新的碳青霉素烯衍生物的制作方法

专利名称：新的碳青霉素烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对广谱细菌具有强力抗菌活性的碳青霉素烯衍生物。更具体地，本发明涉及在碳青霉素烯环的2位有取代或未取代的咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新的碳青霉素烯衍生物。
碳青霉素烯衍生物，由于其具有强力广谱抗菌活性的优点，现在已被作为有用的β-内酰胺剂而被广泛、深入地研究；伊米派南(Imipenem)，潘尼派南(Panipenem)和麦罗派南(Meropenem)已被用于临床。
然而，由于伊米派南对肾脱氢肽酶-1(“DHP-1”)的不稳定性，以及为了减少潘尼派南对肾的毒性，通常将伊米派南和潘尼派南混合使用。
近些年，已经研究和开发了在1β-位有甲基的碳青霉素烯衍生物，由于它们自身对DHP-1有很高的稳定性而将这些化合物作为制剂中的单一活性成分。然而，许多现在开发中的化合物包括最近被推向市场的麦罗派南，在其化学结构的2位具有吡咯烷骨架，因而它们对抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)，抗青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和抗青霉素的绿脓杆菌，并非总有令人满意的抗菌活性。因此，需要新的碳青霉素烯抗生素以改进对这些细菌的抗菌活性。
在碳青霉素烯的2位有亚甲基的N-鎓盐型碳青霉素烯衍生物在特开昭61-151191号中已公开。但是，在该公报中，既没有具体说明任何5+5型双环杂环，也没有涉及任何本发明所提到的咪唑并[5，1-b]噻唑。
本发明者首先发现了在头孢菌烷环上的3-位有新的杂环咪唑并[5，1-b]噻唑的头孢菌烷衍生物具有极好的广谱抗菌性(日本专利申请230573/1993和211908/1994)。
现在，本发明者已经能够成功地合成在2-位有取代或未取代咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新碳青霉素烯衍生物，并且发现这些衍生物对从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌，包括绿脓杆菌(Pseudomonsaeruginosa)具有强力抗菌活性。另外，它们还对产生β-内酰胺酶的细菌和MRSA具有强力抗菌活性。
因此，本发明的一个目的是提供具有强力广谱抗菌性的新的碳青霉素烯衍生物。
本发明另一个目的是提供含有本发明的碳青霉素烯衍生物的药物组合物。
本发明进一步的目的是提供治疗感染性疾病的方法，包括使用本发明的碳青霉烯衍生物的工序。
本发明化合物是由下面结构式(I)表示的碳青霉素烯衍生物及其药物上可接受的盐 其中R1代表氢原子或低级烷基；R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，代表氢原子；卤原子；羟基；硝基；氰基；羧基；甲酰基；低级烷基；低级环烷基；C2-4链烯基；C2-4炔基；低级烷氧基；
低级烷硫基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；N-(氨基低级烷基)氨基甲酰基；N-(羟基低级烷基)氨基甲酰基；羟基氨基羰基；低级烷基羰基；低级烷基羰氧基；氨基；N-低级烷基氨基；N-低级烷基-N-C2-4链烯基氨基；甲酰氨基；羟基低级烷基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷氧基氨基；脲基；N-低级烷基脲基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；(氨基磺酰基)氨基，其中在两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代；(氨基磺酰基)氨氧基；肟基；或芳基，条件是，在上述的低级烷基，低级环烷基，C2-4烯基或C2-4炔基上的一个或多个氢原子可以被下列基团取代卤原子；羟基；硝基；氰基；羧基；甲酰基；低级烷氧基；低级烷硫基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；羟基氨基羰基；低级烷基羰基；低级烷基羰氧基；氨基；低级烷基氨基；N-低级烷基-N-C2-4烯基氨基；甲酰氨基；低级烷基羰基氨基；羟基低级烷基羰基氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷氧基氨基；脲基；N-低级烷基脲基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；(氨基磺酰基)氨基(其中在两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代)；胍基；N-低级烷基胍基；亚氨基；亚氨基低级烷基氨基；肟基；低级烷氧基亚氨基；氨基甲酰氧基；和低级烷基氨基甲酰氧基，或者，R2，R3，R4和R5中的任意两个结合在一起形成含有一个氧原子和一个氮原子的5元饱和杂环，该环可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意两个结合形成C3-6亚烷基(其中，亚烷基中的一个或多个亚甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代)。
上述式(I)代表的化合物对从革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌具有强力广谱抗菌性。并且，它们还显示出对各种产生β-内酰胺酶的细菌和MRSA具有强力抗菌活性，并且对DHP-1非常稳定。
在本说明书中，作为基团或基团的一部分的“低级烷基”指直链或支链的C1-6烷基，优选直链或支链的C1-4烷基。这样基团的具体实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。“低级环烷基”优选指C3-7环烷基。“卤原子”指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。“芳基”优选指苯基，萘基，甲苯基等等。
在式(I)中，R1代表的低级烷基优选甲基。
此外，式(I)中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，而且定义同上。
根据本发明的优选方案，在R2，R3，R4和R5代表的低级烷基中的一个或多个氢原子可以被取代，而且这些取代基选自卤原子；羟基；硝基；
氰基；羧基；甲酰基；低级烷氧基；低级烷硫基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；羟基氨基羰基；低级烷基羰基；低级烷基羰氧基；氨基；N-低级烷基氨基；N-低级烷基-N-C2-4烯基氨基；甲酰氨基；低级烷基羰基氨基；羟基低级烷基羰基氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷氧基氨基；脲基；N-低级烷基脲基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；(氨基磺酰基)氨基(其中两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代)；胍基；N-低级烷基胍基；亚氨基；
亚氨基低级烷基氨基；肟基；低级烷氧基亚氨基；氨基甲酰氧基；和低级烷基氨基甲酰氧基。
其中R2和/或R3代表上述取代烷基的化合物是特别优选的。作为特别优选的取代的烷实例可列举的有卤原子；羟基；羧基；甲酰基；低级烷氧基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；低级烷基羰氧基；甲酰氨基；低级烷基羰基氨基；羟基低级烷基羰基氨基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；(氨基磺酰基)氨基(其中两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代)；(氨基磺酰基)氨氧基；肟基；氨基甲酰氧基。
根据本发明的优选实施方案，R2，R3，R4和R5中的任意两个结合在一起形成含有一个氧原子和一个氮原子的5元饱和杂环，该环可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意两个结合形成C3-6亚烷基，其中，亚烷基中的一个或多个亚甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代。作为具有这样环结构的化合物实例可列举的有其中R2和R3代表丙酸基的化合物和其中R3和R4代表1-氧-2-氮杂丙酸基的化合物。
作为本发明式(I)的碳青霉素烯衍生物的具体化合物可列举的有如下化合物1.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；2.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；3.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；4.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；5.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-]3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；6.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；7.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；8.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-N-(2-羟甲基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；9.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-氨基甲酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；10.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-乙氧基羰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；11.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；12.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；13.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(氨基磺酰基)氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；14.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；15.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-甲酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；16.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；17.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-((S)-1-甲酰氨基-2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；18.(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(7-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；19.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；
20.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；及21.(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐。
本发明式(I)化合物可以是其药物上可接受的盐的形式。这些盐的实例包括医学上可接受的无毒盐。与氨基和/或咪唑并噻唑鎓形成的盐的优选实例包括氢卤酸盐，如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸和氢碘酸的盐等；无机酸盐，如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，过氯酸盐和碳酸盐等；羧酸盐如乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，羟基乙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，草酸，苯甲酸，扁桃酸，丁酸，马来酸，丙酸，甲酸和苹果酸盐等；酸性氨基酸盐如天冬氨酸和谷氨酸盐；和有机酸盐如甲磺酸和对甲苯磺酸盐等。羧基形式的盐包括碱金属盐如钠，钾和锂的盐；碱土金属盐如钙和镁的盐；铵盐；有机胺盐如三乙胺，三甲胺，二乙胺，吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，普鲁卡因，苄胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，和二乙基苯胺等；及碱性氨基酸盐如赖氨酸，精氨酸和组氨酸盐等。化合物的制备本发明通式(I)化合物优选可以按照下列流程来制备 其中(I)R1，R2，R3，R4，和R5定义同式(I)，R6代表氢原子或羟基保护基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，烯丙氧羰基，对甲氧基苄氧基羰基，或对硝基苄氧基羰基)，R7代表羧基保护基(例如，二苯基甲基，苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基或烯丙基)，W代表离去基团，优选，卤原子或二苯基膦酰氧基，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等。
在工序(i)中，可以根据已知方法，通过式(II)化合物与羟基活性剂在酸性结合剂存在下反应，可以很容易地将式(II)化合物转化成式(III)化合物。即，在酸性结合剂如三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N，N-二甲氨基吡啶等存在下，在惰性溶剂(如丙酮，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，甲苯或它们两个或多个的混合物)中，在-60-50℃下将式(II)化合物与二苯基磷酰氯，对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或三氟甲磺酰酐等反应30分钟至5小时。反应完成之后，将反应溶液用常规方法进行后处理，可得到式(III)化合物。对于其中W代表卤原子的化合物，用等当量或过量的卤化钠，卤化钾等，在惰性溶剂(如丙酮，乙腈，二甲亚砜，二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺，乙酸乙酯，或二氯甲烷)中，处理二苯基膦酰氧基形式的化合物，可得到目标化合物。进而碘形式的化合物可以通过式(II)化合物与碘在三苯基磷存在下反应来制备。
在工序(ii)中，式(III)化合物是与式(IV)化合物反应。具体地，式(III)化合物与等当量或过量的式(IV)化合物，在适当溶剂(如丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，六甲基膦酰三胺，甲苯，甲醇，乙醇等等，或它们两个或多个的混合物)中，在-20-50℃反应30分钟至48小时。反应完成之后，将反应溶液用常规方法进行后处理，可得到式(V)化合物。
在工序(iii)中，除去化合物(V)的保护基R6和R7，即得到本发明式(I)化合物。保护基R6和R7可以采用现有技术中常用的常规方法通过脱保护反应除去。如果保护基中任何一个或全部可以在酸性条件下除去，则该化合物用无机酸如盐酸等处理，或用有机酸如甲酸，乙酸，柠檬酸等处理，或用Lewis酸如四丁基氟化铵或氯化铝等。另一方面，如果在还原条件下可以除去保护基中的任何一个或全部，则脱保护反应可以在一种或多种催化剂存在下通过接触还原完成，或用金属还原剂如锌或铁处理该化合物来完成。而且，当R6代表烯丙氧羰基且R7代表烯丙基时，用各种钯复合物处理化合物便可以很容易地除去保护基。
如此得到的式(I)化合物可以通过非离子大孔树脂柱色谱，或通过硅胶过滤或通过交联葡聚糖的反相色谱等，以及结晶或其它方法分离和纯化。
式(II)化合物可以采用已知方法或类似的方法来制备。具体地说，式(II)化合物可以根据S.M.Schmitt，T.N.Salzmann，D.H.Shib和B.G.Christtensen，J.Antibiotics，41,780(1988)所述方法制备。
本发明化合物对从革兰氏阳性菌到包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都具有强力广谱抗菌性。特别是，它们对各种产生β-内酰胺酶的细菌，甚至对抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)等具有强力抗菌活性。而且，它们有低毒性并对DHP-1稳定。因此，本发明化合物可以用于治疗动物，包括人类，的由各种病原性细菌引起的感染性疾病。
以本发明化合物或其药物上可接受盐为活性成分的药物组合物既可以给人或其它动物口服给药，也可以胃肠外给药，例如，静脉注射，肌肉注射，皮下给药，直肠给药，经皮给药。以本发明化合物为活性成分的药物组合物可以制成适于给药途径的制剂。具体地说，主要可以制成下列制剂形式中的任何一种用于静脉或肌肉注射的注射液；适于口服的囊剂，片剂，粒剂，粉剂，丸剂，细微粒(subtilaes)，或锭剂；用于直肠给药的制剂；及油脂性栓剂。上述各种制剂可以采用常规方法用赋形剂，填充剂，结合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂，分散剂，缓冲剂，防腐剂，溶解辅助剂，保存剂，调味剂，镇痛剂，稳定剂等等。上述无毒并可用于制剂的辅剂的实例包括乳糖，果糖，葡萄糖，淀粉，明胶，碳酸镁，人工合成的硅酸镁，滑石，硬脂酸镁，甲基纤维素或其盐，阿拉伯胶，聚乙二醇，糖浆，凡士林，甘油，乙醇，丙二醇，柠檬酸，氯化钠，亚硫酸钠和磷酸钠等。
本发明化合物的使用剂量主要取决于使用方法，患者的年龄和性别，以及病情。然而，对于感染性疾病的治疗，本发明化合物对成年人每天的用量通常为约100mg到2000mg，优选200-1000mg，可一天一次或几次给药。
制备例12-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将1.56g硼氢化钠加到60ml含1.684g的2-乙氧羰基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的乙醇溶液中，然后将混合物在室温搅拌4天。减压馏去溶剂，然后加水。用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，得到1.33g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.70(2H，s)，7.07(1H，s)，7.84(1H，s)制备例22-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-苯二甲酰亚氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛及室温下，将0.705ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有505mg 2-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，662mg苯二甲酰亚胺和1180mg三苯膦的10ml无水四氢呋喃溶液中，然后将混合物在室温搅拌4.5小时。减压馏去溶剂得到一种油，将该油通过硅胶柱色谱，接着是Cephadex LH-20纯化，得到389.3mg 2-苯二甲酰亚氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为柠檬色结晶。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，4.86(2H，s)，7.03(1H，s)，7.73-7.76(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，7.87(1H，s)MS(E1)297(M+)b)2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将0.052ml无水肼加到含有380mg 2-苯二甲酰亚氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的15ml无水甲醇溶液中，接着，加热回流6小时。将反应溶液在冰冷，滤出产生的晶体用少量冷甲醇洗涤。减压浓缩滤液，然后在所得剩余物中加入15ml二氯甲烷。之后，溶液用15ml2N盐酸萃取，盐酸萃取液用氢氧化钾碱化。从水相中用二氯甲烷(40ml×3)萃取的有机相用无水碳酸钾干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，得到185mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为乳白色粉末。
NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.91(2H，s)，7.07(1H，s)，7.82(1H，s)MS(E1)167(M+)c)2-(甲酰氨基)乙基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将事先在55℃彼此反应了20分钟的0.26ml无水乙酸和0.52ml甲酸的混合溶液在室温下加到含有92mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml无水二氯甲烷溶液中，接着在室温搅拌1小时。然后，向反应溶液中加入2ml水，并在搅拌的同时用无水碳酸钾碱化该溶液。用二氯甲烷(15ml×3)萃取的有机相用无水碳酸钾干燥，然后过滤，并减压馏去溶剂。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到101.5mg标题化合物为无色针状晶体。
NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0 Hz)，6.33(1H，br.s)，7.06(1H，s)，7.84(1H，s)，8.26(1H，s)MS(E1)195(M+)制备例33-〔N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰)氨基〕甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在-51℃，氩气气氛中，将0.71ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有463mg3-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，811mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和1180mg三苯膦的5ml无水四氢呋喃溶液中，然后将混合物在-51℃到-37℃搅拌15分钟，接着在加热溶液至室温的过程中再搅拌70分钟。减压馏去溶剂，得到一种油。将该油溶解于50ml乙酸乙酯，用2N盐酸(30ml×2)萃取，合并的水相用20ml乙酸乙酯洗涤。用碳酸氢钠中和到pH7后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。萃取的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并减压馏去溶剂。之后，通过硅胶柱色谱接着用Cephadex LH-20纯化所得的油，得到145.6mg标题化合物为乳白色非晶状物质。
NMR(CDCl3)δ4.85(2H，dt，J1＝5.9 Hz，J2＝1.2 Hz)，5.01(2H，s)，5.36-5.48(2H，m)，5.93-6.07(1H，m)，6.70(1H，s)，6.91(1H，s)，7.1(2H，br.s)，8.01(1H，s)MS(FD)317(M++1)制备例42-(N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在-37℃氩气气氛中，将0.51ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有365mg 2-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，586mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和854mR三苯膦的6.7ml无水四氢呋喃溶液中，然后将混合物在-37℃到-20℃搅拌110分钟。减压馏去溶剂，得到一种油。将该油悬浮于50ml乙酸乙酯中，用2N盐酸(15ml×2)萃取该悬浮液，合并的水相用20ml二氯甲烷洗涤。用无水碳酸钾碱化后溶液进一步用二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并的有机相用半饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁/无水碳酸钾(1∶1)干燥，然后过滤，并减压馏去溶剂。之后，通过硅胶柱色谱，接着用CephadexLH-20纯化所得的油，得到208.5mg标题化合物为乳白色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ2.49(3H，s)，4.81(2H，dt，J1＝5.6Hz，J2＝1.4 Hz)，4.98(2H，s)，5.27(1H，dq，J1＝10.5 Hz，J2＝1.4 Hz)，5.36(1H，dq，J1＝16.7 Hz，J2＝1.6 Hz)，5.98-6.11(1H，m)，6.96(1H，s)，7.12(2H，br.s)，7.99(1H，s)MS(EI)330(M+)制备例53-[2-6N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑在-38℃氩气中，将0.77ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有550mg 3-(2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑，884mg N-烯丙氧羰基-N-氨基磺酰胺和1286mg三苯膦的10ml无水四氢呋喃溶液中，然后将混合物在-38℃到-32℃搅拌30分钟，接着在加热溶液至0℃的过程中再搅拌10分钟。减压馏去溶剂，得到一种油。将该油溶解于50ml二氯甲烷，用2N盐酸(20ml×2)萃取，合并的水相用10ml二氯甲烷洗涤。之后，用无水碳酸钾调节溶液至pH9，然后用二氯甲烷(30ml×2)萃取。有机相用无水硫酸镁/无水碳酸钾(1∶1)干燥，然后过滤，并减压馏去溶剂。之后，通过硅胶柱色谱纯化所得的油，得到548mg标题化合物为乳白色非晶体。
NMR(CDCl3)δ 3.12(2H，br.t)，3.98-4.03(2H，m)，4.62-4.64(2H，m)，5.26-5.37(2H，m)，5.76-5.89(1H，m)，6.58(1H，s)，6.6(2H，br.s)，7.04(1H，s)，8.12(1H，s)制备例63-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将1ml冰冷水和0.5ml 5N盐酸加到200mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.5g冰的混合物中，然后将混合物在80℃下搅拌5分钟。接着加入254mg氰酸钠，并在相同温度下搅拌1小时。冷却到室温后，反应溶液用乙醚洗涤一次。然后将分离出的水相用碳酸钾碱化，再加入甲醇将溶液充分搅拌，然后过滤除去不溶物。减压浓缩所得滤液，并放置在0℃过夜，过滤收集析出的晶体，得到38mg 3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。通过过滤收集晶体的母液用Diaion HP-2 Resin柱色谱纯化，得到49mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.37(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.69(2H，br)，6.59(1H，m)，6.96(1H，s)，7.04(1H，s)，7.20(1H，s)制备例73-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑将62mg乙醇胺加到含有170mg 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的3ml乙醇溶液中，并将混合物加热回流4小时。将反应溶液冷却，减压浓缩，然后用Diaion HP-20 Resin柱色谱纯化，得到190mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.57(2H，t，J＝5.7 Hz)，3.53(2H，t，J＝6.0 Hz)，7.11(1H，s)，8.09(1H，s)，8.53(1H，s)，8.78(1H，s)MS(EI)211(M+)制备例83-[N-(2-烯丙氧羰基氨基乙基)氨基甲酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑将7mg乙二胺加到319ml 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑中，然后将混合物在室温搅拌30分钟。减压馏去乙二胺，接着与甲苯共沸。在所得剩余物中加入6ml二氯甲烷和6ml水，并在冰冷却下加入0.95ml氯甲酸烯丙醇。之后，加入碳酸氢钠溶液，并在冰冷却下搅拌5小时，同时将水相调节至pH8。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相三次。用无水硫酸镁干燥有机相，通过过滤除去干燥剂，并减压馏去溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到311mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(4H，m)，4.60(2H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.8-5.95(1H，m)，7.13(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60(1H，br.s)，8.70(1H，s)制备例93-[(烯丙氧羰基氨基甲基)羰基氨基]甲基咪唑并[5，1-h]噻唑将5ml含有307mg N-烯丙氧羰基甘氨酸的二氯甲烷溶液在冰上冷却，接着在冰冷的混合物中加入287mg1-羟基苯并三唑和438mg1，3-二环己基碳化二亚胺，并继续在冰冷却下搅拌2小时。然后，加入5ml含有3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的二氯甲烷和10mlDMF。减压馏去溶剂，然后在室温搅拌1.5小时。在反应溶液中加入盐水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。所得有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去干燥剂。减压馏去溶剂，所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，得到387mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ3.89(2H，d，J＝5.9 Hz)，4.51(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.1-5.3(2H，m)，5.75-5.95(1H，m)，6.08(1H，br.s)，6.74(1H，s)，7.00(1H，s)，7.78(1H，br.s)，8.04(1H，s)实施例1(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-羟甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(1)在氩气气氛，-30℃下，将含有0.416ml二苯基磷酰氯和244mg 4-二甲氨基吡啶的1ml二氯甲烷溶液加到含有696mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-(烯丙氧羰氧基)乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯的4ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在此温度搅拌1小时。用15ml二氯甲烷稀释后加入5ml半饱和碳酸氢钠水溶液，然后再搅拌5分钟。分离出的有机相依次用0.1N盐酸和半饱和盐水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后加入4mlDMF。减压馏去除去二氯甲烷，得到磷酸盐的DMF溶液。(2)向上述(1)中得到的全部磷酸盐DMF溶液中依次加入426mg碘化钠和440mg 3-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，闭光下室温搅拌45分钟。该溶液用200ml乙酸乙酯稀释，用饱和盐水溶液洗涤三次。无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。(3)在上述(2)中得到的混合物的40ml二氯甲烷溶液中连续加入149mg三苯膦，363mg 2-乙基己酸钾，0.316ml2-乙基己酸和438mg四(三苯膦)钯，并将混合物在室温搅拌2小时。然后，在反应溶液中加入50ml水，剧烈搅拌之后分离有机相，并用水萃取两次。减压浓缩合并的水相，然后冷冻干燥。所得混合物用Diaion HP-20柱色谱和Cephadex LH-20柱色谱纯化，得到140mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.04(1H，m)，3.47(1H，m)，4.21(2H，m)，4.87(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.47(1H，s)，7.75(1H，s)，9.43(1H，s)实施例2(1S，5R，6S)-6-(1R)-1-羟乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用91mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和155mg咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到21.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.10(1H，m)，3.52(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝3.1 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.59(1H，d，J＝4.2 Hz)，7.72 (1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.2 Hz)，9.41(1H，s)实施例3(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用113mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和260mg 3-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到9.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.05(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，5.25(1H，d)，5.83(1H，d)，7.82(1H，s)，8.40(1H，s)，9.77(1H，s)实施例4(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用142mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和350mg(5-甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到10.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.98(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.8 Hz)，4.14-4.28(2H，m)，4.99(2H，s)，5.20(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.60(1H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.3 Hz)，8.21(1H，s)实施例5(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-(2-羟乙基)咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用134mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和185mg 5-(2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到8.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.17(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.98(1H，m)，3.50(3H，m)，3.86-4.04(2H，m)，4.13-4.29(2H，m)，5.12(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.54(1H，d，J＝4.4 Hz)，7.70(1H，s)，7.96(1H，d，J＝4.4 Hz)实施例6(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用135mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和186mg 2-羟甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到9.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.49(3H，m)，3.04(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝6.1 Hz，3.0 Hz)，4.17-4.30(2H，m)，4.80(2H，s)，5.18(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.70(1H，s)，9.36(1H，s)实施例7(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(7-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用149mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和201mg 7-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到1.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.96(1H，m)，3.50(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.9 Hz)，4.16-4.28(2H，m)，4.90(2H，s)，5.18(1H，d，J＝15.9 Hz)，5.88(1H，d，J＝15.9 Hz)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3 Hz)，9.41(1H，s)实施例8(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用91.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和100mg 2-(甲酰氨基)甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.51(3H，s)，2.98-3.08(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.28(2H，m)，4.58(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.1Hz)，7.68(1H，s)，8.19(1H，s)实施例9(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(7-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和117mg 7-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，重复实施例1的步骤，得到7.