1.一种具有下列(I)至(III)中描述的性质的抗体或其功能性片段:
(I)以1x10-8或更低的KD值结合ROBO4蛋白;
(II)在体外在交联抗体不存在的情况下阻抑或抑制血管内皮细胞迁移;和
(III)在体内阻抑或抑制血管生成;
其中所述抗体由重链和轻链组成,所述重链包含由SEQ ID NO:44即图25所示的氨基酸序列组成的CDRH1,由SEQ ID NO:46即图26所示的氨基酸序列或由SEQ ID NO:68即图44所示的氨基酸序列组成的CDRH2,和由SEQ ID NO:48即图27所示的氨基酸序列组成的CDRH3,所述轻链包含由SEQ ID NO:50即图28所示的氨基酸序列或由SEQ ID NO:70即图46所示的氨基酸序列组成的CDRL1,由SEQ ID NO:52即图29所示的氨基酸序列组成的CDRL2,和由SEQ ID NO:54即图30所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
2.权利要求1的抗体或其功能性片段,其中所述抗体包含由SEQ ID NO:31即图16所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:33即图18所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
3.权利要求1的抗体或其功能性片段,其中所述抗体包含选自下列a)至d)的任意一个重链可变区和选自e)和f)的轻链可变区:
a)由SEQ ID NO:56即图32的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的hMAb1-H1-型重链可变区,
b)由SEQ ID NO:58即图34的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的hMAb1-H2-型重链可变区,
c)由SEQ ID NO:60即图36的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的hMAb1-H3-型重链可变区,和
d)由SEQ ID NO:62即图38的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的hMAb1-H4-型重链可变区;和
e)由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的hMAb1-L1-型轻链可变区,和
f)由SEQ ID NO:66即图42的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的hMAb1-L2-型轻链可变区。
4.权利要求1的抗体或其功能性片段,其中所述抗体包含下列重链可变区与轻链可变区的组合1)至6)中的任一组合:
1)由SEQ ID NO:58即图34的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区,
2)由SEQ ID NO:58即图34的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:66即图42的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区,
3)由SEQ ID NO:62即图38的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:66即图42的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区;
4)由SEQ ID NO:62即图38的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区;
5)由SEQ ID NO:56即图32的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区;和
6)由SEQ ID NO:60即图36的氨基酸No.20至137所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至134所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
5.权利要求1-4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述ROBO4蛋白为人ROBO4蛋白。
6.权利要求1-4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述ROBO4蛋白是由SEQ ID NO:2的氨基酸No.1至1007的氨基酸序列组成的蛋白质。
7.权利要求1-4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述ROBO4蛋白是由SEQ ID NO:2的氨基酸No.46至1007的氨基酸序列组成的蛋白质。
8.权利要求1-4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述抗体或其功能性片段结合由SEQ ID NO:2的氨基酸No.132至209的氨基酸序列组成的位点。
9.权利要求1-4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述抗体或其功能性片段为单克隆抗体或其功能性片段。
10.权利要求1至4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述抗体或其功能性片段为嵌合抗体或其功能性片段。
11.权利要求1至4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述抗体或其功能性片段为人源化抗体或其功能性片段。
12.权利要求1至4中任一项的抗体或其功能性片段,其中所述抗体包含人IgG1或人IgG2重链恒定区。
13.权利要求1或2的抗体,其中所述抗体包含下列重链与轻链的组合1)至6)中的任一组合:
1)由SEQ ID NO:58即图34的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链,
2)由SEQ ID NO:58即图34的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:66即图42的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链,
3)由SEQ ID NO:62即图38的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:66即图42的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链;
4)由SEQ ID NO:62即图38的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链;
5)由SEQ ID NO:56即图32的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链,和
6)由SEQ ID NO:60即图36的氨基酸No.20至463所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:64即图40的氨基酸No.21至239所示的氨基酸序列组成的轻链。
14.一种包含权利要求13中所述的任一种抗体的重链的修饰形式的抗体,其中所述修饰形式不存在所述重链的1至数个羧基末端氨基酸。
15.权利要求1至4中任一项的抗体,其中所述抗体在氨基酸序列上与权利要求13所述任一抗体具有95%或更高的同一性;具有1x10-8或更低的对于人ROBO4的KD值;在体外在交联抗体不存在的情况下阻抑或抑制血管内皮细胞迁移;和在体内阻抑或抑制血管生成。
16.一种选自下列(I)至(III)的核苷酸序列:
(I)包含编码权利要求1至15中任一项的抗体的重链和轻链或者所述抗体的重链和轻链可变区的氨基酸序列的核苷酸序列的核苷酸序列;
(II)由包含编码权利要求1至15中任一项的抗体的重链和轻链或者所述抗体的重链和轻链可变区的氨基酸序列的核苷酸序列组成的核苷酸序列;和
(III)由编码权利要求1至15中任一项的抗体的重链和轻链或者所述抗体的重链和轻链可变区的氨基酸序列的核苷酸序列组成的核苷酸序列。
17.一种重组载体,其包含权利要求16的核苷酸序列的插入物。
18.一种重组细胞,其包含被引入其中的权利要求16所述核苷酸序列或权利要求17所述重组载体。
19.一种细胞,其产生权利要求1至15中任一项的抗体。
20.一种用于产生权利要求1至15中任一项的抗体或其功能性片段的方法,其包括下列步骤(I)和(II):
(I)培养权利要求18或19的细胞;和
(II)从获自步骤(I)的培养物收集权利要求1至15中任一项的抗体或其功能性片段。
21.一种通过权利要求20的生产方法产生的抗体或其功能性片段。
22.权利要求1至15和21中任一项的抗体或其功能性片段,其包含选自下述的一种或多种修饰:N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺、天冬氨酸的异构化、甲硫氨酸的氧化和脯氨酸残基的酰胺化。
23.权利要求22的抗体或其功能性片段,其包含有下述修饰:缺少重链的1或2个羧基末端氨基酸。
24.一种药物组合物,其包含权利要求1至15和21中任一项的抗体或其功能性片段或者权利要求22或23的抗体或其功能性片段作为活性成分。
25.权利要求24的药物组合物,其中所述药物组合物用于治疗或预防血管生成性疾病。
26.权利要求25的药物组合物,其中所述血管生成性疾病为良性或恶性肿瘤、慢性炎症、眼部新生血管性疾病或急性炎症。
27.权利要求25的药物组合物,其中所述血管生成性疾病为渗出性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、动脉粥样硬化、晶体后纤维增生症、血管瘤、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、角膜组织移植物或其它组织移植物的免疫排斥、类风湿关节炎、银屑病、脓毒症或肥胖症。
28.权利要求25的药物组合物,其中所述血管生成性疾病为渗出性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、晶体后纤维增生症、增生性视网膜病或角膜组织移植物的免疫排斥。
29.权利要求24至28中任一项的药物组合物,其中将所述组合物与另外的治疗性或预防性药剂组合使用。
30.一种血管生成抑制剂,其包含权利要求1至15和21中任一项的抗体或其功能性片段或者权利要求22或23的抗体或其功能性片段作为活性成分。