D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法。以D-对羟基苯甘氨酸为起始原料，在三甲基氯硅烷存在下与甲醇或氯化氢的甲醇溶液反应，经后处理得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯或其盐酸盐。该制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的方法具有原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境污染少的特点，适合工业化生产。
【专利说明】D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002]D-对羟基苯甘氨酸甲酯是酶法合成阿莫西林、头孢羟氨苄的侧链。早期生产阿莫西林、头孢羟氨苄方法是:D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐与特戊酰氯在束酸剂的存在下，形成混合酸酐，低温(_30°C以下)再与青霉素母核或头孢母核的有机碱溶液缩合，经水解、结晶、干燥得到产品。该生产方法对环境污染严重，条件苛刻，需要有机溶剂，工艺复杂。近年来酶法生产抗生素药物技术在国外得到广泛应用，国内生产厂家也开始采用酶法生产技术。在酶法生产阿莫西林和头孢羟氨苄的工艺中，使用D-对羟基苯甘氨酸甲酯代替原先的D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐，采用酰化酶催化，于水中直接与母核缩合，工艺简单，环境污染小，生产成本低。因此，D-对羟基苯甘氨酸甲酯已取代D-对羟基苯甘氨酸邓氏盐，成为生产阿莫西林和头孢羟氨苄的重要中间体，因此，有必要对其合成方法进行研究。
[0003]现有技术中公开了以对羟基苯甘氨酸与甲醇在氯化亚砜存在下制备对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法产生二氧化硫和氯化氢气体，造成空气污染。 [0004]Michele Penso 等在 European Journal of Organic Chemistry, (23),2003报道了对羟基苯甘氨酸和无水甲醇在氯化氢气体存在下酯化得到对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法所用氯化氢挥发性强，设备腐蚀性大，同时给周围环境带来一定的负面影响。W02005085232公开了对羟基苯甘氨酸甲醇溶液在浓硫酸作用下生产对羟基苯甘氨酸甲酯，由于浓硫酸具有强氧化性和腐蚀性，反应副产物增多，三废处理较麻烦，不适合工业化生产。CN200880022901.3中公开了对羟基苯甘氨酸在浓盐酸和2，2-二甲氧基丙烷存在下反应得到对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的甲基化试剂2，2_ 二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本高，不适合工业化生产。CN201210196387.3公开了对羟基苯甘氨酸在固体酸存在下和甲醇反应得到对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的固体酸需自制，没有商品供应。
[0005]综上，已有技术中存在生产成本高，收率低，操作繁琐，环保压力大等缺陷。
【发明内容】
[0006]在研究D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的合成方法过程中，我们意外发现:向D-对羟基苯甘氨酸的适量甲醇悬浮液中，缓慢加入三甲基氯硅烷，可以方便地高收率制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐；也可以将三甲基氯硅烷滴加于D-对羟基苯甘氨酸氯化氢甲醇溶液中，同样可以得到对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐。本发明提供了一种操作简便、对环境友好、适合工业化生产的D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法，得到的产品收率高、质量好。反应方程式见下式。
[0007]
【权利要求】
1.D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:制备方法为(I)或(2); (I)D-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中，得到悬浮液，加入三甲基氯硅烷继续反应；得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐； (2)D-对羟基苯甘氨酸的氯化氢甲醇溶液，加入三甲基氯硅烷继续反应；得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:(1)中将D-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中得到悬浮液，加入三甲基氯硅烷缩合，D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比Ig:3^15mL ;D-对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1:1_4。
3.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:(2)中D-对羟基苯甘氨酸和甲醇的固液比为Ig:3^8mL ;D_对羟基苯甘氨酸和三甲基氯硅烷的物质量比为1:1-2。
4.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:(I)和(2)中三甲基氯硅烷加入方式为滴加；滴加温度为0°C -室温。
5.如权利要求4所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:滴加完三甲基氯硅烷后继续反应温度为20-60°C。
6.如权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于:还包括以下步骤:将权利要求1得到的反应液减压浓缩得到白色固体，将其分散于乙酸乙酯、二氯甲烷或I，2- 二氯乙烷中，过滤，烘干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
7.D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于:将权利要求1得到的反应液减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中 和至PH为7.0-9.0，过滤，烘干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
8.如权利要求7所述的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于:所述碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
【文档编号】C07C227/18GK103641729SQ201310546805
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】付德才, 郑美玲, 谷明明, 张伟, 石少龙, 单国申, 张中文 申请人:河北爱弗特精细化工有限责任公司