杂芳族甲基环胺衍生物的制作方法
【专利摘要】由式(IA)表示的杂芳族甲基环胺衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防疾病，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压，基于食欲素(OX)受体拮抗剂活性。
【专利说明】杂芳族甲基环胺衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有食欲素（ox)受体拮抗活性的化合物及其药学上可接受的盐，和 含有此类化合物或盐作为活性成分的疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑 郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈 症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血 压。
【背景技术】
[0002] 食欲素（Orexin)是由食欲素前体（prepro-orexin)剪切且在下丘脑外侧区中特 异性表达的神经肽。到目前为止，已鉴定出由33个氨基酸组成的0X-A和由28个氨基酸组 成的0X-B，这两者都参与调节睡眠-觉醒模式和调节进食。
[0003] 0X-A和0X-B均作用于0X受体。到目前为止，已经克隆0X受体的两个亚型，0X1 和0X2受体，已知这两者都是主要在大脑中表达的七次跨膜G蛋白偶联受体。0X1受体与G 蛋白亚类中的Gq特异性偶联，而0X2受体与Gq和Gi/o偶联（参见非专利文献1和非专利 文献2)。Ox受体亚型在大脑中选择性表达，且0X1受体在蓝斑（其为去甲肾上腺素能神经 元的起核）中高密度表达，而0X2受体在结节乳头核（其为组胺能神经元的起核）中高密 度表达（参见非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5)。在中缝核（其为血清素能神 经元的起核）中和在腹侧被盖区（其为多巴胺能神经元的起核）中发现0X1受体和0X2受 体的表达（参见非专利文献3)。食欲素神经元投射到脑干和下丘脑的单胺能神经元系统并 对这些神经元具有兴奋作用，并且另外在负责调节REM睡眠的脑干的胆碱能神经元中也发 现0X2受体的表达并对其核活性有影响（参见非专利文献3和非专利文献4)。
[0004] 近年来，0X1和0X2受体集中于睡眠-觉醒调节的作用，并已研究了 0X受体拮抗剂 的有用性。将0X-A经脑室内给药于大鼠时，观察到自发运动活性增加（参见非专利文献6 和非专利文献7)、刻板行为增加（参见非专利文献7)、唤醒时间增加（参见非专利文献6) 等。由0X-A给药产生的REM睡眠减少被0X受体拮抗剂的预处理完全拮抗（参见非专利文 献8)。另外，据报道，通过给予可口服的0X1和0X2受体拮抗剂，可降低运动活性、缩短睡眠 潜伏期以及增加非REM睡眠和REM睡眠的量（参见非专利文献9和非专利文献10)。
[0005] 专利文献1公开了作为具有0X受体拮抗活性的化合物的杂芳环衍生物，但没有公 开如本申请中所述的具有杂芳族（heteroaromatic)甲基环胺骨架的化合物。另外，例如， 具有非专利文献11中描述的各种结构的化合物通常被称为0X受体拮抗剂，但没有公开本 申请中描述的具有杂芳族甲基环胺骨架的化合物。
[0006] 引用列表 专利文献 专利文献 1 :W02003/002559 非专利文献 非专利文献 1 :Zhu Y 等，J. Pharmacol. Sci.，92, 259-266, 2003。 非专利文献 2 :Zeitzer JM 等，Trends Pharmacol. Sci.，27, 368-374, 2006。 非专利文献 3:MarcusJN 等，J. Comp. Neurol，435,6-25,2001。 非专利文献 4:Trivedi JP 等，FEBS Lett，438,71-75，1998。 非专利文献 5:Yamanaka A 等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，290，1237-1245， 2002。 非专利文献 6 :HaganJJ 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，96,10911-10916,1999。 非专利文献 7 :Nakamura T 等，Brain Res.，873,181-187, 2000。 非专利文献 8 :Smith MI 等，Neurosci. Lett.，341，256-258, 2003。 非专利文献 9 :Brisbare-Roch C 等，Nat. Med.，13,150-155, 2007。 非专利文献 10 :Cox CD 等，J. Med. Chem.，53, 5320-5332, 2010。 非专利文献 11 John G 等，ChemMedChem.，5,1197-1214,2010。
[0007] 发明概述 技术问题 本发明的目的是发现具有ox受体拮抗活性的新颖化合物并提供疾病的治疗或预防药 物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海 默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免 疫性疾病、内分泌疾病或高血压。更具体而言，本发明的目的是提供显示出良好的药代动力 学和安全性以及良好的ox受体拮抗活性的新颖化合物。
[0008] 解决问题的方案 本发明人对具有食欲素受体拮抗活性的新颖骨架化合物进行了广泛研究并发现由下 式表示的某些杂芳族甲基环胺衍生物具有良好的ox受体拮抗活性，从而完成了本发明。
[0009] 下文中，详细描述本发明。本发明的方面（下文中称为"本发明化合物"）如下。
[0010] ⑴由式（IA)表示的化合物：
[式1]
【权利要求】
1. 由式（IA)表不的化合物： [式1]
其中， X1和X2相同或不同且表示氮原子或式CH ; Y表示下面式组（a)中的任一结构： [式2]
n表示1或2 ; R1表不氢原子、齒素原子或<^_6烧基； R2表示三唑基、吡啶基或嘧啶基； R3表示氢原子、卤素原子或&_6烷基，其中&_6烷基可任选被1至3个卤素原子取代； 和 R4表不氧原子或Ci_6烧基； 或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，在上述式（IA)中， R2为三唑基或嘧啶基；和 R3为卤素原子。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式（IA)中，n为 2〇 4?由式（I)表示的化合物：
[式3] 其中， X1和X2相同或不同且表示氮原子或式CH ; Y1和Y2中的任一个表示氮原子，且另一个表示CH ; n表示1或2 ; R1表不氢原子、齒素原子或<^_6烧基； R2表示三唑基、吡啶基或嘧啶基； R3表示氢原子、卤素原子或&_6烷基，其中&_6烷基可任选被1至3个卤素原子取代； 和 R4表不氧原子或CV6烧基； 或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，在上述式（I)中， R2为三唑基或嘧啶基；和 R3为卤素原子。
6. 根据权利要求4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式（I)中，n为 2〇
7. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自以下的一种化合物，或 两种或更多种化合物的混合物： (-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[(2S，5S) -2- {[4- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -5-甲基-1，3-噁 唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[(2S，5R) -2- {[4- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -5-甲基-1，3-噁 唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， [(2S，4R) -2- {[3- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -4-甲基-1，3-噁唑 烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[(2S，4S) -2- {[3- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -4-甲基-1，3-噁 唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (±)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基） [5-氟-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (±)-(2-{[3-(4-氟苯基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (±)-(2-{[4-(4-氟苯基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (±)-(2-{[4-(4-氟苯基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[3-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基）[6-甲 基-3-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）吡啶-2-基]甲酮， (-)-(2-{[3-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3_噁嗪烷-3-基）[6-甲 基-3-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）吡啶-2-基]甲酮， (-)-(2- {[3- (4-氟苯基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -1，3-噁嗪烷-3-基）[6-甲 基-3-(嘧啶-2-基）吡啶-2-基]甲酮， (-)-(2- {[3- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -1，3-噁嗪烷-3-基） [5-氟-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基）[5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (-)-(2-{[4-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基）[6-甲 基-3-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）吡啶-2-基]甲酮， (-)-(2-{[4-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3_噁嗪烷-3-基）[6-甲 基-3-(嘧啶-2-基）吡啶-2-基]甲酮， (-)-[2-{[3-(5_氟吡啶-2-基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基] [5-氟-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (-)-[2-{[4-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3_噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (_) _ [2- {[5- (5-氟吡啶-2-基）-1，2, 4-噁二唑-3-基]甲基} -1，3-噁嗪烷-3-基] [5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (_)-[2-{[5-(4-氟苯基）_1，2, 4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (_)-[2-{[5-(4-氟苯基）_1，2, 4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲 基-3-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）吡啶-2-基]甲酮， [(2S，4S) -2- {[4- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -4-甲基-1，3-噁嗪 烷-3-基} [5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[(2S*，5S*) -2- {[4- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -5-甲基-1，3-噁 嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[2-{[3-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3_噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (±) - [2- {[1- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-4-基]甲基} -1，3-噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (-)-[2-{[4-(4_氟苯基）-lH-吡唑-1-基]甲基}-1，3_噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (-)-[2-{[1-(5_氟吡啶-2-基）-lH-吡唑-4-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基] [5-氟-2-(嘧啶-2-基）苯基]甲酮， (_)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基）-111-吡唑-3-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基][5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (_)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基）-111-吡唑-4-基]甲基}-1，3-噁唑烷-3-基][5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (_)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基）-111-吡唑-4-基]甲基}-1，3-噁嗪烷-3-基][5-甲 基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮， (-)-[(2S*，5R*) -2- {[4- (5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基} -5-甲基-1，3-噁 嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮。
8. 含有根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分 的药物组合物。
9. 疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精 神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼 痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压，其含有根据权利要求1至7 中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
【文档编号】C07D413/14GK104350053SQ201380031372
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年6月13日 优先权日:2012年6月15日
【发明者】二村彩, 荒木裕子, 阿部正人, 太田裕之, 铃木亮, 野泽大 申请人:大正制药株式会社