一种抗癌药物Combretastatin A4类似物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗癌药物Combretastatin?A4类似物及其制备方法，以3,4,5—三甲氧基苯乙炔、对碘苯乙醚等作为原料，经两步反应，制备Combretastatin?A4类似物顺式—1—(3,4,5—三甲氧基)—2—(4`—乙氧苯基)乙烯（B环修饰）。关键步骤为以钯化合物为催化剂、含膦化合物为配体、甲酸为还原剂的催化转移氢化还原反应。本发明提供了一种新的抗癌药物Combretastatin?A4类似物CA4—OEt及其制备方法。本发明操作简单，原料和试剂简单易得，反应高效，具有高度的立体选择性和原子经济性，产物易分离纯化等优点。
【专利说明】—种抗癌药物Combretastatin A4类似物及其制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种抗癌药物Combretastatin A4类似物及其制备方法,尤其涉及一种高立体选择性的合成抗癌药物Combretastatin A4类似物(B环修饰)及其方法。
技术背景:
[0002]Combretastatin A4 (CA4)为非洲灌木矮柳树(Combretum caff rum)树皮植物中分离的一种具有抗肿瘤活性的化合物。它是一种顺式二苯乙烯类天然产物，是一类作用于秋水仙碱位点的微管蛋白结合剂。
[0003]目前，国内外报道的CA4的全合成路线多采用Pettit等报道的Wittig合成方法(J.Med.Chem.1995, 38, 1666一 1672)。Gaukroger 等报道了一 条条件简便、步骤短、对顺式产物选择性强的CA4合成路线一Perkin缩合:以三甲氧基苯乙酸及异香兰素为原料，在三乙胺及醋酐作用下缩合成苯乙烯酸，再脱去羧基得到顺式CA4 (J.0rg.Chem.2001, 66, 8135— 8138)。
[0004]近年来，对CA4结构修饰以及类似物的研究开发也受到研究人员的青睐。CA4结构较为简单，主要由三部分组成，即3，4，5—三甲氧苯基(A环)、3—羟基一 4 一甲氧基苯基(B环)以及连接两个苯环的顺式双键(骨架)。对CA4类似物的研究主要集中在保持CA4关系的基础上，对这三个部分的结构改造。近些年来，对A环和骨架修饰的研究报导较多，对CA4的B环修饰报道较少。
[0005]顾中怡等在《抗癌药物Combretastatin A4及其水溶性衍生物的合成》中提供了一种CA4的B环修饰的方法，以三甲氧基苯乙酸及异香兰素为原料，经缩合或进一步连接侧链、脱羧等反应合成，合成了 CA4的带有两性多聚物小分子聚乙二醇(PEG)侧链的水溶性衍生物。但是该合成方法只是对Perkin缩合进行了简单改进，没有涉及合成方法的创新。
[0006]Pettit 等也报道了一 种 B 环修饰的方法(Bioorg.Med.Chem.2009, 17, 6606一6612)，将CA4中的B环用硝基来代替的一类化合物，该类也具有抗肿瘤活性。其方法脱离CA4合成中常用的Wittig合成与Perkin缩合的方法，对本抗癌药物Combretastatin A4类似物的合成有一定的启发意义。
【发明内容】
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[0007]本发明的目的为了改进现有技术的不足而提供一种抗癌药物Combretastatin A4类似物，本发明的另一目的是提供上述抗癌药物Combretastatin A4类似物的制备方法。
[0008]本发明的技术方案是:一种抗癌药物Combretastatin A4类似物,其特征在于其分子式C19H22O4,其结构式为:
[0009]
【权利要求】
1.一种抗癌药物Combretastatin A4类似物，其特征在于其分子式C19H22O4，其结构式为:
2.一种制备如权利要求1所述的抗癌药物Combretastatin A4类似物的方法,具体步骤如下:A:氮气保护下，向反应器中加入3，4，5—三甲氧基苯乙炔、PdCl2(PPh3)2和CuI，然后加入溶剂使其溶解完全，再向反应器中加入碱源搅拌均匀，最后向反应器中加入对碘苯乙醚，加热发生偶联反应，得到I一(3，4，5—三甲氧苯基)一2—(4'一乙氧苯基)乙炔；B:氮气保护下，向反应器中加入步骤A制得的I一(3，4，5—三甲氧苯基)一2—(4'一乙氧苯基)乙炔、钯化合物和含膦化合物，再向其中加入溶剂使其溶解完全，最后向反应器中加入甲酸，加热发生还原反应，制备得到抗癌药物CombretastatinCA4类似物顺式一 I一(3,4,5—二甲氧基)一2一(4 一乙氧苯基)乙稀。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中所述的碱源为氨水或三乙胺。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中PdCl2(PPh3)2和CuI的摩尔量分别占3，4，5—三甲氧基苯乙炔摩尔量的I~5%和2~10%。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中反应原料3，4，5—三甲氧基苯乙炔、对碘苯乙醚和碱源中氢氧根的摩尔比为1: (I~1.2): (I~10)。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A和B中所述的溶剂均为四氢呋喃、二氧六环或1，2一二氯乙烧。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中偶联反应的温度为50~90°C;反应时间为8~12h。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤B中所述的钯化合物为PdCl2、Pd(OAc) 2或Pd2(dba)3 ;所述的含膦化合物为三苯基膦、三(4一甲氧基苯基)膦或三(4一氟苯基)膦。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤B中钯化合物和含膦化合物的摩尔量分别占I一(3，4，5—三甲氧苯基)一 2—(4'一乙氧苯基)乙炔摩尔量的2~5%和8~20% ；步骤B中甲酸与I一 (3，4，5—三甲氧苯基)一2— (4'一乙氧苯基)乙炔摩尔比为(I~4):1o
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤B中还原反应的温度为60~100°C;反应时间为6~12h。
【文档编号】C07C41/20GK103896745SQ201410114696
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月25日 优先权日:2014年3月25日
【发明者】沈如伟, 杨建军, 张利雄 申请人:南京工业大学