作为PI3Kβ抑制剂的咪唑并哒嗪衍生物的制作方法

发明领域

本发明涉及作为pi3kβ抑制剂有用的经取代的咪唑并哒嗪衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

发明背景

有三类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)：i类、ii类和iii类。i类pi3k是与人类癌症关联最密切的[k.d考特尼(k.dcourtney)、r.b.科科伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤学杂志(journalofclinicaloncology.)28；1075]。i类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)组成的ia类，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1b类pi3k[b.万海瑟布朗克(b.vanhaesebroeck)和m.d.沃特菲尔德(m.d.waterfield)(1999)实验细胞研究(experimentalcellresearch.)，253，239-254]。ia类pi3k通过肿瘤抑制基因pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失在多种实体瘤和非实体肿瘤中活化，或在p110a的情况下通过激活突变而活化[k.d考特尼(k.dcourtney)，r.b.科科伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤学杂志(journalofclinicaloncology.)，28；1075]。pi3k也可以被受体酪氨酸激酶(rtk)激活；p110b可被g蛋白偶联受体激活[k.d考特尼(k.dcourtney)，r.b.科科伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤学杂志(journalofclinicaloncology.)，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4，5-二磷酸的磷酸化，导致产生磷脂酰、3，4，5-三磷酸(pip3)[赵l.(zhaol.)，沃格特p.k.(vogtp.k.)(2008)致癌基因(oncogene)27，5486-5496]。pten通过去磷酸化pip3来拮抗pi3k的活性[迈尔斯m.p.(myersm.p.)，帕斯i.(passi.)，巴蒂i.h.(battyi.h.)，范德瓦尔斯j.(vanderkaayj.)，斯道拉瑞j.p.(stolarovj.p.)，赫明斯b.a.(hemmingsb.a.)，魏格纳m.h.(wiglerm.h.)，唐斯c.p.(downesc.p.)，唐克斯n.k.(tonksn.k.)(1998)美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)95，13513-13518]。通过激活pi3k产生的pip3或通过pten的失活而持续的pip3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[斯托科d.(stokoed.)，斯蒂芬斯l.r.(stephensl.r.)，科普兰德t.(copelandt.)，加夫尼p.r.(gaffneyp.r.)，里斯c.b.(reesec.b.)，派特g.f.(painterg.f.)，霍姆斯a.b.(holmesa.b.)，麦考密克f.(mccormickf.)，霍金斯p.t.(hawkinsp.t.)(1997)科学(science)277，567-570]。一旦在质膜处，akt磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[d.r.卡尔南(d.r.calnan)和a.布吕内(a.brunet)(2008)致癌基因(oncogene)27；2276)]。

若干研究表明p110b在pten缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因剔除p110b(而不是p110a)能够阻断由小鼠模型中的前列腺中的pten损失所驱动的肿瘤形成和akt激活[佳s(jias)，刘z(liuz)，张s(zhangs)，刘p(liup)，张l(zhangl)，李sh(leesh)，张j(zhangj)，斯格瑞特s(signorettis)，洛达m(lodam)，罗伯特tm(robertstm)，赵jj.(zhaojj)自然(nature)2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，pten缺陷型人肿瘤细胞系的一个子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[维s(wees)，维德斯柴d(wiederschaind)，迈拉sm(mairasm)，洛a(looa)，米勒c(millerc)，迪比迈特r(debeaumontr)，斯戴迈尔f(stegmeierf)，姚ym(yaoym)，高尔c(lengauerc)(2008)美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci(usa))；10513057]。通过基因失活或表达降低的pten缺陷经常发生在人类癌症(如gbm、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[k.d考特尼(k.dcourtney)，r.b.科科伦(r.b.corcoran)和j.a.恩格尔曼(j.a.engelman)(2010)，临床肿瘤学杂志(journalofclinicaloncology.)，28；1075]。

这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗pten缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，pi3kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aiibb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[s.p.杰克逊(s.p.jackson)等人，(2005)自然医学(naturemedicine.)，11，507-514]。

