专利名称：有联苯基磺酰脲或联苯基磺酰脲烷侧链的咪唑衍生物、其制法及其用途的制作方法
新的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的发展，就提供新的活性物质而言越来越重要。例如，EP-A-28834公开的1-苄基-取代的咪唑衍生物，EP-A-253310公开的有二芳基羧酸功能团的咪唑衍生物和EP-A-324377公开的有二芳基四唑基的咪唑衍生物以及它们作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的用途。
此外，有联苯基磺酰脲或联苯基磺酰脲烷结构的2-正丁基取代的咪唑衍生物及其作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的用途已在EP-A-0503162中提出。
在本发明中，记述了一类新的有联苯基磺酰脲或联苯基磺酰脲烷侧链的咪唑衍生物，在其咪唑环的2-位上有特定的取代基R′。这些咪唑衍生物在体外和体内是意外地非常有效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其生理上允许的盐。
式中取代基的含义如下a)R1为(C1-C6)烷基，优选正丙基或乙基，但最是正丙基;
b)R2为1.(C1-C6)烷基，优选甲基，2.(C3-C7)环烷基，3.苯基或，4.苄基;
c)R3为1.氢，2.CH2OR5，3.COR6，或4.0-R7;
d)R4为1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R9，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，
6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N＝CH-N(CH3)2;
e)R5为1.氢，或2.(C1-C6)烷基;
f)R6为1.氢，或2.OR7;
g)R7和R9相同或不同，它们是1.氢，2.(C1-C6)烷基，优选甲基、乙基或丙基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，优选苯基，6.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，优选苄基7.(C1-C9)杂芳基，该杂芳基可部分或完全氢化，8.(C1-C9)杂芳基-(C1-C3)烷基，该杂芳基部分可部分或完全氢化，9.在上面5，6，7，和8项中定义的基团，并可取代有1个相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、甲氧基、硝基和氰基的基团10.(C2-C6)链烯基或(C3-C6)链烯酰基，11.(C3-C8)环烯基，12.(C3-C8)环烯基-(C1-C3)烷基，13.(C6-C10)芳基-(C3-C6)链烯基，14.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)链烯基，或15.(C3-C6)炔基;
h)R8为氢;
i)n为0，1或2。
优选的通式(Ⅰ)化合物或其生理上允许的盐是以下化合物之一R1是乙基或正丙基，最好是正丙基。
优选的通式(Ⅰ)化合物或其生理上容许的盐是以下化合物之一R2是(C1-C6)烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7，SO2-NHCO-NHR7或SO2-NH-CO-R7，R6是氢或R7，和R7是氢或(C1-C6)烷基。
以上所说的烷基、链烯基和炔基可以是直链的或支链的。
环烷基也可理解为是烷基取代的环。
(C6-C12)芳基，例如是苯基，萘基或联苯基，优选苯基。
(C1-C9)杂芳基应理解为是由苯基或萘基衍生的基团，其中的一个或多个CH基被N取代和/或其中至少两个邻近的CH基被S、NH或O取代(从而形成五元芳环)。另外，双环基的缩合位置的一个或两个原子也可以是氮原子(如中氮茚基)。杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基。
立体中心可以有(R)-和(S)-两种构型。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐可以是象在Remingtons′Phormaceutical science(17th edition，Page-1418(1985)中所述的相应化合物的有机盐和无机盐。考虑到物理和化学稳定性和溶解性，对于酸性基团来说特别优选钠、钾、钙和铵盐;对于碱性基团来说特别优选其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，或者羧酸盐或磺酸盐，例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明还涉及新的通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备方法，该方法是以通式(Ⅲ)化合物烷基化通式(Ⅱ)化合物，
在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和n的定义同上，U是离去基团。
