新型茚衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物与流程

技术特征：

1.式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，

[式1]

(在式1中，

R¹是-H、-OH、-NH₂、卤素、直链或支链C_1-10烷基、直链或支链C_1-10烷氧基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁷R⁸、取代的C_6-10芳基、包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的取代的5-10元杂芳基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷氧基、取代的C_6-10芳氧基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷基磺酰基，或取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷硫基，

在取代的C_6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷氧基、取代的C_6-10芳氧基、取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷基磺酰基和取代的C_6-10芳基直链或支链C_1-10烷硫基中，选自以下的一个或多个取代基被取代：-OH、-NR⁹R¹⁰、直链或支链C_1-5烷基、卤素、腈、未被取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C_1-5烷氧基、直链或支链C_1-5烷硫基、苯基、-C(＝O)OH、-S(＝O)OCH₃和-C(＝O)NH₂，或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基能够被稠合；

其中R⁵和R⁶独立的是-H或直链或支链C_1-5烷基，

R⁷和R⁸独立的是-H、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_1-5烷基羰基、取代的C_6-10芳基磺酰基或取代的C_6-10芳基，在取代的C_6-10芳基磺酰基和取代的C_6-10芳基中，能够被一个或多个卤素原子取代，

R⁹和R¹⁰独立的是-H、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_1-5烷氧基、或直链或支链C_1-5烷基羰基；

R²是-H、-OH、卤素、直链或支链C_1-10烷基、或直链或支链C_1-10烷氧基，

其中R¹和R²能够和与其结合的碳原子一起形成C_6-10芳基；

R³是-H、-OH、直链或支链C_1-5烷基、胺或-C(＝O)OH；

G是-O-、-CH₂-、-NH-、-N(CH₃)-或-S-；

Y是-O-、-S-或-NR⁴-，

其中，R⁴是-H、或直链或支链C_1-5烷基；

X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；

Z是-C(＝O)-或-CH₂-；

N是1-5的整数)。

2.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是-H、-OH、-NH₂、卤素、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_1-5烷氧基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁷R⁸、取代的C_6-8芳基、包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代的5-8元杂芳基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷氧基、取代的C_6-8芳氧基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷基磺酰基，或取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷硫基，

在取代的C_6-8芳基、取代的5-8元杂芳基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷氧基、取代的C_6-8芳氧基、取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷基磺酰基和取代的C_6-8芳基直链或支链C_1-5烷硫基中，选自以下的一个或多个取代基被取代：-OH、-NR⁹R¹⁰、直链或支链C_1-3烷基、卤素、腈、未被取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C_1-3烷氧基、直链或支链C_1-3烷硫基、苯基、-C(＝O)OH、-S(＝O)OCH₃和-C(＝O)NH₂被取代，或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基能够被稠合，

其中R⁵和R⁶独立的是-H或直链或支链C_1-3烷基，

R⁷和R⁸独立的是-H、直链或支链C_1-3烷基、直链或支链C_1-3烷基羰基、取代的C_6-8芳基磺酰基、或取代的C_6-8芳基，在取代的C_6-8芳基磺酰基和取代的C_6-8芳基中，能够被一个或多个卤素原子取代，

R⁹和R¹⁰独立的是-H、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_1-5烷氧基、或直链或支链C_1-5烷基羰基；

R²是-H、-OH、卤素、直链或支链C_1-5烷基、或直链或支链C_1-5烷氧基，

其中R¹和R²能够和与其结合的碳原子一起形成C_6-8芳基；

R³是-H、-OH、直链或支链C_1-3烷基、胺或-C(＝O)OH；

G是-O-、-CH₂-、-NH-、-N(CH₃)-或-S-；

Y是-O-、-S-或-NR⁴-，

其中，R⁴是-H，或直链或支链C_1-3烷基；

X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；

Z是-C(＝O)-或-CH₂-；

N是1-4的整数。

3.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是-H、甲基、甲氧基、-OH、-Cl、-Br、-NH₂，

R²是-H、甲基或-Cl，

其中，R¹和R²能和与其结合的碳原子一起形成苯基；

R³是-H、-OH、甲基、胺或-C(＝O)OH；

G是-O-、-CH₂-、-NH-、-N(CH₃)-或-S-；

Y是-O-、-S-或-NR⁴-，

其中，R⁴是-H或甲基；

X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；

Z是-C(＝O)-或-CH₂-；

N是1-3的整数。

4.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中式1所示化合物选自以下化合物：

(1)(4-溴-7-氯噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；

(2)(4-(4-氟苯)噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；

(3)(4-溴噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；

(4)(4-(4-氟苯)噻吩[2,3-b]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；

(5)(7-氯-4-(4-氟苯)噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；

(6)吗啉基(萘并[1,2-b]噻吩-2-基)甲酮；

(7)4-((4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)吗啉；

(8)4-(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-羰基)吗啉-3-羧酸；

(9)(4-(1H-吲哚-5-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(10)N-(4-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯基)乙酰胺；