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.15(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.45(3H，s)，2.92(1H，m)，3.50(1H，dd，J1＝6.2 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14-4.30(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.84(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.53(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.87(1H，d，J＝4.3 Hz)实施例10(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用187mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧基羰氧基乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和212mg 3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到42.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.47(3H，s)，3.01(1H，m)，3.45(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14-4.23(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.11(1H，s)，7.68(1H，s)，9.35(1H，s)实施例11(1S，5R，6S)-6-[(1R)-111-羟乙基]-2-[3-(2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用87mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和100mg 3-(2-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到25mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，d)，1.26(3H，d)，3.02(1H，m)，3.13(2H，t)，3.47(1H，dd)，3.98(2H，t)，4.15-4.30(2H，m)，5.18(1H，d)，5.80(1H，d)，7.26(1H，s)，7.72(1H，s)，9.43(1H，s)实施例12(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-氨基甲酰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用95mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-氨基甲酰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到4.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d)，1.27(3H，d)，3.03(1H，m)，3.49(1H，dd)，4.06(2H，s)，4.15-4.30(2H，m)，5.23(1H，d)，5.79(1H，d)，7.43(1H，s)，7.77(1H，s)，9.43(1H，s)实施例13(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(2-氨基甲酰基氧乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用95mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和110mg 3-(2-氨基甲酰基氧乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到26.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d)，1.27(3H，d)，3.04(1H，m)，3.27(2H，t)，3.48(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，4.42(2H，t)，5.20(1H，d)，5.81(1H，d)，7.32(1H，s)，7.73(1H，s)，9.48(1H，s)实施例14(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用91.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰氧基乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和145mg 3-[N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到2.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.27(2H，m)，4.55(2H，s)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.74(1H，d，J＝15.0Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)实施例15(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用135mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 3-脲基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.90(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.26 3H，d，J＝6.4 Hz)，3.05(1H，m)，3.47(1H，m)，4.21(1H，m)，4.21(1H，m)，4.80(2H，s)，5.21(1H，d，J＝15.1Hz)，5.75(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.38(1H，s)，7.75(1H，s)，9.37(1H，s)实施例16(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-甲基-2-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了在脱保护反应中使用两种催化剂，即23.4mg三(二亚苄基丙酮)二钯和59.1mg四(三苯磷)钯，并且作为捕获剂使用0.14ml的苯胺，以及使用110.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和196mg 2-[N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰基)氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到14.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.50(3H，s)，2.98-3.09(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.29(2H，m)，4.45(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.1Hz)，7.70(1H，s)实施例17(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用88mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到1.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.07(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝6.1Hz，J2＝3.0 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.72(2H，s)，5.23(1H，d，J＝15.2 Hz)，5.81(1H，d，J＝15.2 Hz)，7.48(1H，s)，7.78(1H，s)，8.25(1H，s)，9.37(1H，s)实施例18(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除了在脱保护反应中用双甲酮作捕获剂，以及使用145mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和340mg 3-[N-(2-烯丙氧羰基氨基乙基)氨基甲酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1的步骤，得到9.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.09(1H，m)，3.31(2H，m)，3.51(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝2.9 Hz)，3.77(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.27(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.82(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.86(1H，s)，8.37(1H，s)，9.78(1H，s)制备例102-[(N，N-二甲氨基磺酰基)氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将780mg 4-N，N-二甲氨基吡啶加到含有534mg 2-氨基甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的10ml二氯甲烷溶液中，再加入0.69mlN，N-二甲基氨磺酰氯，接着在室温搅拌1小时。之后，将溶液加热回流260分钟。然后再加入780mg 4-N，N-二甲氨基吡啶和0.69ml N，N-二甲基氨磺酰氯，并将溶液加热回流4小时。用50ml二氯甲烷稀释后用蒸馏水洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥后减压馏去溶剂，剩余物用Cephadex LH-20纯化，得到413.2mg标题化合物为浅黄绿色固体。
NMR(CDCl3)δ2.42(2H，s)，2.80(3H，s)，4.27(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.64(1H，br.t)，7.08(1H，s)，7.86(1H，s)MS(EI)274(M+)制备例113-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸将20ml 2N氢氧化钠水溶液加到含有5.727g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸乙酯的100ml乙醇溶液中，并将混合物在室温搅拌45分钟。用2N盐酸将溶液调至pH5后减压馏去溶剂。然后，加热的同时将溶液溶解于300ml乙醇。滤除盐后减压馏去溶剂，得到4.228g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸为乳白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，4.39(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.86(1H，br.t，J＝6.0 Hz)，8.34(1H，s)，13.0(1H，br.s)MS(EI)258(M+)b)4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑向含有4.228g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸的210ml无水THF溶液中加入2.74ml三乙胺，然后在-12℃及搅拌的同时用2分钟将1.94ml氯甲酸乙酯滴加到上述溶液中，然后在相同温度下搅拌120分钟。在所得溶液中加入含有1.316g叠氮化钠的50ml冷水溶液，接着在2℃搅拌140分钟。减压浓缩反应溶液至原来的一半，用300ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到无色粉末。将该粉末溶解于200ml无水甲苯，然后加入3.34ml无水烯丙醇。搅拌的同时将混合溶液在90℃油温加热3小时。之后，减压馏去溶剂，得到一种油。将该油溶解于400ml乙酸乙酯，溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到4.791g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑为橙色油。
NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，4.54(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.70(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.25-5.40(2+1H，m+br.s)，5.90-6.04(1H，m)，7.20(1H，br.s)，8.02(1H，br.s)MS(EI)313(M+)c)4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑将24.0ml三氟乙酸加到4.791g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑中，并将混合物在室温搅拌50分钟。减压馏去溶剂，得到深红色油。将该油溶解于50ml二氯甲烷和50ml蒸馏水，接着用碳酸氢钠将该溶液调至pH5。剧烈搅拌的同时在室温用15分钟将7.2ml无水乙酸和14.4ml甲酸的混合液滴加到上述溶液中，再碳酸氢钠将其调至pH5，并搅拌2.5小时。之后，用25分钟将2.9ml无水乙酸和5.8ml甲酸的混合液滴加到上述溶液中，再用碳酸氢钠调至pH5，接着搅拌2.5小时。加入250ml二氯甲烷并充分摇晃之后，然后过滤收集沉淀，从滤液中分离有机相，干燥(硫酸镁)，再过滤。将滤液与用二氯甲烷-甲醇混合溶剂洗脱沉淀得到的液体合并，减压馏去溶剂，得到3.408g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑为浅橙色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ4.63-4.68(4H，m)，5.22(1H，ddd，J1＝10.5 Hz，J2＝3.0 Hz，J3＝1.4 Hz)，5.38(1H，dq，J1＝17.3Hz，J2＝1.7 Hz)，5.93-6.06(1H，m)，7.21(1H，s)，7.94(1H，br.s)，8.30(1H，s)，9.35(1H，br.s).
MS(EI)241(M+)d)3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑将6.4ml氧氯化磷加到通过向3.408g 4-烯丙氧羰基氨基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑加17ml无水甲苯得到的悬浮液中，然后将混合物在100℃油温搅拌45分钟。减压馏去溶剂，在剩余物中加入200ml二氯甲烷和100ml 0.1N氢氧化钠。搅拌的同时用2N氢氧化钠水溶液将上述溶液调至pH8.0。过滤除去不溶物后，从滤液中分离有机相。将其与用100ml二氯甲烷萃取水相得到的液体合并，干燥(硫酸镁)并过滤。减压馏去溶剂，得到褐色粉末。用硅胶柱色谱纯化该粉末，得到2.390g标题化合物为浅橙色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ4.69-4.72(2H，m)，5.25(1H，ddd，J1＝10.5 Hz，J2＝2.8 Hz，J3＝1.4 Hz)，5.38(1H，dq，J1＝17.2Hz，J2＝1.6 Hz)，5.95-6.08(1H，m)，6.89(1H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)，9.43(1H，br.s).
MS(EI)223(M+)制备例123-(N-烯丙氧羰基-N-甲基)氨基咪唑并[5，1-b]噻唑在5℃搅拌下，用3分钟将0.30ml的1.68M正丁基锂/正己烷溶液滴加到含有111.6mg 3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑的2.5ml无水THF溶液中，然后将混合物在室温搅拌5分钟。再加入0.040ml甲基碘，搅拌10分钟后加入0.50ml无水DMF以溶解析出物，接着再搅拌190分钟。用20ml乙酸乙酯稀释反应溶液，1/15M磷酸缓冲液(pH7.0)洗涤，用无水硫酸镁和无水碳酸钾干燥，然后过滤，减压馏去溶剂。所得剩余物用CephadexLH-20柱色谱纯化，得到94.0mg标题化合物为乳白色粉末。
NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，4.64(2H，br.d，J＝5.3Hz)，5.20(2H，br.d，J＝11.1 Hz)，5.79-5.93(1H，m)，6.65(1H，s)，7.10(1H，s)，7.82(1H，s)MS(EI)237(M+)制备例133-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑向含有2.583g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑-4-羧酸的50ml无水DMF溶液中加入1.53ml三乙胺和2.37ml叠氮二苯基磷酸酯。混合之后在搅拌的同时在100℃油温加热10分钟，然后立即冰冷却至室温。接着，加入2.0ml无水甲醇，在80℃油温加热30分钟后，减压馏去溶剂。剩余物用100ml乙酸乙酯稀释，用15％碳酸钾水溶液洗涤，分离乙酸乙酯相。然后将分离的有机相与用50ml乙酸乙酯萃取水相得到的萃取液合并。进一步用蒸馏水和饱和盐水溶液洗涤该溶液，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂得到一种油，该油用硅胶柱色谱纯化，得到817mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑为微红色晶体。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.81(3H，s)，4.53(2H，br.d，J＝5.7 Hz)，5.28(1H，br.s)，7.20(1H，br.s)，7.89(1H，br.s)MS(EI)287(M+)b)2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑将3.9ml三氟乙酸加到776mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑中，接着在室温搅拌50分钟。减压蒸发试剂，得到浅茶色固体。将该固体溶解于13.5ml二氯甲烷，并用10ml 15％碳酸钾水溶液将该溶液调至pH10.0。在剧烈搅拌的同时和冰冷却下用10分钟滴加2.55ml无水乙酸和1.27ml甲酸的混合溶液。用碳酸钾调至pH6后除去冰浴，并将溶液搅拌30分钟。加入100ml二氯甲烷和20ml蒸馏水后充分摇晃，分离有机相。用碳酸钾将水相调至pH11后，用100ml二氯甲烷萃取两次。将萃取液与上述有机相合并，干燥(无水硫酸镁和无水碳酸钾)，然后过滤。减压馏去溶剂，得到581mg 2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑为浅黄色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ3.73(3H，s)，4.64(2H，d，J＝6.3Hz)，7.20(1H，s)，7.91(1H，br.s)，8.29(1H，s)，9.24(1H，br.s).