然后，再任选地除去临时引入的保护基，任选地转化通式(Ⅰ)磺酰胺成为通式(Ⅰ)的脲烷，任意地转化通式(Ⅰ)的磺酰胺为通式(Ⅰ)的磺酰脲和任选地转化通式(Ⅰ)的化合物为其生理上可接受的盐。
适宜的离去基团U，优选离核基团(参见Angew，Chem.I2〔1960〕71)，例如卤素、O-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
通式(Ⅱ)前体的制备方法是已知的，尤其是已在US4，355，044和EP-A-324，377中叙述。
另外一些方法，已经由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969)，T.Srodsky(“The Chemis tryof the Azldo Group”，New，York，1971，P.331)，H.Wamhoff(“Comprehensire Heterocyclic Chemis try”)和P.Katritzky(Ed.，Pergamon Press，New York(1984)叙述。
制备通式(Ⅱ)化合物的另一方法是，从1-氰基二羟乙酸-2-肟衍生物开始，利用文献中已知的还原剂还原肟后，用适宜的保护基将巯基化合物加到氰基上，得到在消除水的条件下可环化为咪唑的前体化合物。在环化步骤，最好使用PCl5和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl3和SOCl2和它们与DMAP的混合物。
在通式(Ⅱ)化合物的烷基化中，例如适当的卤化苄、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯或适当的卤代烷是适合的。
这些化合物用已知方法制备，例如将相应甲基前体化合物卤化。为此目的，优选使用N-溴丁二酰亚胺，见例如J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta62，2661(1979)。
联苯衍生物的合成，例如可从芳基硼酸衍生物开始，用过渡金属催化剂特别是钯，使其与取代的芳基卤化物偶联。适宜的反应已由R.B.Miller etal.(Organo metallics，1984，3，1261)和A.Zuzuki et al.(Synthetic Commun.11(7)，513(1981)叙述。
通式(Ⅰ)的磺酰脲烷衍生物可以从相应的通式(Ⅰ)的磺酰胺获得。该磺酰胺与氯甲酸酯和碱例如碳酸钾，在惰性溶剂中和最好在相应溶剂沸点或沸点以下的温度反应。
通式(Ⅰ)的磺酰脲衍生物可以从相应的通式(Ⅰ)的磺酰胺与异氰酸酯，或与适当胺的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物反应而获得，反应在惰性的高沸点溶剂例如DMSO中在高达溶剂沸点的温度下进行;或者由通式(Ⅰ)的磺酰脲烷与相应的胺反应而获得，反应在惰性的、高沸点溶剂例如甲苯中在高达溶剂沸点的温度下进行。
类似地，磺酰基磺酰胺可以从相应的磺酰胺与磺酰氯或氨磺酰氯制备。
如果需要的话，磺酰胺可通过Meerwein重排反应从氨基化合物开始制备。为此目的，首先将胺的盐酸盐重氮化，然后，在冰醋酸中在铜催化剂存在下，与二氧化硫反应。接着与氨反应得到亚磺酰胺基。
亚磺酰胺基例如转化为2-N，N-二甲胺基甲酰亚磺酰胺基得到临时保护。这一转化作用或者通过相应的磺酰胺化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，或者通过相应的磺酰胺化合物与N，N-二甲基甲酰胺反应，反应在脱水剂如SOCl2、POCl3、PCl3或氯甲酸乙酯存在下进行。
所说的保护基团，可以在碱性或酸性条件下除去。
另一方面，适当的苯硫酚可以通过氯的氧化和接着与氨反应而转化为磺酰胺。
烷基化作用原则上以类似的方式按照已知方法进行。
通式(Ⅱ)的咪唑衍生物的金属化是在例如碱存在下，优选的碱是金属氢化物如氢化锂、氢化钠或氢化钾，在例如DMF或DMSO溶剂或通式为MOR的金属烷氧化物(其中R是甲基、乙基或叔-丁基)中，和在相应的醇，DMF或DMSO中进行。将所生成的咪唑衍生物溶解于非质子性溶剂如DMF或DMSO中并以适量的烷基化试剂处理。
咪唑衍生物去质子化作用的另一可选方法例如是在DMF或DMSO中与碳酸钾反应。
通式为(Ⅰ)的硫化合物(其中n＝0)优选在适宜的溶剂例如CH2Cl2中由过酸氧化成砜(n＝2)和亚砜(n＝1)。
该反应在低于室温至反应混合物的沸点优选在+20℃至反应混合物沸点间的温度下进行约1-10小时。
本发明的通式(Ⅰ)化合物对血管紧张素Ⅱ受体有拮抗作用，因而可例如用于治疗依赖于血管紧张肽Ⅱ的高血压。此外，也可用于心机能不全，心肌保护，心肌梗塞，心肥大，动脉硬化，肾病，肾衰竭和脑血管病如暂时性缺血发作和中风。
肾素是一种天冬氨酰蛋白酶类蛋白水解酶，由于各种刺激(容量缺少、钠缺乏，β-受体刺激)结果，肾素经近肾小球细胞分泌入血液循环中。从肝脏分泌的血管紧张素原裂解十肽血管紧张素Ⅰ。通过“血管紧张素转化酶”(ACE)将其转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血压调节中起重要的作用，它通过血管收缩方式直接增加血压。此外，它刺激肾上腺分泌醛固酮并以此通过钠分泌的抑制来增加细胞外液体体积，进而增高了血压。
