用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及方法，其用于在手性质子酸催化剂存在下用过氧化物化合物来不对称氧化亲核有机化合物，特别是不含金属的亲核有机化合物。在一种详细情况中，本发明涉及方法，其用于在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。在又一详细情况中，本发明涉及方法，其用于在手性磷酸催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。
【专利说明】用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机 化合物的方法
[0001] 本发明涉及一种方法，其用于在手性质子酸催化剂存在下用过氧化物化合物来不 对称氧化亲核有机化合物，特别是不含金属的亲核有机化合物。所述方法区别于需要亲 电有机化合物来在手性质子酸催化剂存在下与过氧化物化合物反应的已知反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6589-6591 ;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8112-8115)。本发明利用 过氧化物化合物作为氧原子的直接亲电来源，而在现有技术中将过氧化物化合物用作亲核 物质。
[0002] 在一种详细情况中，本发明涉及一种方法，其用于在手性亚氨基二磷酸盐/酯催 化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。在又一详细情况中，本 发明涉及一种方法，其用于在手性磷酸催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化 氧化含硫化合物。
[0003] 有机化合物的不对称氧化，尤其是包括将氧原子转移至底物的那些，是获得手性 分子的高度有价值的转化方法。酶和许多人工催化剂均采用金属来促进这些类型的反应。
[0004] 除氧之外过氧化氢是最有吸引力的氧化剂，反应后产生的废料仅仅是水。其以每 年百万吨的规模生产，并且以安全的水溶液形式广为传播。并不令人惊讶地，已进行大量努 力来将H 2o2用于有机化学中的氧化。在金属催化中，其用作终点氧化剂，而真实的氧化中间 体是例如金属-氧化物和金属-过氧化物种类。
[0005] 手性亚砜在现代有机合成中广泛地用作中间体、辅剂和配体，并且它们也是许多 生物学活性分子和药物比如奥美拉唑、艾美拉唑和莫达非尼的共同且可能未获正确评价的 子结构（R. Bentley, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 609-623 ;J. Legros, J. R. Dehli, C. Bolm, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31)。在合成对映富集的亚砜（例如拆分、底物或反应物-控制 的合成）的方法中，硫化物的对映选择性催化氧化是最为有效的和直接的途径。由于用改 性的Sharpless环氧化催化剂的首个催化系统在1984由Kagan (P. Pitchen, E. Dufiach, Μ· N. Deshmukh，Η· B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1984，106, 8188-8193)和 Modena(F. DiFuria, G. Modena, R. Seraglia, Synthesis 1984, 325-326)报告，在过去三十年间已开发 出数种硫化物的基于贵金属的对映选择性磺化氧化反应。
[0006] 然而，所述基于金属的系统通常受到某些局限比如金属污染、过度氧化、受限的底 物范围等。虽然有机催化在过去十年间经历了爆炸性发展和扩展，与金属催化的显著进步 相比，有机催化方法的开发仍处于婴儿期。
[0007] 在不含金属的方法中，高对映选择性已通过使用手性亚胺或氧杂氮丙啶鎗得以实 现，但是这些转化需要化学计量的量的手性试剂并且相应的催化系统是相对更低效的。考 虑到光学纯亚砜在合成化学和医学化学中的重要性，通用的、不含金属的和高度对映选择 性的硫化物的催化磺化氧化反应是高度希望的。
[0008] 从而，发明人开发了用于硫化物比如硫醚的对映选择性氧化的新的和不含金属的 方法。尽管，由于缺少位点或官能团来建立在有机催化剂与硫化物之间的有效相互作用，经 由有机催化中最普遍的两种活化模型即共价或H-成键活化非常难以活化简单硫醚，发明 人已发现通过活化氧化剂提供有活力的途径，并且磺化氧化反应的不对称形式通过用手性 质子酸比如联萘酚（binol)-衍生的磷酸或亚氨基二磷酸盐/酯和与之组合的过氧化物化 合物比如过氧化氢或烷基过氧化氢得以实现。
[0009] 发明人发现过氧化物部分能通过双官能手性质子酸经过形成2个氢键得以活化， 如图1所示。
[0010]
【权利要求】
1. 用于通过过氧化物化合物的亲电加成来不对称氧化亲核有机化合物的方法，其中 在手性酸催化剂存在下将所述有机化合物与过氧化物化合物R p-〇〇H反应，所述手性酸催 化剂选自由下述组成的手性酸的组：手性亚氨基二磷酸盐/酯，磷酸，磺酸，羧酸，二磺酰亚 胺，三氟甲磺酰基磷酰胺，氧膦基磷酰胺及其衍生物，所述手性酸催化剂包含催化活性位点 [-(P，S，C) = 0] [(-NHRE，-〇H]-，其中RE具有吸电子基团的含义。