MS(甲烷-CI)216(M++1)c)3-甲氧羰基氨基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑将1.17ml磷酰氯加到通过向560mg 2-(甲酰氨基)甲基-4-甲氧羰基氨基噻唑加2.8ml无水甲苯形成的悬浮液中，然后将混合物在100℃油温搅拌45分钟。减压馏去溶剂，在剩余物中加入30ml二氯甲烷和10ml 15％碳酸钾水溶液，以调节溶液至pH9.5。分离有机相，水相用氯化钠盐析。之后，用30ml二氯甲烷萃取三次，萃取液与上述有机相合并，干燥(硫酸镁)并过滤。减压馏去溶剂，得到乳白色粉末。该粉末用硅胶柱色谱纯化，得到417.5mg标题化合物为无色粉末。
NMR(CD3COCD3)δ3.79(3H，s)，6.88(1H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)，9.37(1H，br.s)MS(甲烷-CI)198(M++1)制备例143-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基]氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基-N-甲基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛和-43℃下及搅拌的同时将0.68ml烯丙醇滴加到含有0.87ml氯磺酰基异氰酸酯的无水二氯甲烷溶液中，并将混合物在-43--37℃搅拌30分钟。在氩气氛和-60℃将该混合溶液滴加到含有766mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和1.40ml三乙胺的50ml无水二氯甲烷溶液中，接着在相同温度下搅拌1.5小时。加入蒸馏水后，用15％碳酸钾水溶液和2N盐酸将溶液调至pH6.0。盐析之后用乙酸乙酯萃取5次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，然后从乙醇-乙醚重结晶，得到1135mg 3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺酰基]氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为乳白色粉末。
NMR(DMSO-d6)δ4.34(2H，br.d，J＝6.1 Hz)，4.49(2H，br.dt，J＝5.5 Hz)，5.21-5.25(1H，m)，5.28-5.36(1H，m)，5.82-5.95(1H，m)，7.06(1H，d，J＝0.6 Hz)，7.07(1H，s)，8.22(1H，d，J＝0.6 Hz)，8.60(1H，br.t，J＝5.9 Hz)，11.5(1H，br.s)MS(SIMS)317(M++1)b)3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基-N-甲基氨基]甲基咪唑并[5.1-b]噻唑在-7--5℃下及搅拌的同时，用3分钟将0.96ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂//THF溶液滴加到含有290mg 3-[(N-烯丙氧羰基氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的4.6ml无水DMF溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌40分钟。加入0.077ml甲基碘，并将溶液在-4-+6℃搅拌200分钟。用50ml乙酸乙酯稀释之后，依次用5％碳酸氢钠和饱和盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，得到48.9mg低极性成分的3-[N-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基-N-甲基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为浅黄色粉末。
NMR(CDCl3)δ2.82(3H，s)，3.38(3H，s)，4.63(2H，s)，4.72-4.75(2H，m)，5.32-5.38(2H，m)，5.91-6.04(1H，m)，6.75(1H，s)，7.14(1H，s)，8.21(1H，s)MS(EI)344(M+)另外，得到98.5mg高极性成分的3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为乳白色粉末。
NMR(CDCl3)δ3.24(3H，s)，4.37(2H，s)，4.60(2H，dt，J1＝5.8 Hz，J2＝1.3 Hz)，5.28-5.39(2H，m)，5.82-5.95(1H，m)，6.80(1H，s)，7.12(1H，s)，8.09(1H，s)MS(SIMS)331(M++1)制备例153-(N-甲氧羰基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5.1-b]噻唑在浴温为-55℃和搅拌的同时将0.081ml甲醇滴加到含有0.175ml氯磺酰基异氰酸酯的0.35ml无水二氯甲烷溶液中，并将混合物搅拌20分钟。然后，将析出物溶解于2.0ml无水二氯甲烷，并在内部温度为-47℃下用2分钟将该混合溶液滴加到含有153mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和0.28ml三乙胺的10ml无水二氯甲烷溶液中，然后将混合物在-47--35℃搅拌60分钟。加入10ml 1/15M磷酸缓冲液后用5％碳酸氢钠水溶液将该溶液调至pH7.5。盐析之后用30ml二氯甲烷萃取5次。之后，用1N盐酸将水相调至pH6，用30ml乙酸乙酯萃取5次。该萃取液与上面二氯甲烷萃取液合并，溶液用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。剩余物从甲醇重结晶，得到87.4mg标题化合物为浅黄色晶体。
NMR(DMSO-d6)δ3.56(3H，s)，4.33(2H，br.d，J＝4.7Hz)，7.06(1H，s)，7.07(1H，s)，8.22(1H，s)，8.53(1H，br.s)，11.4(1H，br.s)MS(FD)290(M+)制备例163-(甲磺酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将204mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于4ml二氯甲烷，然后在-10℃加入0.255mlN，N-二异丙基乙胺和0.114ml甲磺酰氯，接着，搅拌10分钟。再在反应溶液中加入3ml二氯甲烷和3ml半饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集产生的晶体，用二氯甲烷和水洗涤，得到275mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.95(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.9 Hz)，7.07(1H，s)，7.13(1H，s)，7.81(1H，t，J＝5.9 Hz)，8.21(1H，s)制备例173-(N.N-二甲基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将210mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于4ml二氯甲烷，然后在室温下加入202mg 4-二甲氨基吡啶和0.179mlN，N-二甲基氨磺酰氯，接着，搅拌2.5小时。然后在反应溶液中加入半饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥并过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到177mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.63(6H，s)，4.33(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.07(1H，s)，7.12(1H，s)，7.92(1H，t，J＝6.0 Hz)，8.22(1H，s)制备例183-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将770mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于15mlDMF，然后在-60℃加入4.78mlN，N-二异丙基乙胺和1.04g 4-氨磺酰氯，接着，在-30--20℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后溶解于30ml水，并用碳酸氢钠水溶液调至pH7.5。用Diaion HP-20柱色谱纯化之后，从甲醇结晶，得到636mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.25(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.85(2H，s)，7.06(1H，s)，7.09(1H，s)，7.31(1H，t，J＝6.3 Hz)，8.23(1H，s)制备例195-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑除了使用112mg 5-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑之外，其它重复制备例18过程，得到120mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.32(2H，d，J＝6.4 Hz)，6.77(2H，s)，6.95(1H，s)，7.20(1H，t，J＝6.4 Hz)，7.24(1H，t，J＝4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝4.2 Hz)制备例207-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑除了使用396mg 7-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑之外，其它重复制备例18过程，得到136mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.11(2H，d，J＝6.4 Hz)，6.60(2H，s)，6.94(1H，t，J＝6.4 Hz)，7.17(1H，t，J＝4.1 Hz)，7.82(1H，d，J＝4.1 Hz)，8.11(1H，s)制备例213-(N-氨基磺酰基-N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有120mg盐酸甲胺的0.5ml甲醇中加入46mg氢氧化钾和90mg 3-甲酰咪唑并[5，1-b]噻唑，然后在室温搅拌6.5小时。接着，加入64mg氰基硼氢化钠，然后将混合物在室温搅拌17小时。减压馏去溶剂，在剩余物中加入20ml水，用二氯甲烷萃取两次。有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压馏去溶剂，得到47.6mg 3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，3.91(2H，s)，6.62(1H，s)，7.08(1H，s)，8.11(1H，s)b)3-(N-氨基磺酰基-N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将47mg 3-(N-甲基氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于1mlDMF，并在-45℃加入0.305mlN，N-二异丙基乙胺和100mg氨磺酰氯。搅拌8小时，同时将溶液加热至室温。减压浓缩反应溶液，加入10ml水和碳酸氢钠水溶液，将溶液调至pH9.0。用二氯甲烷萃取四次，有机相用无水硫酸镁干燥并过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到37.4mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.78(3H，s)，4.40(2H，s)，6.77(1H，s)，7.10(1H，s)，8.22(1H，s)制备例223-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向207mg比例约为1∶1的3-(N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的混合物中加入10ml二氯甲烷和3ml水，然后在冰冷却下加入0.092ml氯甲酸丙烯酯。冰冷却下将混合物搅拌30分钟，通过添加碳酸氢钠溶液将水相调至pH8.5。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到73.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，4.65(4H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.87-6.05(1H，m)，6.69(1H，s)，7.11(1H，s)，8.14(1H，s)制备例233-(N-甲酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将事先在50℃反应了5分钟的0.25ml无水乙酸和0.50ml甲酸的混合溶液在冰冷条件下加到含有294mg 3-(N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的6ml二氯甲烷溶液中，然后在同样温度搅拌30分钟。在反应溶液中加水，并在搅拌的同时用无水碳酸钾碱化，接着，用二氯甲烷萃取三次。有机相用无水碳酸钾干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到174mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.91(0.6H，s)，2.93(2.4H，s)，4.58(0.4H，s)，4.69(1.6H，s)，6.77(1H，s)，7.10(0.8H，s)，7.30(0.2H，s)，7.88(0.2H，s)，8.09(0.8H，s)，8.17(0.8H，s)，8.37(0.2H，s)制备例243-[N-氨基磺酰基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-氨基磺酰基-N-(2-氨基磺酰基氧乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-[N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将0.25ml 4N盐酸/二噁烷溶液和76mg 3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑加到含有0.181ml 2-氨基乙醇的2ml甲醇溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后在其中加入42mg氰基硼氢化钠，并将混合物在室温搅拌3小时。之后，加入0.25ml 4N盐酸/二噁烷溶液，并在室温搅拌15小时。减压馏去溶剂，剩余物中加入无水碳酸钾水溶液，使溶液达到pH10.8。用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物用Cephadex LH-20纯化，得到61mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.80-2.88(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，3.99(2H，s)，6.65(1H，s)，7.09(1H，s)，8.12(1H，s)b)3-[N-氨基磺酰基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和3-[N-氨基磺酰基-N-(2-氨基磺酰基氧乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将410mg 3-[N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于6mlDMF，并在-30℃加入1.40ml三乙胺和491mg氨磺酰氯，然后在-30--20℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，剩余物溶解于水。用碳酸氢钠水溶液将之调至pH7.5，用Diaion HP-20和Cephadex LH-20纯化，从CephadexLH-20的第一半流分中得到59mg 3-[N-氨基磺酰基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.18(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.45(2H，s)，4.75(1H，t，J＝5.0 Hz)，7.07(3H，m)，7.23(1H，s)，8.18(1H，s)
从Cephadex LH-20的后一半流分中得到85mg 3-[N-氨基磺酰基-N-(2-氨磺酰氧乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.44(2H，m)，3.96-4.02(2H，m)，4.47(2H，s)，7.08(1H，s)，7.22(1H，s)，7.27(2H，s)，7.48(2H，s)，8.15(1H，s)制备例253-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将586mg草氨酸乙酯加到含有255mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的12ml乙醇溶液中，并将混合物在室温搅拌4天。通过过滤回收结晶，用乙醇洗涤，得到319mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.48(2H，d，J＝6.1 Hz)，7.03(1H，s)，7.05(1H，s)，7.86(1H，s)，8.15(1H，s)，8.25(1H，s)，9.44(1H，t，J＝6.1 Hz)制备例263-羟基乙酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有296mg 3-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的4ml甲醇和4mlTHF的混合溶液中加入162mg乙醇酸，26mg1-羟基苯并噻唑和439mg 1，3-二环己基碳化二亚胺，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去不溶物，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液。在剩余物中加入二氯甲烷和碳酸钾水溶液，然后过滤回收结晶。从滤液中分离有机相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压馏去溶剂。所得剩余物与上述晶体合并，然后从乙酸乙酯中重结晶。将20ml水和2.7ml 1N盐酸水溶液加到所得晶体中，然后过滤除去不溶物。将无水碳酸钾溶解于滤液，通过过滤回收产生的结晶，然后用二氯甲烷和水洗涤，得到267mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ3.87(2H，d，J＝5.8 Hz)，4.47(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.57(1H，t，J＝5.8 Hz)，7.00(1H，s)，7.05(1H，s)，8.26(1H，s)，8.52(1H，t，J＝6.0 Hz)制备例272-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲酰基噻唑向含有5.5g(纯度65％)氯丙二醛的33mlDMF溶液中加入4.7g碳酸钙、4.8g溴化钠和5.8g(N-叔丁氧羰基)氨基乙酰硫代酰胺，并将混合物在60℃搅拌11小时。减压馏去溶剂，将剩余物溶解于300ml乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水溶液洗涤一次。用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到4.57mg 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲酰基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.66(2H，d，J＝6.2 Hz)，5.33(1H，br.s)，8.32(1H，s)，10.00(1H，s)b)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羟甲基噻唑冰冷却条件下将330mg硼氢化钠加到含有4.12 g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-甲酰基噻唑的25ml甲醇溶液中，然后将混合物在室温搅拌1小时。减压馏去溶剂，剩余物中加水，并用乙酸乙酯(80ml×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压馏去溶剂，得到2.17g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羟甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.21(1H，br.s)，4.57(2H，d，J＝6.0 Hz)，4.83(2H，d，J＝4.1 Hz)，5.30(1H，br.s)，7.54(1H，s)c)5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑将6ml无水乙酸加到含有2.17g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羟甲基噻唑的10ml二氯甲烷和20ml吡啶的混合溶液中，然后将混合物放置在室温17小时。减压馏去溶剂，剩余物溶解于120ml氯仿。该溶液用水洗涤一次，再用10％食盐水溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压馏去溶剂，得到2.47g 5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，4.59(2H，d)，5.23(2H，m)，7.64(1H，s)d)5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑冰冷却下将8ml三氟乙酸加入到2.46g 5-乙酰氧基甲基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑进行溶解，并将混合物在室温放置1小时。减压馏去溶剂，冰冷却下将剩余物溶解于24.6ml二氯甲烷。再加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌。冰冷却下向该溶液滴加10％碳酸钠水溶液和事先在50℃反应了30分钟的3.7ml甲酸和2.0ml乙酐的混合酸酐溶液，使反应溶液的pH值在3.0到6.5之间。之后，分离有机相，减压浓缩水相直到原来的一半。接着，用氯仿(15ml×4)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，得到1.74g 5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.24(2H，br.s)，6.51(1H，br.s)，7.65(1H，s)，8.30(1H，s)e)2-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将3.8ml氧氯化磷加到含有1.74g 5-乙酰氧基甲基-2-(甲酰氨基)甲基噻唑的8.7ml甲苯溶液中，并在100℃搅拌2小时。减压馏去溶剂，在剩余物中加入70ml氯仿和52ml饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌后分离有机相，水相用氯仿(26ml×2)萃取。将所有有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到974g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，5.12(2H，d，J＝0.8 Hz)，7.07(1H，s)，7.47(1H，s)，7.96(1H，s)制备例282-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将846mg 2-乙酰氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于17ml甲醇和1ml饱和碳酸钾水溶液的混合溶液中，接着在室温搅拌1.5小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，得到550mg标题化合物。