后受体作用主要是刺激磷酸肌醇转化(Ca2+)释放)，蛋白激酶C的活化和与C-AMP有关的激素受体的刺激作用。
通式(Ⅰ)化合物对血管紧张素Ⅱ的亲合性可以通过125I-血管紧张素Ⅱ或3H-血管紧张素Ⅱ置换牛肾上腺的丝状带膜上的受体来测定。为此，将制得的膜悬浮于PH7.4的缓冲液中。
为了防止孵育期间放射配体的降解，加入一种抑肽酶-肽酶的抑制剂。另外，使用约14，000cpm的具有74TBg/mmol比活性的一种示踪物(在市场上可以在联邦德国Amersham Buchler，Brunswick，购得)和结合50%该示踪物的受体蛋白质量。向由100ul缓冲液+抑肽酶，50ul有或没有血管紧张素Ⅱ或受体拮抗药的缓冲液和50ul示踪物组成的混合物中加50ul膜悬浮液，反应即开始。于25℃下孵育60分钟后，经过滤检定(例如在Skatron
细胞收集器上的Whatman
GFIC滤器)将结合的和游离的放射配体分开。
用0.3%聚乙撑亚胺pH＝10(例如，西格玛公司出品，No.3143)处理该滤器以防止非特异的结合。通过在r-闪烁计数器测定放射活性来确定放射配体置换受体的程度。
置换50%配体的抑制剂浓度即IC50按照J.Theor.Biol.59253(1970)的方法测定。通式(Ⅰ)化合物的IC50值在1×104-1×10-9M范围内。
另一方法是，通式(Ⅰ)化合物对血管紧张素Ⅱ受体的亲和力可以通过125I-血管紧张素Ⅱ或3H-血管紧张素Ⅱ置换各种器官(例如肝、肺、肾上腺、脑等)的受体制剂来测定。
为此，将制得的膜悬浮于孵育缓冲液中(例如含有135mMNaCl，10mMKCl，10mMMgCl2，5mM葡萄糖，0.2%牛血清白蛋白和0.3mM蛋白酶抑制剂PMSF和0.1mM枯草杆菌肽的20mMPH7.4的三羟甲基氨基甲烷缓冲液并于25℃下与放射标记的血管紧张素Ⅱ和各种浓度的予试化合物一起孵育90分钟。结合的和游离的放射配体用微量玻璃纤维滤器过滤分离〔例如用GF51;Schleicher & Schüll出品，在细胞收集器上(SKATRON)分离〕。
β-或γ-光谱仪测定滤器上结合受体的放射性来确定试验化合物从受体上置换放射配体的程度。试验化合物从受体置换放射配体的程度以IC50表示，即从受体置换50%结合的放射配体所需的抑制剂浓度。IC50值由微机程序计算(例如，LIGAND，G.A.Mcpherson 1985，Elsevier-BIOSOFT，68 Hills Road，Cambridge CB2ILA，U.K.)。测得的通式(Ⅰ)化合物的IC50值在1×10-5-1×10-11M范围内。
为了确定通式(Ⅰ)化合物的体内拮抗作用，可测定这些化合物对去髓Sprague-Dawley大鼠(M
llegard，丹麦)血管紧张素Ⅱ-引发的血压增加的抑制作用。静脉内给药是在阴茎静脉上进行的。
动物准备好后，等待20分钟以稳定血液动力学参数，以5分钟间隔连续三次注射10，30，和100mg，在0.1ml水溶液中的血管紧张素Ⅱ。将通式(Ⅰ)化合物溶解于蒸馏水中，如果需要再加10%的乙醇和/或碱(pH＜10)或醇(pH＞3)，以1-300ug/kg剂量静脉内给药或以5-1000ug/kg剂量经十二指肠内给药。
在十二指肠内给药情况下，在血管紧张素Ⅱ注射20，40和60分钟后进行，而在静脉内给药情况下，增压反应以10分钟间隔发生。通式(Ⅰ)化合物静脉给药有效，特别是在1-300ug/kg范围内，或是十二指肠用药有效，特别是在5-300ug/kg范围内。
本发明还涉及基本上由通式(Ⅰ)化合物组成的药物制剂，如果需要可含有其它活性物质，例如利尿剂或非甾类抗炎活性物质。通式(Ⅰ)化合物也可以用作肾素-血管紧张系统的诊断剂。
含有有效量通式(Ⅰ)活性物质的药物制剂，如果需要可含有其它活性物质和无机的或有机的药物可用的赋形剂和适宜的添加剂或辅助剂。给药方式可以是鼻内给药，静脉给药，皮下给药或口服。活性物质的剂量取决于温血动物种属、体重、年龄和给药方式。
本发明的药物制剂是以本技术领域熟知的溶解，混合，成粒或包衣方法制成的。
为了口服给药，活性化合物与常用添加剂如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合并以常规方法做成适当的给药形式如片剂，包衣片剂，硬明胶胶囊剂，水、醇或油的悬浮剂或水、醇或油溶液。可以使用的惰性赋形剂是例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酸富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。制剂可以是干的或湿的粒剂。可用的油赋形剂或溶剂是例如植物或动物油，如葵花籽油和鱼肝油。
为了皮下和静脉给药，将活性化合物或其生理上可接受的盐做成溶液、悬浮液或乳液，如果合适可使用常规物质例如增溶剂，乳化剂或另外的助剂。适宜的溶剂是例如水，生理盐水或醇类如乙醇，丙二醇或甘油，也可用糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液或上述溶剂的混合物。
缩写表Ac 乙酰基DMF N，N-二甲基甲酰胺DME 二甲氧基乙烷EA 乙酸乙酯DCI 解吸-化学电离FAB 快原子轰击RT 室温MP 熔点h 小时min 分钟本发明通过以下实例进一步阐明。
实施例1