2. 根据权利要求1的方法，其中待氧化的有机化合物选自XsRxn，RslR s2C = CHRs3Rs4和 RslRs2CH-(C = 0)Rs3,其中 -Xs能够选自S，Se，P或N， -Rx可以在X上是相同或不同的和可以选自-NRY2, -SRY，-0RY，-〇SiRy3,（^至(：2(|直链， 支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如烷基，C2-C2(l-烯 基或C 2-C2(l-炔基，C3-C8-杂环烷基或C6至C 2(l芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳 基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代：Ci 至C2(l直链，支化的链或环状脂族经，其任选具有一个或多个不饱和键，比如Ci-Cf烷基、 c2-c20-烯基或c2-c20_炔基、c 3-c8_杂环烷基，或者c6至c20芳烃和部分芳烃一氢化形式t匕 如芳基、芳基-(CfCj-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基或杂取代基， -在Xs是S或Se的情况下η是2,而在Xs是P或N的情况下η是3， -Rp，RY和Rsl至Rs4可以独立地选自Q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族经，任选具有一 个或多个不饱和键，比如烷基、c2-c2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C 3-C8-杂环烷基，或者C6 至C2(l芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基，各 烃任选被选自下述的一个或多个基团取代A至C 2(l直链，支化的链或环状脂族烃，任选具 有一个或多个不饱和键，比如Ci-Cf烷基、c2-c 2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C8-杂环烷基，或 者c 6至c2(l芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷 基或杂取代基。
3. 根据权利要求1至2中任一项的方法，其中所述有机化合物是硫醚Rsl-S-Rs2，其中 Rsl和Rs2具有权利要求2中提供的含义。
4. 根据权利要求1至3中任一项的方法，其中过氧化物Rp-00H选自过氧化氢，脂族 或芳族过氧化氢，脂族或芳族过氧羧酸，其具有Q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族烃或C6 至C2(l芳经，任选具有一个或多个不饱和键，比如烷基、c2-c2(l-烯基或c 2-c2(l-炔基、 C3-C8-杂环烷基，或者C6至C2(l芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基， 杂芳基-(CfQ)-烷基，各烃是任选取代的，或其混合物。
5. 根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述亚氨基二磷酸盐/酯催化剂具有通 式⑴
其中： X和Y可以相互独立地是相同或不同的并且代表0, S，Se和NRn， Z1至Z4可以相互独立地是相同或不同的并且代表0, S和NRn， η代表0或1， W可以是能与亚氨基二磷酸盐/酯部分形成共价或离子键的取代基， R1至R4可以相互独立地是相同或不同的和可以各自是脂族，杂脂族，芳族或杂芳族基 团，各自任选被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团进一步取代，其中分 别地R1和R 2与Ζ1和Ζ2形成环系而R3和R4与Ζ 3和Ζ4形成环系，和 RN可以选自氢，Q至C2(l直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和 键，比如Q-CV烷基，c2-c2(l-烯基或C2-C2(l-炔基，C 3-C8-杂环烷基或C6至C2(l芳烃和部分芳 烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-Q)-烷基、杂芳基-(Q-Q)-烷基，各烃任选被选自下述 的一个或多个基团取代：q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不 饱和键，比如Ci-Cf烷基、c2-c 2(l-烯基或c2-c2(l-炔基、c3-c8-杂环烷基，或者c 6至c2(l芳烃 和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基或杂取代基， 包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。
6. 根据权利要求5的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中在式（I)中，Z1至 Z4代表0，n是LR1至R4，R，X和Y和W如前文所定义，其由式（II)代表：
7. 根据权利要求5或6的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中至少一个部分
是五至十元环结构而R1至R 4、R、X和Y和W如前文所定义。
8. 根据权利要求5至7的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中在式（I)中， Z1至Z4代表0, η是1，X和Y代表0, R1至R4和W如前文所定义，其由式（III)代表：