(11)(5-羟基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；

(12)(5-氯-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；

(13)(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；

(14)(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；

(15)苯并呋喃-2-基(吗啉基)甲酮；

(16)(5-溴苯并呋喃-2-基)(吗啉基)甲酮；

(17)(4,6-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(18)(6,7二甲基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(19)(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(20)N,N-二乙基-2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲酰胺；

(21)(5-甲基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；

(22)(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；

(23)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；

(24)(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；

(25)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；

(26)(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)(吗啉基)甲酮；

(27)(6-甲基苯并呋喃-2-基)(吗啉基)甲酮；

(28)(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(29)(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(30)(4-(2-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(31)(4-(联苯-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(32)吗啉基(4-p-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；

(33)4-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯甲酸；

(34)(4-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(35)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

(36)(4-(3-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(37)(4-氨基哌啶-1-基)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮盐酸盐；

(38)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐；

(39)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(40)(5-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(41)(4-(联苯-3-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(42)(4-(3-氨基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(43)4-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯酰胺；

(44)(4-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(45)吗啉基(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；

(46)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(噁唑烷-3-基)甲酮；

(47)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；

(48)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；

(49)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐；

(50)(4-(4-(甲基硫代)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(51)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(硫代吗啉基)甲酮；

(52)(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲酮；

(53)(7-氯-4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(54)(4-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(55)(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(56)(4-(3-氯苄基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(57)(4-(2,4-二氟苄基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(58)(4-(2,4-二氟苯基氨基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(59)(4-(4-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(60)(4-(4-氟苯乙基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(61)(4-(4-氟苄氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(62)(4-(4-氟苄基磺酰基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(63)(4-(2,4-二氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(64)甲基4-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯亚磺酸盐；

(65)(7-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(66)(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮盐酸盐；

(67)(4-(4-氟苄基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(68)(4-(4-氟苯氨基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(69)(4-((4-氟苯)(甲基)氨基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(70)4-氟-N-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯磺酰胺；

(71)(4-(4-氟苄基硫代)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(72)1-甲基-5-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)-1H-吡咯-2-腈；

(73)(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；

(74)吗啉基(4-(噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；

(75)(4-(呋喃-3-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；以及

(76)吗啉基(4-(噻吩-3-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮。

5.一种制备权利要求1所述的式1所示化合物的方法，其包括使式2所示化合物与式3所示化合物反应以得到式1所示化合物的步骤(步骤1)，如下面反应式1所示：

[反应式1]

(在反应式1中，

R¹、R²、R³、A、E、X、Y、Z、G和n如权利要求1式1所定义)。

6.一种制备权利要求1所述的式1所示化合物的方法，其包括使式4所示化合物与式5所示化合物反应以得到式1所示化合物的步骤(步骤1)，如以下反应式2所示：

[反应式2]

(在反应式2中，

R¹、R²、R³、A、E、X、Y、Z、G和n如权利要求1式1所定义)。

7.一种用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其包含权利要求1的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

8.根据权利要求7所述的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其中所述化合物的特征在于抑制RIPK1(受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1)。

9.根据权利要求7所述的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，其中所述视网膜疾病选自色素性视网膜炎(RP)、莱伯氏先天性黑蒙(LCA)、斯特格病变、尤塞氏综合症、无脉络膜症、视锥视杆营养不良、纤毛病、线粒体病症、进行性视网膜萎缩、视网膜退行性疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、干性AMD、地理性萎缩、遗传性或获得性黄斑变性、视网膜感光器疾病、视网膜色素上皮疾病、糖尿病性视网膜病变、囊性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜脱离、创伤性视网膜损伤、医源性视网膜损伤、黄斑裂孔、黄斑毛细管扩张、神经节细胞病、视神经疾病、青光眼、视神经病变、缺血性视网膜疾病、早产儿视网膜病、视网膜血管闭塞、遗传性大动脉瘤、视网膜血管疾病、眼血管疾病、青光眼性视网膜神经变性和缺血性视神经病变。

10.一种用于预防或改善视网膜疾病的保健功能食品，其包含权利要求1的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

11.根据权利要求10所述的用于预防或改善视网膜疾病的保健功能性食品，其中所述视网膜疾病选自色素性视网膜炎(RP)、莱伯氏先天性黑蒙(LCA)、斯特格病变、尤塞氏综合症、无脉络膜症、视锥视杆营养不良、纤毛病、线粒体病症、进行性视网膜萎缩、视网膜退行性疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、干性AMD、地理性萎缩、遗传性或获得性黄斑变性、视网膜感光器疾病、视网膜色素上皮疾病、糖尿病性视网膜病变、囊性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜脱离、创伤性视网膜损伤、医源性视网膜损伤、黄斑裂孔、黄斑毛细管扩张、神经节细胞病、视神经疾病、青光眼、视神经病变、缺血性视网膜疾病、早产儿视网膜病、视网膜血管闭塞、遗传性大动脉瘤、视网膜血管疾病、眼血管疾病、青光眼性视网膜神经变性和缺血性视神经病变。