1-〔(2′-正丙胺基羰基氨磺酰基4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
a)2-氨基-2-氰基乙酸乙酯于室温下在20分钟内分批加228g(1.3mol)连二亚硫酸钠于70g(0.492mol)2-氰基二羟乙酸-2-肟乙酯的700ml水和560ml饱和NaHCO3溶液中。于35℃下搅拌混合物12小时，冷却后以NaCl饱和，并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到30g油状标题化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH9∶1)＝0.6b)2-氰基-2-正丙基羰基氨基乙酸乙酯于0-5℃下，滴加24.2ml(0.23mol)丁酰氯在25mlCH2Cl2中的溶液于30g(0.233mol)1a)步所得化合物在250ml无水CH2Cl2和18.9ml(0.233mol)吡啶中的溶液。在室温下搅拌12小时。有机相以水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，Na2SO4干燥后浓缩。二异丙醚中结晶，得到29.5g标题化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH9∶1)＝0.7M.P.106℃。
c)3-氨基-2-正丙基羰基氨基-3-甲基-硫代丙烯酸乙酯于室温下，将14.3g(0.297mol)缩合甲硫醇加到在500ml乙醇中的29.5g(0.149mol)1b)步所得化合物和2.05ml(0.0145mol)三乙胺中。在室温下放置4天后，除去溶剂，剩余物用二异丙醚结晶，得到36.2g标题化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH9∶1)＝0.4M.P.119℃d)2-正丙基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯于-78℃下，将(20mlCH2Cl2中的19.3g(0.157mol)4-二甲氨基吡啶滴加入在240mlCH2Cl2中的29.16g(0.142mol)五氯化磷中。10分钟后，再滴加在200mlCH2Cl2中的17.6g(0.071mol)1c)步所得的化合物。将混合物温热至室温并于室温下搅拌2.5小时。然后，在冰冷条件下，加1.6升1NNaHCO3溶液，搅拌混合物1小时并放置过夜。分离后，水相用EA提取三次，合并有机相并用Na2SO4干燥，浓缩。用CH2Cl2/EA4∶1在SiO2上色谱分离，得到5.6g油状标题化合物。
Rf(CH2Cl2/EA 4∶1)＝0.4MS(DCI)∶229(M+H)。
e)亚磺酰氨基溴苯在氩气氛下，将51.6g(0.3mol)邻-溴苯胺加到100ml浓HCl和30ml冰醋酸的溶液中，在-10℃下滴加22.4g亚硝酸钠在30ml水中的溶液，在-5℃下搅拌反应液60分钟。将所得溶液滴加到含7gCuCl2.2H2O和0.5gCuCl并以SO2饱和的300ml冰醋酸中，在室温下搅拌60分钟后，将混合物倾倒入冰/水混合物中并用乙醚提取。先后用饱和NaHCO3溶液的水洗涤乙醚提取液，以MgSO4干燥，浓缩，所得的67.8g磺酰氯化合物，在冷却下用在500ml丙酮中的300ml浓氨处理。除去丙酮，所得悬浮液用水稀释，抽滤出沉淀的白色结晶，水洗，高真空干燥。所得标题化合物不必提纯可用于下面反应。
M.P.190℃f)2-N，N-二甲胺基甲酰基亚磺酰氨基溴苯在150ml无水DMF中的0.236mol1e)步所得化合物与40mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，在室温下搅拌2小时。将反应液倾倒于200ml5%NaHSO4溶液/水(1∶1)混合物中，滤出生成的沉淀，水洗，真空干燥，得到67g标题化合物。
M.P.148℃Rf(SiO2，EA/庚烷 1∶1)＝0.1
MS(DCI)∶291/293(M+H)。
g)4′-甲基联苯基-2-N，N-二甲氨基甲酰基磺酰胺在氩气氛下，先后加420mgPd(OAC)2和溶于100ml乙醇中的5.66g(41.9mmol)甲苯基硼酸到溶于150ml甲苯和40ml水中的11g(37.9mmol)1f)步所得化合物，1g三苯膦和8gNaCO3中。加热反应混合物至沸腾，4小时后，浓缩并溶于500mlEA和500ml水中。滤出所得沉淀即为标题化合物。分出EA相，Na2SO4干燥，浓缩。在SiO2上色谱分离用EA洗脱，得到另一部分标题化合物。
总产量为7.6gM.P.181-184℃Rf(SiO2，EA/庚烷 1∶1)＝0.2MS(DCI)∶303(M+H)。
h)4′-溴甲基联苯基-2-N，N-二甲胺基甲酰基碘酰胺在300mg过氧化苯甲酰存在下，溶城130ml氯苯中的7.4g(0.025mol)1g)步所得化合物与4.6g(0.026mol)N-溴琥珀酰亚胺加热回流2小时。冷却后，加入50ml饱和Na2SO3溶液。分出有机相，先后以饱和Na2CO3溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，剩余物与EA一起搅拌，抽滤，得到6.7g标题化合物。
M.P.168-171℃Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(DCI)381/383(M+H)。
