7-(3-酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮羧酸及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一类具有抗菌活性的氟喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物。更具体的讲，本发明涉及一种喹诺酮抗菌候选物IMB-070593的一系列氨基酸前药，其7-位取代基为3-(取代)酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基。这些前药的水溶性明显大于IMB-070593，与IMB-070593及新氟喹诺酮类抗菌药物(如莫西沙星)相比，其具有更加优越的抗临床重要致病菌(如MRSA、MRSE)活性。
【专利说明】7-(3-酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮羧酸及其
制备方法【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学领域，涉及具有抗革兰阳性耐药菌活性的氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物；具体地说，涉及7-[3-(取代)酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基]-1-环丙基-8-甲氧基氟喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]自1962年萘啶酸(J Med Chem, 1962,5:1063)问世以来，喹诺酮(包括萘啶酮)类药物已发展成为目前仅次于头孢菌素的一类广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物(中国医药工业杂志，2010，41:456)。由于广泛使用及不合理用药，细菌对这类药物的耐药性迅速增加，尤其是革兰阳性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)以及革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一。人们迫切需要寻找到对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。
[0003]我们课题组曾设计合成了一系列7位具有4-肟基-3-氨基-1-哌啶基取代的氟喹诺酮类化合物，这类化合物普遍具有广谱抗菌活性(CN200710145608.3;药学学报，2008, 43:819-827)。其中的代表候选物MB-070593对革兰阳性菌(尤其是耐药株)的活性普遍优于左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星。与第四代喹诺酮抗菌药莫西沙星相比，IMB-070593的药代动力学性质更佳，毒性(光毒性、肝毒性及心脏毒性)更小。它的缺点是
水溶性较差，只能开发口服制剂，从而限制了它的应用范围。
[0004]
【权利要求】
1.式(I)所示化合物或其药用盐:
2.式(I)7所示化合物或其药用盐:
3.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐，其特征在于，其化合物为: 7-(3-氨基乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7- {3- [ (S) -2-氨基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(S)-2-氨基-4-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(S)-吡咯-2-甲酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(S)-2-氨基-3-甲基戊酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-{3-[(S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7- {3- [ (S) -2-氨基-3- (4-羟基苯基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基} _1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-{3-[(2S, 3R)-2-氨基-3-羟基丁酰氨基]_4_甲氧亚胺基哌啶_1_基}_1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7- {3- [ (S) -2- ((S) -2-氨基丙酰氨基)丙酰氨基]-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基} -1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸； 7-[3-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基-4-甲氧亚胺基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐，其特征在于，所述药用盐，包括与无机酸形成的盐，或与有机酸形成的盐。
5.一种制备权利要求1的化合物或其药用盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤: 1)在非极性溶剂中加入缩水剂，于室温到100°C，使頂B-070593与式(II)化合物进行缩合反应0.5~10小时，得式(III)化合物，
6.一种制备权利要求2的化合物或其药用盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤: 1)在非极性溶剂中加入缩水剂，于室温到100°C，使式⑴化合物与式(II)化合物进行缩合反应0.5~10小时，得式(IV)化合物；
7.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述的缩水剂选自N，N' -二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ);所述的酸选自三氟醋酸或盐酸。
8.一种用于胃肠道或非胃肠道给药的抗菌药物组合物，含有权利要求1或2的化合物或其药用盐。
9.根据权利要求8的抗菌药物组合物，其特征在于，该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混 悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂，其中所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂或缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
10.权利要求1或2的化合物或其药用盐在制备抗菌的药物中的应用。
【文档编号】C07D401/04GK103739591SQ201410000458
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2014年1月2日
【发明者】刘明亮, 张婷婷, 王明华, 郭慧元, 徐川龙, 吴金韦, 沈伟艺, 王哲, 林勇利, 陈仕洪 申请人:浙江司太立制药股份有限公司, 中国医学科学院医药生物技术研究所