一种盐酸曲美他嗪的工业制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪的工业合成方法。
【背景技术】
[0002]优化心肌能量代谢，加强心肌葡萄糖代谢，有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的尚能憐酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。
[0003]曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生；能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。尚能增加对强心甙的耐受性。临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等。
[0004]曲美他嗪能提供代谢性心肌细胞保护作用，改善心肌收缩力；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。
【发明内容】
[0005]本发明的目的提供一种简单方便适合工业生产的曲美他嗪的合成方法。
[0006]盐酸曲美他嗪，化学名1- (2，3，4_三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。
[0007]本发明化合物(I)的合成路线如下:
(1)将甲基哌嗪用有机溶剂溶解，加入催化剂，分批次加入卤素单质，搅拌1-3h过滤，浓缩；
(2)控制低温反应温度，向(I)中得到的浓缩液中加入1，2，3-三甲氧基苯，再分批加入催化剂，反应充分后，过滤，回流，再过滤，得到粗曲美他嗪；
(3)用有机溶剂对粗品重结晶；
(4)将得到的纯品用碱液溶解，升温后加入盐酸精制，调节pH为酸性，降温、搅拌、过滤、洗涤干燥，得到盐酸曲美他嗪成品；
其中步骤(I)中所述有机溶剂为乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，甲苯的一种或几种，优选为乙醚。
[0008]其中步骤(I)中卤素单质为氯单质，溴单质，碘单质，优选为氯单质，搅拌时间为1-5小时，优选2.5小时。
[0009]其中步骤⑵中低温控制在-5-5 °C之间，优选O °C。
[0010]其中步骤(2)中催化剂为路易斯酸，氯化锌，氯化锡，三氯化铝的一种或几种，优选氯化锌。反应时间为5-48小时，优选12小时。
[0011]其中步骤(3)中有机溶剂为乙醇，甲醇，DMF，二氯甲烷，吡啶，DMSO的一种或几种。
[0012]其中步骤(4)中碱液为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氨水，优选氢氧化钠。
[0013]其中步骤(4)中盐酸溶液的质量浓度为5%_30%，优选20%。
[0014]其中步骤⑷中温度控制在30-80 °C之间，优选60 °C，pH控制在1_6之间，优选pH=3，
本发明中的有机溶剂和碱液可以回收重新利用。
[0015]本发明具有操作简单，绿色，反应过程易于控制的特点。
[0016]应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
[0017]本发明的实质性的特点可从下述的实施例得以体现。
【具体实施方式】
[0018]实施例1:中间体I氯代甲基哌嗪的制备:
将Ikg甲基哌嗪溶解在30L的乙醚溶液中，常温下，搅拌均勾，分批三批加入1.8 kg的卤素单质，每批时间间隔20分钟。反应2.5小时后，将反应液过滤，浓缩，得到1.3 kg的粗品中间体I。
[0019]实施例2:中间体2的制备:
控制低温反应温度为O °C，将⑴中得到的浓缩液溶解到20 L干燥的乙醚中，再加入1，2，3-三甲氧基苯1.5 kg，搅拌均匀，然后分两批批加入氯化锌催化剂共0.5 kg，反应12h后，过滤，将滤饼滤出，加入30 L水，100°C回流3h，快速冷却，再过滤，得到粗品曲美他嗪
1.2 kg0
[0020]实施例3:中间体2的精制:
将得到的1.2kg曲美他嗪粗品溶解到15L 二氯甲烷中，加入适量的DMF溶液，完全溶解后加入纯曲美他嗪种子，降温，析出晶体1.1 kg。
[0021]实施例4:盐酸曲美他嗪I的制备:
将得到的1.1 kg纯品曲美他嗪用30L 10%氢氧化钠溶液慢慢升温至60 °C溶解，后加入质量浓度为20%的盐酸精制，调节pH为3，再搅拌、慢慢降温，析出盐酸曲美他嗪，过滤，用水洗涤至PH为5，干燥，得到盐酸曲美他嗪成品0.9kg。
【主权项】
1.一种盐酸曲美他嗪的制备方法，起特征在于，叙述如下: (1)将甲基哌嗪用有机溶剂溶解，加入催化剂，分批次加入卤素单质，搅拌1-3h过滤，浓缩； (2)控制低温反应温度，向(I)中得到的浓缩液中加入1，2，3-三甲氧基苯，再分批加入催化剂，反应充分后，过滤，回流，再过滤，得到粗曲美他嗪； (3)用有机溶剂对粗品重结晶； (4)将得到的纯品用碱液溶解，升温后加入盐酸精制，调节pH为酸性，降温、搅拌、过滤、洗涤干燥，得到盐酸曲美他嗪成品。2.根据权利要求1中所述有机溶剂为乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，甲苯的一种或几种，优选为乙醚。3.根据权利要求1中卤素单质为氯单质，溴单质，碘单质，优选为氯单质，搅拌时间为1-5小时，优选2.5小时。4.根据权利要求1中低温控制在-5-8°C之间，优选0-3°C。5.根据权利要求1中催化剂为路易斯酸，氯化锌，氯化锡，三氯化铝的一种或几种，优选氯化锌。6.反应时间为5-50小时，优选12-24小时。7.根据权利要求1中碱液为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氨水，优选氢氧化钠。8.根据权利要求1中盐酸溶液的质量浓度为5%-30%，优选20%。
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸曲美他嗪的合成新路线：将甲基哌嗪用有机溶剂溶解，加入催化剂，分批次加入卤素单质，搅拌1-3h过滤，浓缩。控制低温反应温度，向得到的浓缩液中加入1,2,3-三甲氧基苯，再分批加入催化剂，反应充分后，过滤，回流，再过滤，得到粗曲美他嗪。用有机溶剂对粗品重结晶。将得到的纯品用碱液溶解，升温后加入盐酸精制，调节pH为酸性，降温、搅拌、过滤、洗涤干燥，得到盐酸曲美他嗪成品。本发明中的有机溶剂和碱液可以回收重新利用。本发明具有操作简单，绿色，反应过程易于控制的特点。
【IPC分类】C07D295/096
【公开号】CN105712951
【申请号】CN201410722190
【发明人】刘玉德, 宋佳
【申请人】鲁艳清