i)1-〔(2′-N，N-二甲胺基甲酰基磺酰氨基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯2.0g(8.75mmol)1d)步所得化合物，4.15g(8.75mmol)1h)步所得化合物(75%浓度)和1.25g(9.0mmol)K2CO3在50ml无水DMF中于室温下搅拌过夜。浓缩混合物，将剩余物溶解于400mlEA中。EA溶液用水洗三次，Na2SO4干燥，浓缩。剩余物与乙醇和二异丙醚一起搅拌，滤集所得4.14g标题化合物。
M.P.169-171℃Rf(SiO2，EA)＝0.4MS(FAB)∶529(M+H)。
j)1-〔(2′-亚磺酰胺基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯在40ml甲醇中的4g(7.60mmol)1i)步所得化合物与20ml浓盐酸一起回流3小时。将反应混合物冷至室温，蒸除溶剂，用6NNaOH调节水溶液至pH5-6，用EA提取反应混合物数次。合并EA相，Na2SO4干燥，浓缩。所得的泡沫状物与乙醇和异丙醚一起搅拌，抽滤出沉淀，得到3g标题化合物。
M.P.125-127℃Rf(SiO2，EA)＝0.7MS(FAB)∶474(M+H)。
k)1-〔(2′-正丙基胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯2g(4.22mmol)1j)步所得化合物用在50ml无水丙酮中的1.75g(12.66mmol)无水K2CO3处理。加热回流30分钟后，用395ul(4.22mmol)异氰酸丙酯处理溶液，搅拌回流1小时。冷却后，用15ml2NHCl处理，真空浓缩，用EA结晶，得到1.9g标题化合物。
M.P.160-165℃Rf(SiO2，EA/庚烷 2∶1)＝0.25MS(FAB)∶559(M+H)。
实施例21-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
在40ml甲醇中的700mg(1.25mmol)1k)步所得化合物与10ml2NNaOH溶液在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，用2N盐酸将水溶液调至pH6，抽滤出沉淀，高真空干燥，得到600mg标题化合物。
M.P.133-135℃Rf(SiO2，CH2Cl2/甲醇10∶1)＝0.19MS(FAB)∶531(M+H)。
实施例31-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在25ml无水DME中的1.5g(3.17mmol)1j)步所得化合物与0.876g(6.34mmol)K2CO3和0.35ml(3.17mmol)氯甲酸乙酯，在氩气氛下回流3小时，然后，除去大部分溶剂。用10%KH2PO4溶液调节所剩溶液至大约pH4，用EA提取数次。合并EA提取液，用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，浓缩。剩余物在高真空下干燥，得到1.79g标题化合物，为黄色泡沫状物。
Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(FAB)∶546(M+H)。
实施例41-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
在3ml乙醇中的500mg(0.92mmol)实例3所得化合物与2.5ml2NNaOH溶液在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，余下的水溶液以2N盐酸调至PH5，抽滤出沉淀物，得到380mg标题化合物，为浅黄色固体。
M.P.156-160℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH9∶1)＝0.3MS(FAB)∶518(M+H)。
实例51-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-4-羧酸乙酯
a)2-氰基-2-乙基羰基氨基乙酸乙酯以实例1b)中叙述的方法制备标题化合物，在此情形中以丙酰氯代替丁酰氯与1a)步所得化合物反应。由12.8g(0.1mol)1a)所得化合物制得11.4g标题化合物。
M.P.111-113℃Rf(SiO2，EA)＝0.6MS(DCI)∶185(M+H)。
b)3-氨基-2-乙基羰基氨基-3-甲硫基丙烯酸乙酯该化合物以类似于实例1c)中所述的方法制备。
M.P.127℃Rf(SiO2，EA)＝0.18MS(DCI)∶233(M+H)。
c)2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯该化合物以类似于实例1d)中所述方法制备。
M.P.141-143℃Rf(SiO2，EA)＝0.4MS(DCI)∶215(M+H)。
d)1-〔(2′-N，N-二甲胺基甲酰基亚磺酰氨基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯该化合物以实例1i)中所述的方法，由化合物5c)和化合物1h)制得。
