求6的化合物，其中A为-H。
10.权利要求6的化合物，其中R4选自下面的组烷基、-CV6烷基-Q1，和-C0R6。
11.权利要求10的化合物，其中R5为-H。
12.权利要求10的化合物，其中R4为-Cm烷基-Q115
13.权利要求12的化合物，其中Q1为_NR8R9。
14.权利要求10的化合物，其中R4为-C0R6。
15.化合物，包括其医药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组:
16.化合物，包括其医药学上可接受的盐，其选g由以下組成的组:
17.—种医药组合物，其包含和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起的、抗病毒有效量的一或多种权利要求1的化合物。
18.权利要求17的医药组合物，其适用于治疗HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的选自由以下组成的组的AIDS治疗剂:(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另ー种HIV进入抑制剂。
19.治疗受HIV病毒感染的哺乳动物的方法，包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的权利要求1的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
20.中间化合物，其选自下面的组:
【文档编号】C07J63/00GK103429607SQ201280014966
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月31日
【发明者】A.雷盖罗-任, 刘峥, J.斯维多尔斯基, N.辛, B.L.维纳布尔斯, 薛成源, 陈燕, 陈洁, N.A.米恩维尔 申请人:百时美施贵宝公司