一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，包括如下步骤：步骤（1）：在氮气的保护下，无水乙醇、3-巯基丙酸在氢离子的存在下，在60℃~90℃下反应10~16小时，得到3-巯基丙酸乙酯；步骤（2）：3-巯基丙酸乙酯与2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，反应生成辛伐他汀侧链的酰基供体2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。本发明中的2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯的合成原料便宜易得，合成方法简单易行，该酰基供体稳定性好，在合成辛伐他汀时不易水解，且原料中的3-巯基丙酸乙酯可以回收利用，不但进一步降低了成本，而且避免水解产物3-巯基丙酸导致辛伐他汀原料药的降解问题，使得辛伐他汀产品质量更稳定。
【专利说明】一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法及辛伐他汀铵盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]辛伐他汀由美国默克公司开发的他汀类(statin)的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，2000年美国默克的舒降之(Zocor)在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到66.7亿美元，2002年为55.8亿美元，具有巨大的市场需求。
[0003]辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图参见附图7。
[0004]目前工业界生产辛伐他汀的方法主要分为化学合成法，发酵法和生物转化法，其中，生物转化法以其绿色环保，低成本等明显优势而将逐步替代现有化学法和发酵法。
[0005]生物转化法，近期公开的专利CN201080055195.X，CN201080043600.6通过使用过表达LovD的大肠杆菌菌株和可穿透细胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯(DMB-S-MMP, methyl3- (2, 2, -dimethylbutanoylthio)propanoate),开发了将莫纳可林J酸(CAS:132748-10-8)转化为辛伐他汀酸的全细胞生物催化方法。该专利不仅公开了参与该生物转化的重组酰化转移酶LovD及其突变体相关酶学性质，而且公开了参与该生物转化的不同种类的辛伐他汀酰基供体。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸甲酯(DMB-S-MMP)是该发明专利公开的高效的酰基供体。存在的问题是:1，酰基供体甲酯侧链合成原料成本高；2，酰基供体甲酯侧链在反应体系中产生的3-巯基丙酸甲酯稳定性差，易于水解为3-巯基丙酸，而3-巯基丙酸水溶性大，沸点高，难于回收而增加原料成本并对环境造成污染；3，3_巯基丙酸易使辛伐他汀产品降解，影响产品的质量；4，溶剂使用量大，生产成本高，产品市场竞争力有限。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种合成成本低的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法。
[0007]本发明所要解 决的另一技术问题是提供采用上述辛伐他汀侧链的酰基供体制备辛伐他汀铵盐的方法。
[0008]为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案:
[0009]一种辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，包括如下步骤:
[0010]步骤(1):在氮气的保护下，无水乙醇、3-巯基丙酸在氢离子的存在下，在60°C~90°C下反应10~16小时，得到3-巯基丙酸乙酯；
[0011]步骤(2):所述的3-巯基丙酸乙酯与2，2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，反应生成所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
[0012]具体地，步骤(1)中，所述的无水乙醇和所述的3-巯基丙酸在浓硫酸与无水硫酸钠的存在下进行反应。
[0013]具体地，步骤(1)得到的3-巯基丙酸乙酯经蒸馏除去多余的无水乙醇后，进行步骤⑵。
[0014]具体地，步骤(1)得到的3-巯基丙酸乙酯加入冰水，然后经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、过滤、去除所述的有机溶剂或不去除所述的有机溶剂，进行步骤(2)。
[0015]具体地，步骤(2)中，在氮气保护下，所述的3-巯基丙酸乙酯与2，2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，于-10°c~10°C，反应3~4小时，然后自然升温至10°C~30°C，继续反应5~24小时，然后向反应体系中加入冰水后，调节所述反应体系的pH为6~8，所述反应体系经分离、干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
[0016]具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
[0017]具体地,步骤(2)中,所述的反应在有机碱或无机碱的存在下反应。
[0018]具体地，所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
[0019]具体地，所述的3-巯基丙酸乙酯与所述的2，2-二甲基丁酰氯的质量比为1:1~1.2。
[0020]具体地，所述的3-巯基丙酸与所述的2，2- 二甲基丁酰氯的质量比为1:0.55~
1.3。`
[0021]在某些实施方式中，所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法为:在氮气保护下，无水乙醇和3-巯基丙酸在浓硫酸和无水硫酸钠的存在下反应，得到3-巯基丙酸乙酯粗品，然后向所述的3-巯基丙酸乙酯粗品中加入冰水，然后用二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，然后过滤、去溶剂后即得所述的3-巯基丙酸乙酯；所述的3-巯基丙酸乙酯与2，2- 二甲基丁酰氯在二氯甲烷和三乙胺的存在下反应。