M.P.189-194℃Rf(SiO2，EA)＝0.3MS(FAB)∶515(M+H)。
e)1-〔(2′-亚磺酰氨基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯该化合物以实例1j)中所述方法，由化合物5d)制得。
M.P.153-155℃Rf(SiO2，EA)＝0.5MS(FAB)∶460(M+H)。
f)2，2，2-三氯-N-甲基乙酰胺在20ml无水二氧六环中的1.6g(51.5mmol)甲胺与溶解于10ml无水二氧六环中的7.14ml(515mmol)三乙胺和5.7ml(51.1mmol)三氯乙酰氯缩合反应，所得溶液在室温下搅拌3小时，然后，用水处理，并以2N盐酸调节溶液至约PH1，抽滤得到标题化合物7.6g。
M.P.90-95℃。
g)1-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯在2ml无水DMSO中的135mg(0.316mmol)5e)化合物与38mg(0.1mmol)粉状NaOH和61mg(0.348mmol)5f)化合物，在氩气氛和80℃搅拌30分钟。将反应液倾倒于用2N盐酸酸化的冰-水中，用EA提取数次。合并EA相并以饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，浓缩，所得结晶残留物与小量EA一起搅拌，抽滤出沉淀，得到97mg标题化合物。
M.P.220-223℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH 9∶1)＝0.6MS(FAB)∶517(M+H)。
实例61-〔(2′-甲胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2中的方法由化合物5g)制备标题化合物。由50mg(0.1mmol)化合物5g)，制得40.5mg标题化合物。
M.P.155℃Rf(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/乙酸 9∶1∶0.2)＝0.46MS(FAB)∶489(M+H)。
实例71-〔(2′-乙氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在25ml无水DME中的1.4g(3mmol)实例5e)化合物和825mg(6mmol)K2CO3与0.3ml(3.05mmol)氯甲酸乙酯回流3小时。浓缩反应混合物，用10%KH2PO4溶液调节至约PH5，然后用EA提取，Na2SO4干燥，浓缩，得到1.45g标题化合物。
Rf(SiO2，EA)＝0.3MS(FAB)∶532(M+H)。
实例81-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在7ml无水甲苯中的300mg(0.56mmol)实例7所得化合物与1.5ml正丙胺回流3小时。浓缩后，以EA作洗脱剂，在SiO2上色谱分离得到130mg标题化合物。
M.P.202-203℃Rf(SiO2，EA)＝0.24MS(FAB)∶545(M+H)。
实例91-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-乙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2的方法由实例8所得化合物制备本标题化合物。以100mg(0.18mmol)化合物8)，制得70mg本标题化合物。
M.P.135-140℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶517(M+H)。
实例101-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲基磺酰基咪唑-5-羧酸乙酯
在10ml无水CH2Cl2中的95.0mg(0.17mmol)实例1化合物与59mg(0.17mmol)间-氯过苯甲酸(50%)在-78℃下搅拌20分钟。以10ml10%的亚硫酸氢钠处理反应混合物，温热至室温，相分离后以EA提取。合并有机相，用饱和Na2CO3溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到110mg标题化合物。
M.P.65-68℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶575(M+H)。
实例111-〔(2′-正丙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲亚磺酰基咪唑-5-羧酸
本标题化合物以实例2的方法由实例10化合物制备。由100mg(0.17mmol)实例10化合物制得83mg本标题化合物。
M.P.105-108℃Rf(SiO2，EA)＝0.1MS(FAB)∶547(M+H)。
实例121-〔(2′-乙氧羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲基磺酰基咪唑-5-羧酸乙酯