NMR(CD3OD)δ4.64(2H，d，J＝1.1 Hz)，7.00(1H，s)，7.68(1H，s)，8.10(1H，s)制备例292-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-bl噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基噻唑在氩气气氛下，冰冷下向含有1.06g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-羟甲基噻唑的20mlTHF溶液中加入959mg苯邻二甲酰亚胺，1.7g三苯膦和1.03ml偶氮二羧酸二乙酯，并将混合物在室温搅拌1小时。减压馏去溶剂，剩余物依次用硅胶柱色谱和Cephadex LH-20纯化，得到1.02g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.55(2H，d，J＝5.5 Hz)，5.00(2H，br.s)，7.71-7.75(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)MS(SIMS)374(M++1)b)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑冰冷下将25ml的三氟乙酸加入到1.64g的2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基噻唑中，然后将混合物在室温放置1小时。减压馏去溶剂，冰冷下向所得剩余物中加入75ml二氯甲烷和25ml饱和碳酸氢钠水溶液，继续搅拌。分离水相后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，所得997mg剩余物溶解于9ml二氯甲烷，并在冰冷下加入事先在50℃反应了30分钟得到的0.446ml乙酐和0.446ml甲酸混合溶液组成的混合酸酐溶液。2小时后在反应溶液中加入9ml饱和碳酸氢钠水溶液，所得溶液用二氯甲烷(9ml×2)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，向所得1.22g剩余物中加入8.9ml氧氯化磷，并加热到100℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，在冰冷却下用21ml二氯甲烷稀释剩余物。冰冷却下向所得溶液加入9ml饱和碳酸氢钠水溶液和3.2ml饱和碳酸钾水溶液，搅拌之后分离有机相。水相用二氯甲烷(27ml×2)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物连续用硅胶柱色谱和Cephadex LH-20纯化，得到412g 2-邻苯二甲酰亚氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3-CD3OD)δ4.96(2H，br.s)，7.42(1H，s)，7.79-7.88(2H，m)，7.88(1H，s)，7.90-7.93(2H，m)，8.52(1H，s)MS(FD)283(M+)c)2-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将0.067ml无水肼加到含有406mg 2-邻苯二甲酰亚氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的16ml乙醇溶液中，并将该溶液在90℃加热回流1.5小时。在冰上冷却反应溶液，然后过滤，并将滤液减压浓缩。剩余物用8ml二氯甲烷稀释，然后用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥之后过滤。减压馏去溶剂，所得188mg剩余物溶解于4ml DMF。在-60℃下向该溶液中加入0.963ml二异丙基乙胺和212mg氨磺酰氯，接着在-60℃搅拌4小时。减压馏去溶剂，剩余物用Diaion HP-20 Resin纯化，得到180mg标题化合物。
NMR(CD3OD)δ4.28(2H，br.s)，7.01(1H，s)，7.72(1H，s)，8.12(1H，s)MS(EI)232(M+)制备例302-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将0.046ml无水肼加到含有278.6mg 2-邻苯二甲酰亚氨基甲基咪唑并[5，l-b]噻唑的10ml无水乙醇溶液中，并将该溶液加热回流2小时。在冰上冷却反应溶液，通过过滤滤出产生的晶体，用少量二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，剩余物中加入15ml二氯甲烷，所得溶液用1N氢氧化钠碱化。水相用二氯甲烷(20ml×10)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥之后过滤。减压馏去溶剂，得到154.6mg 2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ3.91(2H，s)，7.04(1H，s)，7.90(1H，s)，8.24(1H，s)b)2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将事先在50℃反应了15分钟的0.14ml乙酸和0.28ml甲酸的混合溶液于室温加到含有154.6mg 2-氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的3ml无水二氯甲烷中，并将混合物在室温搅拌1小时。然后在反应溶液中加入2ml水，搅拌的同时用无水碳酸钾将该溶液碱化。用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化，得到118.4mg标题化合物为无色固体。
NMR(CDCl3)δ4.52(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.05(1H，br.s)，7.06(1H，s)，7.40(1H，s)，7.93(1H，s)，8.24(1H，s)制备例312，5-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑冰冷却下将13ml三氟乙酸加到4.00g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑中，然后将混合物在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩馏去溶剂，剩余物中加入15ml二氯甲烷和5ml饱和碳酸氢钠水溶液。再加入粉状碳酸氢钠直到溶液达到中性。用10分钟向该溶液滴加溶有32ml氯乙醛酸乙酯的10ml二氯甲烷，并通过添加碳酸氢钠和水使反应溶液保持在中性。用二氯甲烷(10ml×5)萃取，萃取液用水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化，得到3.65g 2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.41(6H，m)，4.40(4H，m)，4.87(2H，d，J＝6.4 Hz)，7.85(1H，br.s)，8.16(1H，s)MS(ESI)287(M++H)b)2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑冰冷却下将20ml氧氯化磷加到3.53g 2-(乙草酰氨基)甲基-5-乙氧羰基噻唑中，然后将该溶液加热回流15小时。冷却后减压浓缩反应溶液至干，然后加入20ml水和20ml二氯甲烷溶解。冰冷却下加入碳酸钾使溶液碱化。用二氯甲烷(10ml×4)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化，得到2.37g 2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.40(6H，m)，4.42(4H，q，J＝7.1 Hz)，7.33(1H，s)，7.60(1H，s)MS(ESI)269(M++H)c)2，5-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将9.4ml 1.5M氢化二异丁基铝/正己烷溶液加到含有0.758g 2，5-二乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的10ml无水四氢呋喃溶液中，并将混合物在-78℃搅拌2小时。然后，在反应溶液中加入10ml甲醇，搅拌30分钟后，溶液用硅藻土过滤。减压馏去溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化，得到383.3mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ4.70(2H，d，J＝5.5 Hz)，4.76(2H，d，J＝5.5Hz)，5.43(1H，t，J＝5.5 Hz)，5.65(1H，t，J＝5.5 Hz)，6.97(1H，s)，7.07(1H，s)制备例323-(烯丙氧羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将30mg乙醇钠粉末加到含有314.2mg 3-乙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的6.2ml烯丙醇溶液中，然后将混合物加热回流7小时。冷却后减压浓缩反应溶液，用二氯甲烷(10ml×4)萃取的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化，得到240.4mg标题化合物为无色固体。
NMR(CDCl3)δ3.82(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.29(2H，m)，5.90(1H，m)，6.73(1H，s)，7.11(1H，s)，7.96(1H，s)MS(EI)222(M+)制备例333-(羟基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑向含有204.3mg 3-乙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的2ml乙醇溶液中加入108.2mg盐酸胲和210.2mg乙醇钠粉末，并将混合物在室温搅拌2小时。冰冷却下向反应溶液中加入0.4ml 1N盐酸使之中和。减压馏去溶剂，剩余物用Diaion HP-20 Resin纯化，得到140mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)3.80(2H，s)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，8.07(1H，s)MS(EI)197(M+)制备例343-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑除使用1.9g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺和2.49g 2’-溴乙酰苯酮外，其它重复制备例10同样步骤，得到1.32g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ6.78(1H，s)，7.07(1H，s)，7.17(1H，s)，7.52(3H，m)，7.65(2H，m)，8.18(1H，s)制备例353-乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑将651mg 3-(1-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于130ml二氯甲烷，然后加入9.77g活性二氧化锰，接着在室温搅拌4小时。反应完全后，滤出不溶物用二氯甲烷洗涤。滤液减压浓缩至干，得到550mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，7.17(1H，s)，780(1H，s)，8.78(1H，s)制备例362-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑将294mg 2-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑溶解于8ml 2M氨/甲醇溶液，并将混合物在室温搅拌4天。减压浓缩之后，在剩余物中加入3ml二氯甲烷。过滤收集的沉淀用二氯甲烷洗涤，然后减压干燥，得到226mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ7.05(1H，s)，7.72(1H，br.s)，8.19(1H，br.s)，8.33(1H，s)，8.50(1H，s)制备例373-(1-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛和-78℃下将1ml 3.0M甲基溴化镁-乙醚溶液滴加到含有304mg 3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑的15ml无水THF溶液中，并将混合物在同样温度搅拌3.5小时。将氯化铵水溶液加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物在硅胶柱色谱上纯化，得到296mg标题化合物为无色晶体。
NMR(CD3OD)δ1.65(3H，d，J7.5 Hz)，5.01(1H，q，J＝7.5Hz)，6.61(1H，s)，6.97(1H，s)，8.09(1H，s)制备例382，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑a)4，5-二(乙氧羰基)-2-(N-叔丁氧羧基氨基)甲基噻唑向含有7.39g 2-氯-3-氧琥珀酸二乙酯的100ml无水DMF溶液中依次加入5.7g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺，1.65g碳酸钙和3.09g溴化钠，然后将混合物在室温搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物在硅胶柱色谱上纯化，得到8.5g 4，5-二(乙氧羰基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.47(9H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.43(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.60(2H，d，J＝6.3 Hz)，5.26-5.36(1H，br.s)MS(EI)359(M++1)b)2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑将30ml三氟乙酸加到10.24g 4，5-二(乙氧羰基)-2-叔丁氧羰基氨基甲基噻唑中，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液调至约pH8。在其中加入150ml二氯甲烷，剧烈搅拌的同时在室温加入事先在50℃反应了30分钟的27ml甲酸和13.5ml乙酐的混合物，并进一步搅拌1小时。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后干燥。减压馏去溶剂，在所得不纯的4，5-二(乙氧羰基)-2-(甲酰氨基)甲基噻唑中加入30ml甲苯和13.3ml氧氯化磷，并在100℃搅拌80分钟。冷却至室温后减压浓缩反应溶液。剩余物用二氯甲烷稀释，然后加碳酸钾水溶液将溶液调至约pH8。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取4次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到6.6g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1 Hz)，4.41(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.49(2H，q，J＝7.1 Hz)，7.16(1H，s)，8.43(1H，s)MS(EI)269(M++1)制备例392，3-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛和-78℃下将1.33ml 1.5M二异丁基氢化铝-甲苯溶液滴加到含有268mg 2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml无水THF溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。用5ml乙醚稀释反应溶液，然后加入1.5ml水。在室温搅拌2小时后溶液用硅藻土过滤。滤液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到148mg标题化合物为无色晶体。
NMR(CD3OD)δ4.70(2H，s)，4.78(2H，s)，7.04(1H，s)，8.20(1H，s)MS(EI)184(M+)制备例402，3-二氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑室温下将30ml 2.0M氨/甲醇溶液加到268mg 2，3-二(乙氧羰基)咪唑并[5，1-b]噻唑中，接着在相同温度搅拌一天。过滤回收生成的沉淀并减压干燥，得到188mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ7.14(1H，s)，8.20-8.50(4H，m)，8.90-9.10(1H，br.s)MS(EI)210(M+)制备例413-羟甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑向含有24.6g 3-溴-2-氧琥珀酸乙酯的250ml无水DMF溶液中加入21.5g(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰硫酰胺和6.9g碳酸钙，并将混合物在40℃搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释后用硅藻土过滤，接着，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到23.5g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑为黄色晶体。
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1 Hz)，2.75(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1 Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0 Hz)，5.26-5.36(1H，br.s)MS(EI)300(M+)b)3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将30ml三氟乙酸加到9.0g 2-(N-叔丁氧羰基氨基)甲基-4-乙氧羰基-5-甲基噻唑中，并将混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将溶液调至约pH8。加入150ml二氯甲烷，并在剧烈搅拌的同时和室温下加入事先混合并在50℃反应了30分钟的28.4ml甲酸和14.2ml乙酐的混合物，然后继续搅拌1小时。分离有机相，事先用二氯甲烷萃取4次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后干燥。减压馏去溶剂，在所得不纯的4-乙氧羰基-2-(甲酰氨基)甲基-5-甲基噻唑中加入30ml甲苯和14ml氧氯化磷，并在100℃甲苯1小时。冷却至室温后减压浓缩反应溶液，剩余物用二氯甲烷稀释，并用碳酸钾水溶液将溶液调至约pH8。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，得到5.43g 3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.1 Hz)，2.71(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1 Hz)，7.08(1H，s)，8.49(1H，s)MS(EI)210(M+)c)3-羟甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将1.91g硼氢化钠加到含有2.10g 3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的30ml甲醇溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。减压馏去溶剂，在剩余物中加水，所得溶液用二氯甲烷萃取5次。有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到1.4g标题化合物为黄色晶体。
NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.76(2H，s)，6.96(1H，s)，8.00(1H，s)MS(EI)168(M+)制备例423-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑a)3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛和室温下将1.8ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到含有962mg 3-羟甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，1.68g邻苯二甲酰亚胺和3.0g三苯膦的30ml无水THF溶液中，然后将混合物在室温搅拌2小时。减压馏去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到1.7g 3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，4.93(2H，s)，7.01(1H，s)，7.73-7.76(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.27(1H，s)b)3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[51-b]噻唑将0.42ml水合肼加到含有1.7g 3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的30ml无水乙醇中，并将混合物加热回流2小时。将反应溶液冰冷却，滤出产生的晶体用少量冷甲醇洗涤。减压浓缩滤液，在剩余物中加入二氯甲烷。所得溶液用1N盐酸萃取，萃取液用1N氢氧化钾水溶液碱化。从水相中用二氯甲烷萃取的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，得到820mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑为绿色粉末。
NMR(CDCl3)δ2.35(3H，s)，4.00(2H，s)，7.03(1H，s)，8.08(1H，s)MS(EI)167(M+)c)3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑将事先在50℃反应了30分钟的0.94ml甲酸和0.47ml乙酐的混合物在室温下加到含有167mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml无水二氯甲烷溶液中，并将混合物在同样温度搅拌1小时。加入碳酸钾水溶液使反应溶液碱化。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取5次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压馏去溶剂，得到117mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0 Hz)，7.00(1H，s)，8.09(1H，s)，8.11(1H，s)，8.60-8.70(1H，br.s)MS(EI)195(M+)制备例433-(氨基磺酰基)氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑在氩气氛和-40℃下将0.84ml三乙胺滴加到含有334mg 3-氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑的5ml无水DMF溶液中，再加入347mg氨磺酰氯，并在-40--10℃搅拌3小时。用水稀释反应溶液之后，用碳酸氢钠将溶液调至约pH7.5，然后直接用Diaion HP-20 Resin纯化该溶液，得到110mg标题化合物为浅绿色粉末。
NMR(DMSO-d6)δ2.41(2H，s)，4.29(2H，d，J＝6.3 Hz)，6.95(2H，s)，7.09(1H，s)，7.29(1H，t，J＝6.3 Hz)，8.23(1H，s)MS(FD)246(M+)实施例19(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用Cosmosil 40C18-PREP进行纯化外，还使用了3.5g(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和2.78mg 3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑， 其它重复实施例14相同步骤，得到683mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.27(2H，m)，4.55(2H，s)，5.24(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.74(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)实施例20(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[2-(氨基磺酰基)氨基乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除使用苯胺在脱烯丙基反应中作捕获剂和用Diaion CHP-20进行纯化外，还使用了129mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和233mg 3-[2-(N-烯丙氧羰基-N-(氨基磺酰基)氨基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到18.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.99-3.10(1H，m)，3.18(2H，t，J1＝6.3 Hz)，3.47-3.52(3H，m)，4.18-4.28(2H，m)，5.20(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.32(1H，s)，7.74(1H，s)MS(SIMS)470(M++1)实施例21(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-乙氧羰基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了102.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和110mg 3-乙氧羰基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例14相同步骤，得到3.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝5.0 Hz)，1.45(3H，t，J＝7.1 Hz)，3.08(1H，m)，3.51(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.20-4.30(2H，m)，4.53(2H，q，J＝7.1 Hz)，5.29(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.84(1H，d，J＝14.8 Hz)，7.89 (1H，s)，8.56(1H，s)，9.74(1H，s)实施例22(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-9甲磺酰氨基)甲基咪唑并[5.1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用苯胺在脱保护反应中作捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了162mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和205mg 3-(甲磺酰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到2.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.29(3H，d，J＝5.0 Hz)，3.10(1H，m)，3.20(3H，s)，3.52(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝2.9 Hz)，4.21-4.29(2H，m)，4.66(2H，s)，5.30(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.76(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.58(1H，s)，7.82(1H，s)，9.44(1H，s)实施例23(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基[-2-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-d青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了113mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和165mg 3-(N，N-二甲氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到4.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.75(6H，m)，3.06(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.8 Hz)，4.56(2H，s)，5.27(1H，d，J＝14.7 Hz)，5.74(1H，d，J＝14.7 Hz)，7.54 (1H，s)，7.80(1H，s)，9.41(1H，s)实施例24(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(N-2-羟乙基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用93mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和80mg 3-(N-2-羟乙基)氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到15mg标题化合物。NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.11(3H，d)，1.29(3H，d)，3.05(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.58(2H，t)，3.77(2H，t)，4.19-4.27(2H，m)，5.25(1H，d)，5.83(1H，d)，7.82(1H，s)，8.33(1H，s)，9.75(1H，s)实施例25(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用104mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和86mg 3-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到16.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.11(3H，d)，1.27(3H，d)，3.04(1H， m)，3.48(1H，dd)，4.17-4.24(2H，m)，5.17(1H，d)，5.83(1H，d)，7.56(1H，s)，7.62(3H，m)，7.72(2H，m)，7.80(1H，s)，9.54(1H，s)实施例26(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 2-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.5 Hz)，3.04(1H，m)，3.48(1H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.80(2H，s)，5.17(1H，d，J＝14.6 Hz)，5.78(1H，d)，7.69(1H，s)，7.90(1H，s)，9.30(1H，s)MS(SIMS)377(M++1)实施例27(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-[(N，N-二甲氨基磺酰基)氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用113.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和128mg 2-[(N，N-二甲氨基磺酰基)氨基]甲基-3-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到11.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.48(3H，s)，2.79(6H，s)，3.02(1H，m)，3.47(1H，dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.9Hz)，4.14-4.28(2H，m)，4.43(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.4 Hz)，5.80(1H，d，J＝15.4 Hz)，7.70(1H，s)，9.35(1H，s)实施例28(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(氨基磺酰基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用89.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg2-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到7.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.26(3H，d，J＝5.8 Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.16-4.25(2H，m)，4.47(2H，s)，5.17(1H，d，J＝14.8Hz)，5.75(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.68(1H，s)，7.93(1H，s)实施例29(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(乙氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用120mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97mg 2-乙氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到17.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.15(3H，s)，3.01-3.07(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.17-4.25(2H，m)，5.18(1H，d，J＝14.9Hz)，5.30(2H，s)，5.72(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.70(1H，s)，8.04(1H，s)MS(SIMS)421(M++2)实施例30(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用反相HPLC(Cosmosil 5C18-MS)进行纯化和使用92.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和295mg 5-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.14(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.95(1H，m)，3.47(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.1 Hz)，4.10-4.27(2H，m)，4.85(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.7 Hz)，6.01(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.60(1H，d，J＝4.3Hz)，7.77(1H，s)，8.06(1H，d，J＝4.3 Hz)实施例31(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用109.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和231.7mg 5-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.2mg标题化合物。NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.08(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.90(1H，m)，3.42(1H，m)，4.08-4.20(2H，m)，5.10(2H，s)，5.11(1H，d，J＝15.5 Hz)，5.89(1H，d，J＝15.5 Hz)，7.53(1H，d，J＝4.1 Hz)，7.69(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.1 Hz)实施例32(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-氨基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了105.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97mg 3-烯丙氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到1.2mg标题化合物(与亚胺类的平衡混合物)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.04(1.2H，d，J＝7.3 Hz)，1.10(1.8H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(1.2H，d，J＝6.2 Hz)，1.26(1.8H，d，J＝6.3 Hz)，2.86-3.08(1H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.74(0.8H，s)，4.12-4.28(2H，m)，4.93(0.4H，d，J＝15.1Hz)，5.19(0.6H，d，J＝15.1 Hz)，5.49(0.4H，d，J＝15.1 Hz)，5.78(0.6H，d，J＝15.1 Hz)，6.32(0.6H，s)，7.66(0.6H，s)，7.68(0.4H，s)，8.17(0.4H，s)，9.27(0.6H，s)实施例33(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[(氨基磺酰基)氨基氧基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用97.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和101.3mg 3-[(氨基磺酰基)氨基氧基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到1.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.06(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.99(1H，m)，3.44(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，5.14(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.73(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.61(1H，s)，7.72(1H，s)，9.44(1H，s)实施例34(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(N-氨基磺酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5.1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用83.1mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和90.1mg 3-(N-氨基磺酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到6.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.78(3H，s)，3.07(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.4 Hz，J2＝2.5 Hz)，4.19-4.29(2H，m)，4.53(1H，d，J＝15.8 Hz)，4.59(1H，d，J＝15.8 Hz)，5.27(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.70(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.60(1H，s)，7.77(1H，s)实施例35(1S.5R.6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2，3-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用122.7mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82.8mg 2，3-丙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到16.