Trpm8受体拮抗剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂的化合物，所述化合物具有通式：式中，R选自：-H、Br、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR’和SO2N(R’)2，其中R’选自直链或支链C1-C4烷基；X选自：-F、Cl、C1-C3烷基、NH2和OH；Y选自：-O、CH2、NH和SO2；R1和R2各自独立地选自：-H、F和直链或支链C1-C4烷基；R3和R4各自独立地选自：-H和直链或支链C1-C4烷基；Z选自：-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地选自：·H和直链或支链C1-C4烷基；R5是选自以下的残基：-H和直链或支链C1-C4烷基Het是杂芳基，选自：-取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的N-甲基吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡啶基。所述化合物用于预防和治疗与TRPM8活性相关的病变，例如疼痛、炎症、缺血、神经退行性疾病、中风、精神疾病、炎症性疾病和泌尿系统疾病。
【专利说明】TRPM8受体拮抗剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型萘衍生物，所述萘衍生物可用于治疗或预防与TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8)，又称为CMR-1 (冷薄荷醇受体I)的活性相关的疾病，特别是可用于预防、降低患上炎症、缺血、疼痛、神经退行性疾病、精神疾病、中风以及泌尿系统疾病的风险，减缓和/或治疗所述疾病。本发明还涉及所述化合物的合成方法以及包括所述化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002]瞬时受体电位(TRP)通道是最大的离子通道家族之一，其分为6个亚族(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是由几种物理(温度、同渗容摩和机械)和化学刺激因素激活的阳离子选择性通道。TRPM8在2002年被克隆，是TRP家族的非选择性阳离子通道，其在背根节及三叉神经节上的躯干感觉神经的亚群上表达，能引起感觉神经应激响应。它由轻度低温以及诸如薄荷醇、桉油醇和icilin的合成致冷化合物激活[McKemy D.D.等人，Nature (2002) 416，52-58 ；Peier A.Μ.等人 Cell (2002) 108，705-715]。与其他几个 TRP通道一样，TRPM8 也是电压门控的[Nilius B.等人，J.Physiol.(2005) 567，35-44]。TRPM8的电压依赖性的特征在于在去极化跨膜电位下的强外向整流，以及在负膜电位下的快速电位依赖性关闭。冷却剂和薄荷醇的施用使激活曲线向更负的电位偏移，增加了通道开放的可能性，并增大了生理膜电位下的内向电流。其他诸如磷脂酶A2产物[Vanden AbeeleF.等人，J.Biol.Chem.(2006) 281,40174-40182]、内源性大麻素[De Petrocellis L.等人，Exp.Cell.Res.(2007)313,1911-1920]以及PIP2[Rohacs T.等人，Nat.Neurosc1.(2005)8，626-634]的内源性因素也参与通道的调节。
[0003]有许多直接和间接的证据证明TRPM8通道活性在诸如疼痛、缺血和炎症等疾病中的作用。此外，已证实TRP通道.传导与脊髓反射通路受损或异常的病人的膀胱过度活动症有关的反射信号[De Groat ff.C.等人，Urology (1997) 50，36-52]。TRPM8 由 8 到 28 摄氏度之间的温度激活，并在原发性伤害性神经元上表达，所述原发性伤害性神经元包括膀胱尿路上皮、背根神经节、A-δ型及C型纤维。膀胱内灌注冰水或薄荷醇也可在患有尿急和尿失禁的病人中引发C型纤维介导的脊髓排尿反射[Everaerts W.等人，Neurol.Urodyn.(2008)27,264-73]。
[0004]此外，已知TRPM8调节响应低温或药理刺激因素的Ca2+浓度内流。最后，在最近的一篇文章中，提出了 TRPM8在冷引发哮喘和哮喘发作中可能的作用，表明TRPM8也可作为治疗这些疾病的相关目标[Xing H.等人，Molecular Pain (2008)，4，22-30]，即使到目前为止还没有对所述目标的临床验证。
[0005]由化学或热学冷却引发的寒冷耐受不良经常与多种疾病的症状同时出现，因此提供了研究和发展新型TRPM8抑制剂作为新型抗痛觉过敏剂或镇痛剂的有力依据。所述通道在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中的表达为多种疾病的治疗性调节提供了更多的可能性。已证明可被TRPM8的调节影响的疾病有慢性疼痛、包括冷感异痛和糖尿病神经病变的神经性疼痛、术后痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病变、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛、缺血、神经退行性疾病、纤维肌痛症、中风、包括焦虑和抑郁的精神疾病、以及诸如瘙痒的炎症、过敏性大肠综合征、或者诸如哮喘、COPD,和肺动脉高压的呼吸道疾病、诸如膀胱疼痛综合症、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症(膀胱过动症)、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症(逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动症(逼尿肌不稳定)、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状等的泌尿系统疾病[NiliusB.等人 Science STKE (2005), 295, re8 ；Voets T.等人，Nat.Chem.Biol.(2005), 1,85-92 ；Mukerji G.等人，Urology (2006), 6, 31-36 ；Lazzeri M.等人，Ther.Adv.Urol.(2009),1,33-42 ;Nilius B.等人，Biochim.Biophys.Acta(2007), 1772,805-12 ;Wissenbach U.等人，Biol.Cell.(2004)，96，47-54 ；Nilius B.等人，Physiol.Rev.(2007)，87，165-217 ；Proudfoot C.J.等人，Curr.Biol.(2006)，16，1591-1605]。
[0006]在过去的几年间，报道了几类非肽TRPM8拮抗剂。W02006/040136、W02007/017092、W02007/017093, W02007/017094 和 W02007/080109 描述了苄氧基衍生物作为 TRPM8 拮抗剂用于治疗泌尿系统疾病；W02007/134107描述了含磷化合物作为TRPM8拮抗剂用于治疗与TRPM8相关的疾病；W02009/012430描述了磺胺药物用于治疗与TRPM8相关的疾病；W02010/103381描述了螺环哌啶作为TRPM8调节剂用于预防或治疗与TRPM8相关的疾病；W02010/125831描述了氨磺酰苯甲酸衍生物作为TRPM8受体的调节剂以及其在治疗炎症、疼痛和泌尿系统疾病中的用途。
[0007]但是，正在开发中的用于选择性指示的TRPM8拮抗剂却有诸如选择性低的缺点，这导致了由于干扰其他通道系统而产生的副作用以及不利的PK/ADMET性能，阻碍了其进一步的发展。
[0008]一个治疗领域是与泌尿系统相关的疾病，其对开发更多的TRPM8拮抗剂具有特别大的需求。实际上，现有的用于治疗尿失禁和泌尿系统疾病的药物有几种副作用。例如，目前，对膀胱过度活动症的治疗是基于影响外周神经控制机制或直接作用于膀胱逼尿肌收缩的机制的药物，广泛地使用抗胆碱药。这些药物抑制副交感神经，从而在膀胱肌上施加直接的解痉作用。该作用导致膀胱内压降低、容量增大以及膀胱收缩的频率减小。但是，使用抗胆碱药会带来严重的副作用，例如口干、异常视觉、便秘和中枢神经系统紊乱，这些副作用削弱了整体的病人依从性。实际疗法的不足突出了对新型、有效、安全且副作用少的药物的需求。
【发明内容】
[0009]目前，发明人发现了一类新颖的化合物，这些化合物能够用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8 (下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂，所述化合物具有以下通式:
[0010]
【权利要求】
1.具有通式(I)所示的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物相互独立地: R选自H、和CN ; X选自F、Cl和C1-C3烷基； Y选自-O-、CH2、NH 和 SO2 ； Rl和R相互独立地选自H、F和CH3 ； R3和R4相互独立地选自H和CH3 ； Z选自NR6和R6R7N+，其中R6和R7相互独立地选自H和CH3 ； R5选自H和CH3O
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物相互独立地: R选自H和CN ; X选自F和Cl ;
Y选自 CH2、O 和 SO2 ；Z 选自 NH 和 N+ (CH3) 2 ；