在20ml无水CH2Cl2中，350mg(0.64mmol)实例3化合物与443mg(1.28mmol)间-氯苯甲酸(50%)加热回流1小时。以下操作类似于实例10，得到364mg标题化合物，为无色泡沫状物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.74
MS(FAB)∶578(M+H)。
实例131-〔(2′-乙氧羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲磺酰基咪唑-5-羧酸
以实例2同样的方法，由120mg(0.2mmol)实例12的化合物制得84mg标题化合物。
M.P.156-159℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1∶0.2)＝0.5MS(FAB)∶550(M+H)。
实例141-〔(2′-乙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以实例1k)方法用34ul(0.42mmol)异氰酸乙酯将200mg(0.42mmol0实例1j)化合物转化为170mg标题化合物。
M.P.161-162℃Rf(SiO2，EA)＝0.43MS(FAB)∶545(M+H)。
实例151-〔(2′-乙胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2的方法由61mg(0.11mmol)实例14化合物制得56mg标题化合物。
M.P.131℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.2MS(FAB)∶517(M+H)。
实例161-〔(2′-烯丙基胺基羰基磺酰基-4-联苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以实例1k)方法用38ul(0.42mmol)异氰酸烯丙基酯将200mg(0.42mmol)实例1j)化合物转化为150mg标题化合物。
M.P.184℃Rf(SiO2，EA)＝0.43MS(FAB)∶557(M+H)。
实例171-〔(2′-烯丙基胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2的方法由60mg(0.1mmol)实例16化合物制得54mg标题化合物。
M.P.148℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.3MS(FAB)∶529(M+H)。
实例181-〔(2′-甲氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在20ml二乙二醇二甲醚中，500mg(106mmol)实例1j)化合物与293mg(2.12mmol)K2CO3，106ml(1.06mmol)碳酸二甲酯和53gDMAP一起加热回流2小时。在旋转蒸发器中蒸除溶剂，以EA/KH2PO4溶液处理剩余物，分出有机相，以Na2SO4干燥后浓缩。SiO2(EA/庚烷2∶1)色谱分离，得到225mg标题化合物。
M.P.146℃Rf(SiO2，EA)＝0.37MS(FAB)∶532(M+H)。
实例191-〔(2′-甲氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以类似实例2的方法由150mg(0.236mmol)实例18化合物制得110mg标题化合物。
M.P.131℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.15MS(FAB)∶504(M+H)。
实例201-〔(2′-环丙基甲胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
在20ml无水CH2Cl2中，500mg(1.06mmol)实例1j)化合物与408mg(1.06mmol)碳酸二羟基苯基并三唑酯(70%)和85ml(1.06mmol)吡啶，在室温下搅拌2小时。然后，反应液再与114mg(1.06mmol)环丙基胺盐酸盐和170ml(2.12mmol)吡啶搅拌2小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物，以EA提取剩余物，并先后以NaHCO3和NaHSO4溶液洗涤EA相，NaSO4干燥，浓缩，在SiO2上(EA/庚烷1∶3)色谱分离，得到72mg标题化合物。
M.P.125℃Rf(SiO2，EA)＝0.47MS(FAB)∶571(M+H)。
实例211-〔(2′-环丙基甲胺基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以类似于实例2的方法水解45mg(0.08mmol)实例20化合物，得到34mg标题化合物。
M.P.138℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.1MS(FAB)∶543(M+H)。
实例22
1-〔(2′-丙氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实例3的方法，用70ml(0.63mmol)氯甲酸丙酯将200mg(0.42mmol)实例1j)化合物转化为标题化合物，SiO2色谱分离(EA/庚烷2∶1)后，产量为200mg。