[0022]在某些实施方式中，所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法为:在氮气保护下，无水乙醇和3-巯基丙酸在浓硫酸和无水硫酸钠的存在下反应，得到3-巯基丙酸乙酯粗品，减压蒸馏除去多余的无水乙醇后，得到剩余产物；将所述的剩余产物用二氯甲烷稀释后，加入碳酸钠，在氮气的保护下，加入2，2- 二甲基丁酰氯进行反应。
[0023]在某些实施方式中，所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法为:在氮气保护下，无水乙醇和3-巯基丙酸在浓硫酸和无水硫酸钠的存在下反应，得到3-巯基丙酸乙酯粗品，然后向所述的3-巯基丙酸乙酯粗品中加入冰水，然后用二氯甲烷进行多次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，然后过滤得滤液；将所述的滤液冷却至零摄氏度，加入碳酸钠，在氮气保护下，加入2，2-二甲基丁酰氯进行反应。
[0024]一种采用上述辛伐他汀侧链的酰基供体制备辛伐他汀铵盐的方法，底物莫纳可林J酸、所述的辛伐他汀侧链的酰基供体和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物与所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的质量比为1:0.8~1，所述的反应在pH为9.5~10的条件下进行。
[0025]具体地，在起始反应体系中，所述的底物莫纳可林J酸的浓度为0.06~0.15g/ml。
[0026]具体地，在起始反应体系中，所述的底物莫纳可林J酸与所述的氨水的质量比为1: 0.2 ~0.7。
[0027]具体地，所述的氨水的质量百分浓度为20%~30%。
[0028]具体地,采用5~7mol/l的盐酸调节所述的pH。 [0029]辛伐他汀铵盐的制备方法，具体包括如下步骤:
[0030]步骤(1):向反应器中依次加入所述的底物莫纳可林J酸、去离子水、所述的氨水，调节PH，然后依次加入所述的重组酰基转移酶、所述的辛伐他汀酰基供体，调节pH，反应15~20小时；
[0031]步骤(2):将步骤(1)反应结束后的反应液离心，得到离心母液和固体；
[0032]步骤(3):将所述的固体采用有机溶剂进行打浆、抽滤烘干即得所述的辛伐他汀铵盐；
[0033]步骤(4):将所述的离心母液进行萃取、浓缩、精馏后回收得到3-巯基丙酸乙酯。
[0034]具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
[0035]具体地，所述的去离子水与所述的重组酰基转移酶的体积比为1:0.09~0.2。
[0036]由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点:
[0037]本发明中辛伐他汀侧链的酰基供体的合成原料便宜易得，合成方法简单易行，辛伐他汀酰基供体稳定性好，不易水解，且原料中的3-巯基丙酸乙酯可以回收利用，进一步降低了成本，使得产品竞争力强。
【专利附图】
【附图说明】
[0038]附图1为3-巯基丙酸乙酯核磁谱图；
[0039]附图2为2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯核磁谱图；
[0040]附图3为3-巯基丙酸乙酯的合成反应式；
[0041]附图4为2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯的合成反应式；
[0042]附图5为辛伐他汀酰基供体的合成反应式；
[0043]附图6为2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀铵盐的反应式；
[0044]附图7为辛伐他汀的合成流程图。
【具体实施方式】
[0045]下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
[0046]实施例1:辛伐他汀酰基供体的制备方法(两步法)
[0047]步骤1:3_巯基丙酸乙酯的合成(参见附图3):
[0048]50mL三口烧瓶中，N2保护下，加入20mL无水乙醇，ImL浓硫酸，加入2克无水硫酸钠，2克3-巯基丙酸，GC跟踪反应进程，80度反应12小时，原料3-巯基丙酸转化完全，加入到IOmL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次10mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物2.3克无色油状物，收率90.9%。(1H NMR见附图1)
[0049]步骤2:2，2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯的合成(参见附图4):
[0050]25mL三口烧瓶中，N2保护，零度下，加入IOmL 二氯甲烷，2.25g三乙胺，I克3_巯基丙酸乙酯，零度下，3分钟内滴加2，2-二甲基丁酰氯1.1克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC跟踪反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全，反应体系加入5mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次5mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物1.55克无色油状物，收率89.6%。(1H NMR见附图2)
[0051]实施例2:辛伐他汀酰基供体的制备方法(两步法)
[0052]步骤1:其反应式同实施例1
[0053]250mL三口烧瓶中，N2保护下，加入IOOmL无水乙醇，3mL浓硫酸，4克无水硫酸镁，20克3-巯基丙酸，GC检测反应进程，80度反应12小时，原料3-巯基丙酸转化完全，减压蒸馏去乙醇，剩余产物20.5克无色油状物，收率81%。直接用于下步反应。
