专利名称：阿塞那平马来酸盐的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿塞那平马来酸盐的合成工艺，还涉及其中间体的合成与应用，属医药，化工技术领域。
背景技术：
阿塞那平马来酸盐可以作为治疗精神病的一线药物，而且是首个被同时批准用于治疗成年患者精神分裂症，以及伴或不伴精神分裂症状的躁狂型或混合型I型双相情感障碍成年患者的紧急治疗的抗精神病药物。因此，该药将具有广阔的应用前景和良好的临床疗效，目前专利US4145434描述了阿塞那平的一般制备方法，其最后几步的路线如下:
权利要求
1.所述的以4-甲氧基-苄基替代氮上空间效应小的甲基，经镁屑在甲醇/甲苯体系还原，利用4-甲氧基-苄基较大的空间位阻效应，有效地抑制顺式异构体的生成，促进所需反式构型的生成，使反式中间体与顺式中间体比例提高到了近10: 1，还原后不用纯化直接用三氟乙酸脱掉4-甲氧基-苄基，乙醇结晶纯化得到单一反式产物，单一反式构型的产物再用硫酸二甲酯甲基化即得到阿塞那平关键中间体(III)，中间体III再经常规还原，成盐即得到阿塞那平马来酸盐(Org5222)的合成工艺。
2.所述的阿塞那平马来酸盐的合成工艺，由自己合成的中间体(a)还原得中间体(bll)和(bill)所用还原试剂包含但不限于镁屑，溶剂包含但不限于甲醇，乙醇，甲苯，苯等，首选甲醇和甲苯，反应温度不限于零下78度到25度，首选25度，时间不限于0.5小时到48小时，首选24小时。
3.所述的阿塞那平马来酸盐的合成工艺，由中间体(bll)和(bill)混合物脱保护得中间体(C)，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷等，脱保护试剂不限于三氟乙酸，氢溴酸，首选三氟乙酸，反应温度不限于25度到120度，时间不限于半小时到48小时，结晶纯化溶剂包含但不限于乙醇，甲醇，乙二醇二甲醚等，首选乙醇，用量为每克20毫升。
4.所述的阿塞那平马来酸盐的合成工艺，由中间体(bill)甲基化合成关键中间体(III)拔氢所用碱包括但不限于碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，叔丁醇钾等，首选叔丁醇钾，配比为1.2倍量，试剂包括但不限于DMF，DMA，NMP等，首选DMF，反应温度不限于25度到80度，首选25度，时间24小时。
全文摘要
本发明针对以往文献对阿塞那平马来酸盐的合成工艺中，还原后反式中间体与顺式比例过低的不足，发明了所述的以4-甲氧基-苄基替代氮上空间效应小的甲基，经镁屑在甲醇/甲苯体系还原，利用4-甲氧基-苄基较大的空间位阻效应，有效地抑制顺式异构体的生成，促进所需反式构型的生成，使反式中间体与顺式中间体比例提高到了近10∶1，还原后不用纯化直接用三氟乙酸脱掉4-甲氧基-苄基，乙醇结晶纯化得到单一反式产物，单一反式构型的产物再用硫酸二甲酯甲基化即得到阿塞那平关键中间体(III)，中间体III再经常规还原，成盐即得到产物的阿塞那平马来酸盐的合成工艺。
文档编号C07D491/044GK103113379SQ201310077529
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月12日 优先权日2013年3月12日
发明者张福治, 李春雷, 丁炬平, 张仁延, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司