9. 根据权利要求8的方法，其中，在所述式（III)中， -R1至R4分别可以各自选自Q至C2(l直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有一个或多 个不饱和键，比如Q-CV烷基、C2-C2(l-烯基或C2-C 2(l-炔基、C3-C8-杂环烷基，或者C6至 芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基，各烃任 选被选自下述的一个或多个基团取代：q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有一 个或多个不饱和键，比如烷基、c2-c 2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C8-杂环烷基，或者C 6 至C2(l芳烃和部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-Q)-烷基、杂芳基-(Q-Q)-烷基或 杂取代基，和 -W 可以选自氢，-0H，卤素，金属比如 Li，Na，K，Rb，Cs，Be，Mg，Ca，Sr，Ba Sc，Ti，V，Cr， Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, ff, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U，或阳离子有机基团，Rw或取代的硅-Sil^RHR111，其中Rw，R 1，Rn和Rm可以是相同或不同 的和各自代表氢，卤素，q至C2(l直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱 和键，比如烷基、c 2-c2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C 8-杂环烷基，或者C6至C2(l芳烃和 部分芳烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Q-C；)-烷基、杂芳基-(Q-C；)-烷基，各烃任选被选 自下述的一个或多个基团取代：q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或 多个不饱和键，比如Q-Cf烷基、c2-c 2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C8-杂环烷基，或者C 6至 c2(l芳烃及其部分芳烃-氢化形式，比如芳基、芳基-(Ci-C；)-烷基、杂芳基-(Ci-C；)-烷基， 或杂取代基， 包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。
10. 根据权利要求8或9的方法，其中，在所述式（III)中，（R1和R2)和（R3和R 4)分 别各自形成环结构，其可以是相同或不同的和衍生自桥连的、任选二聚体的芳族结构比如 任选经取代的联苯，BINOL，TADDOL，VAPOL，SPIN0L，1，1'-联萘，1，1'-联蒽，1，1-联菲， 或所述芳族环结构的部分芳烃-氢化形式比如8H-BIN0L，所述环系统各自任选被一个或多 个取代基取代，所述取代基可以在各位置上是相同或不同的并且可以各自选自氢，杂取代 基，Q至C 2(l直链，支化的链或环状脂族经，其任选具有一个或多个不饱和键，比如-烷 基、c2-c 2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C8-杂环烷基，或者C 6至C2(l芳烃和部分芳烃-氢化形 式比如芳基、芳基-沁-(：6)-烷基、杂芳基-沁-(： 6)-烷基，各烃任选被选自下述的一个或多 个基团取代：q至C2(l直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，t匕 如Q-CV烷基、c 2-c2(l-烯基或C2-C2(l-炔基、C3-C 8-杂环烷基，或者C6至C2(l芳烃和部分芳 烃-氢化形式比如芳基、芳基-(Ci-C；)-烷基、杂芳基-(Q-Q)-烷基或杂取代基，和 w如前文所定义， 包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。
11. 根据权利要求5的方法，其中式（I)化合物可以由式（IV)代表：
其中在所述式（IV)中，取代基R可以在各位置上是相同或不同的并且可以是如权利要 求1所定义的杂取代基或RN，和 W具有如权利要求5所定义的含义。
12. 根据权利要求5至11中任一项的方法，其中所述（R1和R2)或（R3和R 4)形成的环 结构中至少一种是手性的，优选具有c2对称轴。
13. 根据权利要求5至11中任一项的方法，其中所述（R1和R2)或（R3和R 4)分别形成 的环结构是相同的。
14. 根据权利要求5的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，由下式（IVa)代表：
其中取代基R可以在各位置上是不同的或优选相同的并且可以如权利要求7中所定 义， W如权利要求5所定义， 包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。
15. 根据权利要求5至14中任一项的方法，其中在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存 在下用过氧化物化合物来对映选择性地氧化所述有机化合物，所述亚氨基二磷酸盐/酯具 有上文定义的通式（I)。
16. 根据权利要求5至15中任一项的方法，其中，在上式中W具有氢的含义。
【文档编号】C07C315/02GK104144911SQ201380005110
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2012年1月10日
【发明者】B·利斯特, I·科里克, 廖赛虎 申请人:科勒研究有限公司