[0054]步骤2:其反应式同实施例1 [0055]剩余产物加入二氯甲烷IOOmL稀释，冷却至零度，加入30克碳酸钠，N2保护，10分钟内滴加2，2- 二甲基丁酰氯22.55克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全。反应体系加入60mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次60mL。合并有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物33.4克无色油状物，纯度95.2%，收率94.3%。
[0056]实施例3:辛伐他汀酰基供体的制备方法(一步法)(参见附图5):
[0057]250mL三口烧瓶中，加入IOOmL无水乙醇，3mL浓硫酸，N2保护，加入4克无水硫酸镁，20克3-巯基丙酸，GC检测反应进程，80度反应12小时，原料3-巯基丙酸转化完全，加入到500mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次80mL。饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次50mL。收集二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥。
[0058]过滤，滤液冷却至零度，加入30克碳酸钠，N2保护，10分钟内滴加2，2_ 二甲基丁酰氯25.3克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全。反应体系加入60mL冰水，2M盐酸调节反应体系PH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次60mL。合并有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物38.2克无色油状物，纯度98.2%，收率96.2%ο
[0059]实施例4:辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法(两步法)
[0060]步骤1:其反应式同实施例1
[0061]250mL三口烧瓶中，加入60mL无水乙醇，1.8mL浓硫酸，N2保护，加入4克无水硫酸镁，20克3-巯基丙酸，GC检测反应进程，85度反应10小时，原料3-巯基丙酸转化完全，加入到500mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次60mL。饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次50mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物23克无色油状物，收率90.9%。[0062]步骤2:其反应式同实施例1
[0063]250mL三口烧瓶中，零度下，加入50mL甲基叔丁基醚，18.7g碳酸氢钠，N2保护，加入10克3-巯基丙酸乙酯，零度下，5分钟内滴加2，2-二甲基丁酰氯11克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全，反应体系加入50mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出甲基叔丁基醚层，水层以甲基叔丁基醚萃取两次，每次60mL。合并有机相甲基叔丁基醚层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物16.5克无色油状物，纯度95.5%，收率95%。
[0064]实施例5:辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法(两步法)
[0065]步骤1:其反应式同实施例1
[0066]2000mL三口烧瓶中，加入600mL无水乙醇，18mL浓硫酸，N2保护，加入40克无水硫酸镁，200克巯基丙酸，加热70度反应，GC检测反应进程，反应16小时，原料3-巯基丙酸转化完全，加入到3000mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次600mL。饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次500mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物226克无色油状物，收率89.3%。
[0067]步骤2:其反应式同实施例1
[0068]2000mL三口烧瓶中，零度下，加入500mL乙酸乙酯，112g碳酸氢钾，N2保护，加入100克3-巯基丙酸乙酯，零度下，15分钟内滴加2，2- 二甲基丁酰氯110克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全，反应体系加入500mL冰水，5M盐酸调节反应体系pH值为7。分出乙酸乙酯层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次500mL。合并有机相乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物163.8克`无色油状物，纯度95.3%，收率94.6%。
[0069]实施例6:辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法(两步法)
[0070]步骤1:其反应式同实施例1
[0071]2000mL三口烧瓶中，加入600mL无水乙醇，18mL浓硫酸，N2保护，加入48克无水硫酸钠，200克巯基丙酸，GC检测反应进程，加热80度反应14小时，原料3-巯基丙酸转化完全，加入到3000mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次600mL。饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次500mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物230克无色油状物，收率90.8%。
[0072]步骤2:其反应式同实施例1
[0073]2000mL三口烧瓶中，零度下，加入500mL甲苯，130克碳酸钠，N2保护，加入100克3-巯基丙酸乙酯，零度下，15分钟内滴加2，2-二甲基丁酰氯110克，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应16小时，原料3-巯基丙酸乙酯转化完全，反应体系加入500mL冰水，5M盐酸调节反应体系pH值为7。分出甲苯层，水层以甲苯萃取两次，每次500mL。合并有机相甲苯层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物158克无色油状物，纯度94.7%，收率91.7%。