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.05(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.60-(2H，m)，2.88(4H，m)，2.98(1H，m)，3.42(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.11-4.20(2H，m)，5.09(1H，d，J＝15.1 Hz)，5.71(1H，d，J＝15.1 Hz)，7.60(1H，s)实施例36(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(1-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用155mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和107mg3-(1-羟乙基)咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到40.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.65-(3H，d，J＝6.6 Hz)，3.01-3.06(1H，m)，3.44-3.47(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，5.11-5.22(2H，m)，5.78(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.41(1H，s)，7.74(1H，s)，9.46(1H，s)实施例37(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[N-(N-甲氨基磺酰基)-N-甲氨基]甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用苯胺在除去烯丙基反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18-PREP进行纯化外，还使用了80.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和92.0mg 3-[N-[N-烯丙氧羰基-N-甲氨基]磺酰基-N-甲氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到10.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.70(3H，s)，2.82(3H，s)，3.04-3.07(1H，m)，3.49(1H，q，J＝3.0 Hz)，3.52-3.68(1H，m)，4.19-4.27(2H，m)，4.66(1H，d，J＝15.9 Hz)，4.74(1H，d，J＝15.9 Hz)，5.28(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.72(1H，d，J＝14.8Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，s)，9.28(0.5H，s，部分与D交换)实施例38(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[(N-甲氨基)磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱烯丙基反应中充当捕获剂和用Cosmosil40C18-PREP进行纯化外，还使用了129.9mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和158mg 3-[(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基磺酰基氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到31.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，2.61(3H，s)，3.00-3.11(1H，m)，3.48(1H，q，J＝3.0 Hz)，4.18-4.28(2H，m)，4.50(2H，s)，5.26(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.75(1H，d，J＝14.8 Hz)，7.53(1H，s)，7.79(1H，s)，9.42(0.5H，s，部分与D交换)实施例39(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-二氟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用97mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-二氟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到7.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.05(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.18-4.29(2H，m)，5.22(1H，d)，5.87(1H，d)，7.19(1H，t)，7.85(1H，s)，8.10(1H，s)，9.67(1H，s)实施例40(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(肟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用102mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和70mg 3-(肟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到2.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.12(3H，d)，1.28(3H，d)，3.06(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.18-4.30(2H，m)，5.25(1H，d)，5.81(1H，d)，7.84(1H，s)，7.88(1H，s)，8.40(1H，s)，9.81(1H，s)实施例41(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用93mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和58mg 3-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(MOD＝4.82 ppm)1.12(3H，d)，1.29(3H，d)，3.04(1H，m)，3.50(1H，dd)，4.19-4.30(2H，m)，5.27(1H，d)，5.88(1H，d)，7.92(1H，s)，8.90(1H，s)，9.88(1H，s)，9.97(1H，s)实施例42(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-N-甲氨基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱烯丙基反应中充当捕获剂和用Cosmosil40C18-PREP和Cephadex LH-20进行纯化外，还使用了103mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和94mg 3-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到5.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.06(3H，d，J＝11.6 Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.59(2×1/3H，s)，2.66(3×1/3H，s)，2.91(3×1/3H，s)，2.97-3.07(1H，m)，3.47(1H，q，J＝3.0Hz)，4.12-4.28(2H，m)，5.19(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.77(1H，d，J＝14.9 Hz)，6.08(1×2/3H，s)，7.67(1H，s)，9.26(0.8H，s，部分与D交换)实施例43(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用97.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和73.0mg 2-(甲酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到5.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.04(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(2H，d，J＝6.4 Hz)，2.99(1H，m)，3.43(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0 Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.56(2H，s)，5.13(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.70(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.63(1H，s)，7.86(1H，s)，8.16(1H，s)，9.26(1H，s)实施例44(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(N-烯丙基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了80.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和73.6mg 3-(N-烯丙氧羰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到2.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.40(3H，s)，3.04(1H，m)，3.29(2H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.00(2H，s)，4.18-4.27(2H，m)，5.20(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.34(2H，m)，5.78(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.90(1H，m)，7.55(1H，s)，7.76(1H，s)实施例45(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[7-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用79.5mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和136mg7-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到1.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.13(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.93(1H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.9Hz，J2＝2.8 Hz)，4.16-4.28(2H，m)，4.51(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.b Hz)，5.91(1H，d，J＝15.6 Hz)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz)，7.92(1H，d，J＝4.2 Hz)实施例46(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-[(R)-1-(甲酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用102.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和292.4mg 5-[(R)-1-(甲酰氨基)乙基]咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到4.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.15(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.60(2H，d，J＝7.4 Hz)，2.92(1H，m)，3.45(1H，dd，J1＝60 Hz，J2＝2.9 Hz)，4.07-4.20(2H，m)，5.08(1H，d，J＝15.5 Hz)，5.47(1H，q，J＝7.4 Hz)，6.15(1H，d，J＝15.5 Hz)，7.56(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)，8.08(1H，s)实施例47(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了72.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82mg 5-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到1.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.20(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.52(3H，s)，2.94(1H，s)，3.50(1H，dd，J1＝6.1 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.14(1H，dd，J1＝10.2 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.23(1H，m)，5.19(1H，d，J＝15.4 Hz)，6.03(1H，d，J＝15.4 Hz)，7.68(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.91(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.3 Hz)实施例48(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2，3-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了117mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和88mg 2，3-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到3.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.02-3.08(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0 Hz，J2＝3.0 Hz)，4.18-4.22(2H，m)，4.85(2H，s)，4.88(2H，s)，5.18(1H，d，J＝14.8 Hz)，5.79(1H，d，J＝14.8Hz)，7.74(1H，s)实施例49(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2，5-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了84.3mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和209.0mg 2，5-二羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到2.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.09(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.5 Hz)，2.90(1H，m)，3.42(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.92(2H，s)，5.17(2H，s)，5.19(1H，d，J＝15.7 Hz)，5.97(1H，d，J＝15.7 Hz)，7.54(1H，s)，7.77(1H，s)实施例50(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-羧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了98.8mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和97.9mg 3-烯丙氧羰基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到1.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.04(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.96(1H，m)，3.44(1H，m)，3.81(2H，s)，4.12-4.18(2H，m)，5.15(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.76(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.23(1H，s)，7.67(1H，s)，9.31(1H，s)实施例51(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(羟基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了92.0mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和76.1mg 3-(羟基氨基羰基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到6.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.02(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0 Hz)，2.89(1H，m)，3.17(2H，m)，3.41(2H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.85(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.47(1H，d，J＝14.9 Hz)，6.83(1H，s)，7.29(1H，s)，8.00(1H，s)实施例52(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(N-甲氧羰基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了84.1 mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和90.5mg 3-(N-甲氧羰基氨基)磺酰基氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到1.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.75 ppm)1.06(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.18(1H，m)，3.43(1H，m)，3.53(3H，s)，4.14-4.22(2H，m)，4.48(2H，s)，5.18(1H，d，J＝14.7 Hz)，5.77(1H，d，J＝14.7 Hz)，7.47(1H，s)，7.73(1H，s)，9.40(1H，s)实施例53(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基[-2-[3-9N-甲酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-h]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用119mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg3-(N-甲酰基-N-甲氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到5.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.10(3H，m)，1.27(3H，m)，2.88(0.9H，s)，3.03(2.1H，s)，3.06(0.3H，m)，3.21(0.7H，m)，3.48(1H，m)，4.12-4.30(2H，m)，4.81(1.4H，s)，4.87(0.6H，s)，5.21(1H，m)，5.77(1H，m)，7.59(1H，s)，7.76(0.7H，s)，7.80(0.3H，s)，8.17(0.7H，s)，8.37(0.3H，s)，9.20(0.7H，s)，9.39(0.3H，s)实施例54(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用88mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和87mg 3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到14.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.86(2H，m)，3.41(1H，dd)，4.15-4.30(2H，m)，4.57(2H，s)，5.43(1H，d)，5.64(1H，d)，7.54(1H，s)，7.77(1H，s)，9.40(1H，s)实施例55(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基[-2-[3-[N-氨基磺酰基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用83.9mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和75mg3-[N-氨基磺酰基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到2.