此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(pi3k)/akt途径通常在前列腺癌(pca)进展过程中被激活。在雄激素受体(ar)途径之后，它是pca生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了pi3k/akt靶向试剂在pten阴性pca模型中的疗效。在pi3k/akt抑制后，ar-靶基因的上调表明pi3k-ar途径之间的补偿性串扰，为了获得最佳疗效，可能需要ar轴的共靶向[马奎斯rb(marquesrb)等人，使用pi3k/akt抑制剂与前列腺癌临床前模型中雄激素剥夺的联合治疗效果较好(highefficacyofcombinationtherapyusingpi3k/aktinhibitorswithandrogendeprivationinprostatecancerpreclinicalmodels)欧洲泌尿学(eururol)(2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，pi3kβ抑制剂可有利地与抗雄激素疗法(包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂)在pten阴性前列腺癌中结合。

wo2009/060197披露了用作蛋白质激酶抑制剂的咪唑并哒嗪。

wo2012/116237披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2011/123751描述了作为pi3k活性的选择性抑制剂的杂环化合物。

wo2011/058109涉及作为激酶抑制剂的一系列稠合二环吡咯和咪唑衍生物。

wo2011/022439披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2008/014219描述了作为pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。

wo2013/028263涉及作为pi3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。

wo2012/047538涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。

wo2013/095761涉及作为pi3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。

us2013/0157977涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。

wo2007/038314披露了作为激酶调节剂有用的杂环化合物。

wo2008/030579描述了irak激酶的调节剂。

wo2009/091374和wo2008/008539涉及用于预防和治疗疾病(如hgf介导的疾病)的稠合杂环衍生物。

wo2014/078211披露了作为pi3激酶调节剂的杂芳香族化合物。

wo2008/138834涉及作为pi3k脂质激酶抑制剂的经取代的咪唑并哒嗪。

wo2010/007099描述了作为pi3k抑制剂的2-氨基咪唑[1，2-b]哒嗪衍生物。

wo2011/047770披露了作为pi3k抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。

因此，迫切需要新颖的pi3kβ激酶抑制剂，从而为治疗或预防癌症(特别是pten缺陷型癌症，更特别是前列腺癌)开辟新的途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。

发明概述

已经发现本发明的化合物作为pi3kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥(transplantationrejection)、移植物排斥(graftrejection)、肺损伤等。

本发明涉及具有化学式(i)的化合物

其互变异构体和立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

r^q代表卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、或-nh-c1-4烷基-oh；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；或两个r⁷取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或两个r⁸取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表任选地被羟基取代的苯基；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表环丁基，环戊基，环己基或者4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；

p代表1或2；

及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法和包括它们的药物组合物。

发现本发明的化合物抑制pi3kβ，并因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。

本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。

鉴于上述的具有化学式(i)的化合物和及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。

具体而言，具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可以是适合的。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。

现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。

发明详述

当描述本发明的化合物时，除非上下文另外指示，否则使用的术语依据以下定义解释。

当任一变量在任一组分或在任一化学式(比如，化学式(i))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。

每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。

技术人员将理解术语“任选地取代的”是指使用“任选地取代的”表示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别表示取代的或未取代的)。

当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指明或上下文中是明确的，这些取代基可以取代相同原子上的氢，或者这些取代基可以取代在该部分不同原子上的氢原子。

本领域技术人员将清楚的是，除非另有说明或从上下文中是清楚的，在杂环基基团上的取代基可以替换在环碳原子或环杂原子上的任何氢原子。

如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，c1-6烷基基团含有从1至6个碳原子，c1-4烷基基团含有从1至4个碳原子，c1-3烷基基团含有从1至3个碳原子等等。

本领域技术人员将清楚的是，s(＝o)2、(so2)或so2代表磺酰基部分。

除非另外指明或从上下文是清楚的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-6烷基”是指具有化学式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到6范围内的数字。c1-6烷基基团包含从1至6个碳原子，优选从1至4个碳原子，更优选从1至3个碳原子，再更优选1至2个碳原子。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，c1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体、以及类似物。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-4烷基”是指具有化学式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。c1-4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。c1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。c1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-3烷基”是指具有化学式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。c1-3烷基基团包含从1至3个碳原子，优选地1从2个碳原子。c1-3烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。c1-3烷基包括具有在1和3个碳原子之间的所有直链或支链烷基基团，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基等。

含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基(例如发生在het^a和环b的定义中)；在具体的实施例中，含有1、2或3个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；在更特别的实施例中，含有1或2个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基。

含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧化-硫杂环丁烷基、1，1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。

如果没有另外说明，het^a可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子适当地附接至具有化学式(i)的分子的剩余部分。

将清楚的是，当在het^a定义中的在相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b时，形成了螺环部分。例如，当het^a代表1-哌啶基时，其中在位置β中碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b，形成了以下螺环部分：