R5 是 H， Het被至少一个选自F、Cl和CH3的取代基取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Het是5-取代的吡咯_2_基、-取代的N-甲基吡咯-2-基、5-取代的噻吩-2-基或5-取代的呋喃-2-基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，选自以下组内: 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(I) 2-[(1_氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氯化乙铵(2) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙铵(3) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙铵(4) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙铵(7) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(9) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(10) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺(11) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(12) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙_2_胺(14) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(15) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(16) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺(17) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(18) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(19) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺(20) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(21) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺(22) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-2-胺(23).1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(24) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(26) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]乙胺(27) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺(28) 2-[(1_氯萘-2-基)磺酰基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(29) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(30) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(31) 3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32).3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34) .3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35) . 3-(1-氯萘-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(36) .3-(1-氯萘-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙-1-胺(37) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38) . 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N，N-二甲基碘化乙铵(39) N-{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙胺(40) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(41) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(42) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-N’-(1-氯萘-2-基)乙烷-1，2-二胺(43) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(44) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(45) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(46) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(47) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(49) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(50) N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(51) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52) .2-[ (1-氟萘-2-基)氧基]-N-(卩比卩定-2-基甲基)乙胺(53) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(54) .5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55) .5-氯-6- {2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(56) .5-氯-6- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(57) .5-氯-6- (2- {[ (5-氯呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(58) .5-氯-6-(2-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(59) . 5-氯-6- {2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60) .2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(61). 2，2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(62) . 2-[(6-溴-1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(63)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，选自以下组内: . 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(I) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺.(14)2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25) 3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32) 3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34) 3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35) 2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48) 2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52) 2-[ (1-氟萘-2-基)氧基]-N-(卩比卩定-2-基甲基)乙胺(53) 5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55) 5-氯-6- {2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，用于预防和/或治疗与TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8)的活性相关的失调和/或疾病。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述失调和/或疾病选自:炎症性疾病、缺血、疼痛、泌尿系统疾病、中风 、精神疾病和神经退行性疾病。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中所述失调和/或疾病选自:慢性疼痛、包括冷感异痛和糖尿病神经病变在内的神经性疼痛、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、纤维肌痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛、瘙痒、肠易激综合症和呼吸道疾病、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动(膀胱过度活动症)、尿失禁、神经源性逼尿肌过度活动(逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动(迫尿肌不稳定)、良性前列腺增生症、下尿路疾病和下尿路症状、焦虑病和抑郁症。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种如权利要求1至9中任一项所述的化合物为活性成分，掺合适当的赋形剂和/或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物适合于膀胱内路径、静脉内路径、皮肤路径、口服路径和吸入路径给药。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，所述药物组合物配制成控释制剂形式。
13.—种制备如权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: _将胺中间体(IA):
【文档编号】C07D213/36GK103443077SQ201280014910
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月28日
【发明者】A·莫里克尼, G·比安基尼, L·布兰多林, A·阿拉米尼, C·里贝拉蒂, S·博沃伦塔, A·贝克卡雷, S·劳伦辛 申请人:冬姆佩股份公司