用于阿尔茨海默病pet成像的正电子药物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法，所述正电子药物为建立在寡肽GKLVFFGK基础上的一种化合物，寡肽的氨基端上连接6-肼基烟酰基，并标记放射性核素，本发明所制备正电子药物可用于阿尔茨海默病的早期诊断、分期与疗效判断，本发明建立了一套完整、流程化、全自动合成和质量控制方法，制备过程简单易行、方便高效，有利于今后批量、规模化生产与商品化供应。
【专利说明】用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于PET成像的正电子药物，具体涉及一种用于阿尔茨海默病特异性诊断与疗效评价的正电子药物及其合成方法。
【背景技术】
[0002]现有用于正电子发射计算机断层扫描(positron emiss1n tomography, PET)诊断阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease，AD)，以及用于AD疗效评估的正电子药物包括[11C]PIB (Pittsburgh compound B, PIB)、[18F]Flutemetamol (又名 3’-[18F]-6-OH_BTAl，3，-[18F]PIB，开发编号 GE-067，商品名 Vizamyl，GE 公司)和[18F]Florbetapir (开发编号 AV-45，商品名 Amyvid, Eli Lilly 公司)、[18F]Florbetaben(开发编号 AV-1,商品名 Neuraceq,Piramal公司)，这些正电子药物均是在PIB (2-(4’ -甲氨基苯基)-6-羟基-苯并噻唑)基础上经分子结构衍生而来的，严格讲属同类产品。该类正电子药物的不足之处在于:
I)合成效率较低(一般为30~45%)，具有较高的脂溶性；2)注射后受检者等待时间长(^ 120min)，体内排泄慢，主要经过胆道排泄，在肠道有大量滞留；3)与靶点亲和力低，诊断的灵敏度与特异性较差。
[0003]开发针对阿尔 茨海默病的多肽类PET正电子药物对于此病的特异性诊断与个体化治疗意义重大。β_淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Αβ)的聚集主要是Aβ疏水区域之间的相互作用。Lys-Leu-Val-Phe-Phe (KLVFF)五个氨基酸残基片段是构成A β ^42疏水区的主要部分，具有高度的疏水性。Tjernberg等人实验研究已经证明了 KLVFF寡肽序列能够与Αβ特异性结合，阻止Αβ的自聚集，从而抑制AD的发生。基础研究结果表明KLVFF寡肽序列与Αβ结合的Ki在3~5ηΜ之间,优于[18F]Florbetapir与Aβ的亲和力。
[0004]Tjernberg L0, et al.J B1l Chem, 1996, 271(15):8545-8548 ；Tjernberg L0, etal.J B1l Chem, 1997，272 (19): 12601-12605提出全新设计并优化了能够与A β特异性结合的寡肽序列，在KLVFF基础上在其两边分别加上甘氨酸和甘氨酸-赖氨酸，以提高KLVFF与Αβ结合的可塑性，同时保持线性结构，修饰后的寡肽结构见结构I (GKLVFFGK):
[0005]结构1:Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe_Gly-Lys
[0006]迄今为止尚未见利用正电子核素标记GKLVFFGK制备PET正电子药物的任何报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法。
[0008]为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案:
[0009]一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于:该正电子药物包括具有如式I所示结构的化合物:
[0010]
【权利要求】
1.一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于:该正电子药物包括具有如式I所示结构的化合物:
2.根据权利要求1所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于:所述正电子药物还包括溶剂。
3.根据权利要求2所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于:所述溶剂为20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得到的混合物。
4.根据权利要求1所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于:所述正电子药物的比活度为740~1110MBq/mL。
5.一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 1)准备试剂: 将0.6~1.2mg碳酸钾溶于0.1~0.2mL水中得溶液A，将10~20mg氨基聚醚溶于I~2mL乙腈中得溶液B，将溶液A与溶液B混合得I号试剂；将0.5mol/L的乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液AJf I~2mg HYNIC-GKLVFFGK溶解于I~2mL混合液A中得2号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式II所示结构的化合物:
6.根据权利要求5所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:所述合成器为GE Tracerlab FX FN自动化合成器。
7.根据权利要求5所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:所述步骤2)至步骤4)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
8.一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 1)准备试剂: 将0.6~1.2mg碳酸钾溶于0.1~0.2mL水中得溶液C，将10~20mg氨基聚醚溶于I~2mL乙腈中得溶液D，将溶液C与溶液D混合得I号试剂；将10~20mg三氟甲磺酸甘露糖酯溶于I~2mL无水乙腈中得II号试剂；将0.5mol/L乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液D，将I~2mg HYNIC-GKLVFFGK溶解于I~2mL混合液D中得III号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式II所示结构的化合物:
9.根据权利要求8所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:所述合成器为GE Tracerlab FX FN自动化合成器。
10.根据权利要求8所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于:所述步骤2)、步骤3)以及步骤5)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
【文档编号】C07K14/47GK104031139SQ201410249350
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】段小艺, 李淼, 白璐, 郭佑民 申请人:西安交通大学医学院第一附属医院