M.P.144℃Rf(SiO2，EA)＝0.54MS(FAB)560(M+H)。
实例231-〔(2′-丙氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2的方法，由实例22的化合物制得标题化合物。
M.P.124℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.1MS(FAB)∶532(M+H)。
实例241-〔(2′-苄氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实例3的方法用89ul(0.633mmol)氯甲酸苄酯将200mg(0.42mmol)实例1j)化合物转化为标题化合物，SiO2色谱分离(EA/庚烷2∶1)后产量为250mg。
M.P.158℃
Rf(SiO2，EA)＝0.55MS(FAB)∶608(M+H)。
实例251-〔(2′-苄氧基羰基氨基磺酰基-4-联苯基)甲基〕-2-正丙基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸
以实例2的方法由实例24化合物制得标题化合物。
M.P.115℃Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 15∶1)＝0.1
MS(FAB)∶580(M+H)。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备方法，
通式中各符号的含义如下a)R1是(C1-C3)烷基；b)R2是1.(C1-C6)烷基，2.(C3-C7)环烷基，3.苯基；或4.苄基；c)R3是1.氢，2.CH2OR5，3.CO-R6，或4.O-R7；d)R4是1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R8，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N=CH-N(CH3)2；e)R5是1.氢，或2.(C1-C6)烷基；f)R6是1.氢，或2.OR7；g)R7和R9可以相同或不同，它们是1.氢，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C3-C6)环烷基(C1-C3)-烷基，5.(C6-C12)-芳基，优选苯基，6.(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，7.(C1-C9)-杂芳基，该杂芳基可部分或完全氢化，8.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化，9.上述5、6、7和8项中定义的基团，可以被1个或2个相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基，甲氧基，硝基或氰基的基团取代，10.(C2-C6)-链烯基或(C3-C6)-链烯酰基，11.(C3-C8)-环烯基，12.(C3-C8)-环烯基-(C1-C3)-烷基，13.(C6-C10)-芳基-(C3-C6)-链烯基，14.(C1-C9)-杂芳基-(C3-C6)-链烯基，和15.(C3-C6)-炔基；h)R8是氢；i)n是0，1或2；该方法是通式(Ⅱ)的化合物用通式(Ⅲ)的化合物烷基化，
其中R1、R2、R3和n的定义同上，
其中R4的定义同上，U是离去基团，任选地除去临时导入的保护基，任选地转化所制得的通式(Ⅰ)的磺酰胺成为通式(Ⅰ)的脲烷，任选地转化所制得的通式为(Ⅰ)的磺酰胺或所制得的通式为(Ⅰ)的脲烷成为通式为(Ⅰ)的磺酰脲和任选地转化所制得的通式为(Ⅰ)的化合物成为其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其特征是，制备的通式为(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐中的R1是乙基或正丙基。
3.权利要求1的方法，其特征是，制备的通式为(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐中的R1是正丙基。
4.权利要求1-3的任一方法，其中制备的通式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐中的R2是(C1-C6)-烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7、SO2NHCO-NHR7或SO2-NH-COR7，R6是氢或OR7和R7是氢或(C1-C6)-烷基。
5.含有通式为(Ⅰ)的化合物的组合物的生产方法，其特征是将权利要求1的通式为(Ⅰ)的化合物与生理上可接受的赋形剂，和如果合适的话，其它添加剂或助剂一起加工成适宜应用的形式。
全文摘要
通式为(I)的化合物是血管紧张素II受体的高活性拮抗药。其中R
文档编号C07D233/90GK1076192SQ9310241
公开日1993年9月15日 申请日期1993年3月5日 优先权日1992年3月7日
发明者H·海彻, R·海宁, A·瓦格纳, H·格哈德, R·贝科, B·斯考尔肯 申请人:赫彻斯特股份公司