[0074]实施例7:2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀铵盐(参见附图6):
[0075]500mL三口烧瓶中，加入30克莫纳可林J酸(88.6mmol, leq), 300mL去离子水，再加入18.1克氨水(25%质量百分比浓度，266mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。氮气保护下，加入31.7mL重组酰基转移酶酶液，2，2- 二甲基丁酸_3_巯基丙酸乙酯(24.8克，106.4mmol, 1.2eq)，6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应18小时，转化率98.5%。
[0076]反应液经离心，收集离心母液和固体；母液待回收3-巯基丙酸乙酯，固体加入到150mL二氯甲烷中打浆4小时，抽滤，滤饼再以SOmL丙酮打衆，抽滤，固体烘干得白色晶状固体产物35.8克，纯度98.5%ο含量97.2%,收率89.4%。
[0077]二氯甲烷滤液返回离心母液中，搅拌萃取分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩回收二氯甲烷，剩余物减压精馏回收3-巯基丙酸乙酯11.6克。
[0078]实施例8:回收的2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀铵盐，其反应式同实施例?
[0079]500mL三口烧瓶中，加入30克莫纳可林J酸(88.6mmol, leq)，300mL去离子水,再加入18.1克氨水(25%质量百分比浓度，266mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。氮气保护下，加入31.7mL重组酰基转移酶酶液，加入回收的2，2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯(24.8克，106.4mmol, 1.2eq)，6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应18小时，转化率98.5%。
[0080]反应液经离心，收集离心母液和固体；母液待回收3-巯基丙酸乙酯，固体加入到150mL二氯甲烷中打浆4小时，抽滤，滤饼再以SOmL丙酮打衆，抽滤，固体烘干得白色晶状固体产物35.5克，纯度98.5%ο含量97.2%,收率89.3%。
[0081]二氯甲烷滤液返回离心母液中，搅拌萃取分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩回收二氯甲烷，剩余物减压精馏回收3-巯基丙酸乙酯11.5克。
[0082]主要原材料市面可以购买，重组酰基转移酶购置于苏州汉酶生物技术有限公司(商品代号EW-215)。`
[0083]以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 步骤(1):在氮气的保护下，无水乙醇、3-巯基丙酸在氢离子的存在下，在60°C~900C下反应10-16小时，得到3-巯基丙酸乙酯； 步骤(2):所述的3-巯基丙酸乙酯与2，2- 二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，反应生成所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:步骤(1)得到的3-巯基丙酸乙酯经蒸馏除去多余的无水乙醇后，进行步骤(2)。
3.根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:步骤(1)得到的3-巯基丙酸乙酯加入冰水，然后经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、过滤、去除所述的有机溶剂或不去除所述的有机溶剂，进行步骤(2 )。
4.根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:步骤(2)中，在氮气保护下，所述的3-巯基丙酸乙酯与2，2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，于-10°C~10°C，反应3~4小时，然后自然升温至10°C~30°C，继续反应5~24小时，然后向反应体系中加入冰水后，调节所述反应体系的pH为6~8,所述反应体系经分离、干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2，2- 二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所 述的反应在有机碱或无机碱的存在下反应。
7.根据权利要求6所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，其特征在于:所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，其特征在于:所述的3-巯基丙酸乙酯与所述的2，2-二甲基丁酰氯的质量比为1: f 1.2 ;所述的3-巯基丙酸与所述的2，2-二甲基丁酰氯的质量比为1:0.55^1.3。
9.一种用权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备辛伐他汀铵盐的方法，其特征在于:底物莫纳可林J酸、所述的辛伐他汀侧链的酰基供体和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物与所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的质量比为1:0.8~1，所述的反应在pH为9.5^10的条件下进行。
10.根据权利要求9所述的辛伐他汀铵盐的制备方法，其特征在于:在起始反应体系中，所述的底物的浓度为0.0 615 g/m I，所述的底物与所述的氨水的质量比为1:0.2~0.7。
【文档编号】C07C69/30GK103772248SQ201410003395
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月6日 优先权日:2014年1月6日
【发明者】李斌, 邓阳生 申请人:苏州汉酶生物技术有限公司