液态外源性no供体及其制备和应用方法
【专利摘要】本发明提供的液态外源性NO供体，还提供了上述液态外源性NO供体的制备方法及其在制备防治脑卒中药物中的应用。本发明提供的液态外源性NO供体，经适当调制，能在一定条件下持续稳定释放NO，特别适合以鼻腔涂抹的方式给药。基于鼻腔和脑颅在解剖学上的结构关系和NO在防治脑卒中过程中的病理作用，其有望能成为一种生物利用率高、效果显著的防治脑卒中药物。其制备过程简便、可靠、易于实现。
【专利说明】液态外源性NO供体及其制备和应用方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，特别涉及一种液态外源性一氧化氮(NO)供体，以及该供体经鼻腔释放NO防治脑卒中的软膏药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]中国是世界上脑卒中发病率最高的国家之一。近二十年监测结果显示，脑卒中已经升为中国人的主要死因之一,年死亡人数逾200万，其中缺血性脑卒中占比接近80%。缺血性脑卒中是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死。目前90%以上的脑血管扩张用药由于血脑屏障的存在而难以奏效。所以，基于鼻腔和脑颅在解剖学上的结构关系，鼻腔给药有望成为一种能绕过血脑屏障的脑部靶向给药手段。鼻腔给药试剂的研发和给药的转运途径也成为新的研究热点。
[0003]NO作为一种内源性的气态信号因子，已经被大量研究证明对于缺血性脑卒中导致的神经和脑组织的局部坏死有缓解症状和治疗作用。其原理主要是通过扩张脑血管，抑制血栓，从而增加缺血部位供血，同时调节神经元受体活性，起到神经保护作用。所以相关NO外源供体的设计是防治缺血性脑卒中的关键，而含有Diazeniumdiolate结构NO外源供体被认为是目前最有希望取得临床应用的一类供体。Diazeniumdiolate结构是由两个N原子和两个O原子形成的共振结构[N(O-) N = O]-，这个结构连接到载体分子链上的N原子上，可以在生理条件下自发分解产生NO，每Imol共振结构能产生2mol NO，其机理如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.液态外源性NO供体，其结构式如式(I)或式(II)所示:
2.权利要求1所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)环氧化物与聚乙烯亚胺(PEI)反应，将聚乙烯亚胺的伯胺基转化为仲胺基； (2)在碱性有机金属化合物存在下，步骤⑴的产物与NO加成反应构建Diazeniumdiolate结构；纯化即得。
3.根据权利要求2所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述环氧化物选自环氧乙烷(EO)、环氧丙烷(PO)和环氧丁烷(BO)中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述聚乙烯亚胺(PEI)选自线性聚乙烯亚胺和支化聚乙烯亚胺中的一种或两种，其分子量范围是 500-200000，优选 600-70000。
5.根据权利要求2所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，反应温度为0-60°C，优选10-30°C;反应时间为4-48h，优选24_48h ;环氧化物与聚乙烯亚胺的伯胺基的摩尔比为(1-10):1，优选(3-5):1 ;反应溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种；反应溶剂与聚乙烯亚胺的用量比为(l-30)mL:lg。
6.根据权利要求2所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述碱性有机金属化合物选自甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾中的一种或几种；反应体系中，NO的压力为0.Ι-lOMPa，优选0.3_lMPa ;反应温度为常温；反应时间为l_10d，优选.3-7d ;反应溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的液态外源性NO供体的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，纯化步骤为:步骤(1)的产物与NO加成反应产物滴加至4°C以下的无水乙醚中沉淀，过滤，洗漆，即得。
8.权利要求1所述的液态外源性NO供体在制备防治脑卒中药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于:所述药物包括液态外源性NO供体和药学上可接受的载体。
10.一种可用于涂抹鼻腔的软膏剂，其特征在于:包括权利要求1所述的液态外源性NO供体以及吸水性高分子材 料，所述吸水性高分子材料选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或几种；其中，所述外源性NO供体为 1-100%，优选 10-60% ο
【文档编号】C08G73/04GK103965469SQ201410172526
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月25日
【发明者】茅群龙, 姜永军, 张弢, 刘新峰 申请人:南京大学