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)1.07(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.07(1H，m)，3.35(2H，m)，3.49(1H，dd，J1＝5.4 Hz，J2＝3.3 Hz)，3.61(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.69(2H，m)，5.28(1H，d，J＝14.5 Hz)，5.68(1H，d，J＝14.5 Hz)，7.58(1H，s)，7.76(1H，s)，9.36(1H，s)实施例56(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-[N-氨基磺酰基-N-[2-(氨磺酰基)氧乙基]氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用73mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和83mg 3-[N-氨基磺酰基-N-[2-(氨基磺酰基)氧乙基]氨基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到5.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.11(3H，d，J＝7.4 Hz)1.26(3H，d，J＝6.1 Hz)，3.10(1H，m)，3.45-3.60(3H，m)，4.10-4.30(4H，m)，4.62(1H，d，J＝15.3 Hz)，4.71(1H，d，J＝15.3 Hz)，5.23(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.75(1H，d，J＝15.0H2)，7.62(1H，s)，7.76(1H，s)，9.28(1H，s)实施例57(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2，3-二氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮在第二步作为溶剂，N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了97mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和84mg 2，3-二氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到7.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.15(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.06-3.13(1H，m)，3.49-3.52(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.22(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.79(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.86(1H，s)，9.45(1H，s)实施例58(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用43mg(5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和31mg咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到5.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.85(2H，m)，3.41(1H，dd)，4.15-4.28(2H，m)，5.38(1H，d)，5.63(1H，d)，7.55(1H，d)，7.72(1H，s)，7.94(1H，d)，9.35(1H，s)实施例59(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用43mg(5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和96mg 5-羟甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.26(3H，d)，2.80(2H，m)，3.39(1H，dd)，4.12-4.25(2H，m)，5.18(2H，s)，5.42(1H，d)，5.74(1H，d)，7.60(1H，d)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d)实施例60(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18-PREP进行纯化外，还使用了107.1 mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和75.1mg 3-甲氧羰基氨基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到23.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.99-3.10(1H，m)，3.48(1H，q，(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.33(1H，s)，7.77(1H，s)，9.38(1H，MS(FAB+)421(M+)实施例61(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用104mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和95mg 3-乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到15.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.14(3H，d)，1.30(3H，d)，2.72(3H，s)，3.05(1H，m)，3.51(1H，dd)，4.20-4.30(2H，m)，5.28(1H，d)，5.87(1H，d)，7.89(1H，s)，8.83(1H，s)，9.95(1H，s)实施例62(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用76mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和53mg 3-甲氧基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到8.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.13(3H，d)，1.31(3H，d)，3.08(1H，m)，3.47(3H，s)，3.52(1H，dd)，4.20-4.33(2H，m)，4.82(2H，s)，5.26(1H，d)，5.85(1H，d)，7.63(1H，s)，7.81(1H，s)，9.48(1H，s)实施例63(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(3-羟甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了120mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-]-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和83mg 3-羟甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到12.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.46(3H，s)，3.01-3.06(1H，m)，3.45-3.48(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.85(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.76(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.66(1H，s)，9.33(1H，s)实施例64(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基[-2-(3-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用114.2mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和105mg 3-草酰氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到7.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.07(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3 Hz)，3.04(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0 Hz)，4.08-4.28(2H，m)，4.75(2H，s)，5.23(1H，d，J＝14.6 Hz)，5.72(1H，d，J＝14.6 Hz)，7.51(1H，s)，7.76(1H，s)，9.34(1H，s)实施例65(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了102mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和82mg 3-(甲酰氨基)甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到18.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.08(3H，d，J＝7.4 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.49(3H，s)，3.00-3.06(1H，m)，3.46-3.48(1H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.65(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15.0 Hz)，5.73(1H，d，J＝15.0 Hz)，7.66(1H，s)，8.16(1H，s)，9.22(1H，s)实施例66(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[3-(羟基乙酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除用Cosmosil 40C18进行纯化和使用93.6mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和85mg3-(羟基乙酰氨基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到3.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.09(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.4 Hz)，3.05(1H，m)，3.48(1H，dd，J1＝5.9Hz，J2＝2.9 Hz)，4.12(2H，s)，4.16-4.28(2H，m)，4.70(2H，s)，5.20(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.76(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.44(1H，s)，7.74(1H，s)，9.34(1H，s)实施例67(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-甲基-3-(氨基磺酰基)氨基甲基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基]甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用N-甲基苯胺在脱保护反应中充当捕获剂和用Cosmosil 40C18进行纯化外，还使用了128mg(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和103mg 3-(氨基磺酰基)氨基甲基-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑，其它重复实施例1相同步骤，得到4.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80 ppm)1.07(3H，d，J＝8.1 Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3 Hz)，2.48 (3H，s)，3.02-3.08(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，4.18-4.25(2H，m)，4.51(2H，s)，5.22(1H，d，J＝14.9 Hz)，5.70(1H，d，J＝14.9 Hz)，7.68(1H，s)，9.27(1H，s)实施例68(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐(内盐)除使用107mg(1S，5R，6S)-6-(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基]-2-羟甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸烯丙酯和74mg 2-氨基甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑外，其它重复实施例1相同步骤，得到7.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.82 ppm)1.05(3h，d)，1.21(3h，d)，3.02(1H，m)，3.43(1H，dd)，4.13-4.22(2H，m)，5.18(1H，d)，5.74(1H，d)，7.72(1H，s)，8.51(1H，s)
制备例注射剂的制备将含有本发明化合物的药物组合物无菌封装到小瓶中使每个小瓶含有1000mg(药效)本发明化合物。
本发明化合物 250份(药效)乳糖 60份(药效)硬脂酸镁 5份(药效)用于直肠给药的软胶囊制剂的制备橄榄油160份聚氧乙烯月桂醚10份六偏磷酸钠5份在上述成分的均匀混合物中加入25份(药效)本发明化合物，并将该混合物均匀混合。将所得混合物装入软胶囊并使每个胶囊含有250mg(药效)本发明化合物，以用于直肠给药。抗菌活性试验本发明化合物的抗菌活性是采用常规倍数稀释法测量，由该化合物对各种细菌的最小抑制浓度(MIC)来确定。其结果列于下列表中。
试验菌株 实施例1 实施例8实施例14 实施例68 化合物 化合物的化合物 的化合物 的化合物 的化合物 A BS.aureus 209P JC-1 ＜0.025 ＜0.025＜0.025 ＜0.025＜0.025 ＜0.025S.aureus M126* 6.25 6.25 3.13 6.25 5025E.faecalis W-736.25 3.13 3.13 6.25 12.5 1.56E.coli NIHJ JC-2 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10K pneumoniae PC16020.39 0.39 0.20 0.20 3.13 0.39E.coli 255 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20P.vulgaris GN761.56 1.56 0.78 0.78 12.5 3.13C.freundii GN346 0.20 0.20 0.10 0.10 0.39 0.20E.cloacae GN7471 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20S.marcescens GN10857 0.78 0.78 0.39 0.39 1.56 0.39Ps.aeruginosa M-0148 6.25 6.25 1.56 3.13 6.25 1.56Ps.aeruginosa E-2 6.25 6.25 0.78 3.13 6.25 1.56*抗甲氧苯青霉素黄色葡萄球菌化合物A(1S，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(吡啶鎓-1-基)甲基-1-甲基-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸盐；化合物B伊米派南/CilaaStatin静脉给药急性毒性给3只ICR雄鼠以1500mg/kg剂量静脉注射实施例14化合物。所有动物存活。
权利要求
1.下式(I)表示的碳青霉素烯衍生物及其药物上可接受的盐 其中R1代表氢原子或低级烷基；及R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，代表氢原子；卤原子；羟基；硝基；氰基；羧基；甲酰基；低级烷基；低级环烷基；C2-4链烯基；C2-4炔基；低级烷氧基；低级烷硫基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；N-(氨基低级烷基)氨基甲酰基；N-(羟基低级烷基)氨基甲酰基；羟基氨基羰基；低级烷基羰基；低级烷基羰氧基；氨基；N-低级烷基氨基；N-低级烷基-N-C2-4链烯基氨基；甲酰氨基；羟基低级烷基羰基氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷氧基氨基；脲基；N-低级烷基脲基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；(氨基磺酰基)氨基，其中两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代；(氨基磺酰基)氨氧基；肟基；或芳基，条件是，在上述低级烷基，低级环烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基上的一个或多个氢原子可以被下列基团取代卤原子；羟基；硝基；氰基；羧基；甲酰基；低级烷氧基；低级烷硫基；低级烷氧羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰基；羟基氨基羰基；低级烷基羰基；低级烷基羰氧基；氨基；低级烷基氨基；N-低级烷基-N-C2-4链烯基氨基；甲酰氨基；低级烷基羰基氨基；羟基低级烷基羰基氨基；N-低级烷基-N-甲酰氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷氧基氨基；脲基；N-低级烷基脲基；草氨酰；低级烷基磺酰氨基；(氨基磺酰基)氨基(其中两个氨基上的氢原子可以被低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基羰基或氨基磺酰氧基低级烷基取代)；胍基；N-低级烷基胍基；亚氨基；亚氨基低级烷基氨基；肟基；低级烷氧基亚氨基；氨基甲酰氧基；和低级烷基氨基甲酰氧基，或R2，R3，R4和R5中的任意两个结合在一起形成含有一个氧原子和一个氮原子的5元饱和杂环，该环可以被氧(＝O)取代，或R2，R3，R4和R5中的任意两个结合形成C3-6亚烷基，其中，亚烷基中的一个或多个亚甲基可以被-NH-，-O-，-S-，或-CO-取代。
2.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2，R3，R4和R5代表氢原子。
3.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2代表羟甲基。
4.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2代表氨基甲酰基。
5.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2代表(甲酰氨基)甲基。
6.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3代表氨基甲酰基。
7.权利要求6的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2，R4和R5代表氢原子。
8.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3代表羟甲基。
9.权利要求8的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2，R4和R5代表氢原子。
10.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3代表(氨基磺酰基)氨基甲基。
11.权利要求10的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2，R4和R5代表氢原子。
12.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R4代表羟甲基。
13.一种药物组合物，含有权利要求1-12任何一个中的化合物，及其药物上可接受的载体。
14.权利要求13的药物组合物被用作抗菌剂。
15.一种治疗感染性疾病的方法，包括给哺乳动物包括人类施用权利要求1-12任何一个中的化合物。
16.权利要求1-12任何一个中的化合物用于制备抗菌剂的用途。
17.权利要求1-12任何一个中的化合物作为抗菌剂的用途。
全文摘要
本发明公开了下式(I)代表的在2-位有取代或未取代的咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基甲基的新的碳青霉素烯衍生物。式(I)代表的化合物对从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌，包括绿脓杆菌，具有强力广谱抗菌性。另外，它们还对各种产生β-内酰胺酶的细菌和MRSA具有强力抗菌活性，并且对DHP-1非常稳定。
文档编号C07D519/06GK1148390SQ9619017
公开日1997年4月23日 申请日期1996年3月8日 优先权日1995年3月10日
发明者栗饭原一弘, 狩野汤古, 盐川宗二郎, 佐佐木锐郎, 势津文仁, 丰冈佑美子, 石井美幸, 渥美国夫, 岩松胜义, 田村淳 申请人:明治制果株式会社