特别地，如果在以上实例中，环b代表3-氮杂环丁烷基，形成了以下螺环部分：

此类螺环部分的实例包括但不限于

等。

每当取代基由化学结构表示时，“---”代表连接到式(i)分子的剩余部分的键。

如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。

如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。

如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。

如在此所用的术语“本发明的化合物”意在包括具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如r，s)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，除非另有说明或从上下文中是清楚的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。

在上下文中，术语“具有化学式(i)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。

在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。

本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。

对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。

阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有化学式(i)的化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。

非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么这些取代基可以呈e或z构型。在二价环(部分地)饱和的基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。

所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。

绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有化学式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有化学式(i)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。

一些具有化学式(i)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式二者存在。

例如，本领域技术人员将清楚的是当r¹代表

时，也包括

为了治疗用途，具有化学式(i)的化合物的盐及其n-氧化物和溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中找到用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。

如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、n-甲基-d-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的盐类：例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括具有化学式(i)的化合物连同其n-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。

如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。

在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有化学式(i)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的式(i)化合物可以包含一种选自以下项的组的放射性同位素：²h、³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br以及⁸²br。优选地，放射性同位素选自以下项的组：²h、³h、¹¹c以及¹⁸f。更优选地，放射性同位素是²h。具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：

x代表-nh-、-o-或-n(c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；或两个r⁷取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或两个r⁸取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表任选地被羟基取代的苯基；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表环丁基，环戊基，环己基或者4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3，-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

r^q代表卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、或-nh-c1-4烷基-oh；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；

x代表-nh-或-o-；

两个r⁷取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表任选地被羟基取代的苯基；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表环丁基，环戊基，环己基或含有一个s(＝o)2的4元、5元或6元饱和的杂环基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；

x代表-nh-或-o-；

两个r⁷取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表任选地被羟基取代的苯基；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和的杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表环丁基，环戊基，环己基或含有一个s(＝o)2的4元、5元或6元饱和的杂环基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

r^q代表-nh2；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)或(a-4)的结构；

x代表-nh-或-n(c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基是氢；

两个r⁸取代基是氢；

r⁵表示氢；

r⁶代表被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表苯基；

每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表含有一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

r^q代表-nh2；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)或(a-4)的结构；

x代表-nh-；

两个r⁷取代基是氢；

两个r⁸取代基是氢；

r⁵表示氢；

r⁶代表被一个-oh取代的c1-6烷基；

ar代表苯基；

每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

环b代表含有一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-nh2；

r²代表

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个-oh或卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；

r^q代表-nh2；

y代表-ch2-；

r^4a代表c1-4烷基、或被一个het^a取代基取代的c1-4烷基；

r^4b代表卤素、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

每个het^a独立地代表含有一个或两个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：羟基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表1或2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

在实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中

r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、

r²代表

r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3和-nh-c1-4烷基-oh；

y代表-ch2-或-nh-；

r^4a代表c1-4烷基、或被一个或多个het^a取代基取代的c1-4烷基；

r^4b代表卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)的结构；

x代表-nh-；

两个r⁷取代基是氢；

两个r⁸取代基是氢；

每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的6元饱和的杂环基；

p代表2；

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐、及溶剂化物。

本发明的另一个实施例涉及那些具有化学式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：

(i)r²代表

(ii)r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；并且r^q代表-nh2；

特别地，r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh；

(iii)r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)或(a-4)的结构；

(iv)x代表-nh-；

(v)两个r⁷取代基是氢；

(vi)两个r⁸取代基是氢；

(vii)r⁵代表氢；

(viii)r⁶代表被一个-oh取代的c1-6烷基；

(ix)ar代表苯基；

(x)每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和的杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子结合在一起以形成环b；

(xi)环b代表含有一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；

(xii)p代表2。

本发明的另一个实施例涉及那些具有化学式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：

(i)r²代表

(ii)r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3和-nh-c1-4烷基-oh；

(iii)r^4a代表c1-4烷基、或被一个或多个het^a取代基取代的c1-4烷基；

r^4b代表卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)的结构；

(iv)x代表-nh-；

(v)两个r⁷取代基是氢；

(vi)两个r⁸取代基是氢；

(vii)每个het^a独立地代表含有至少一个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的6元饱和的杂环基；

(viii)p代表2。

本发明的另一个实施例涉及那些具有化学式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：

(i)r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

(ii)r²代表

(iii)r³代表c1-4烷基；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表ch3或-ch2-oh；

(iv)r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地，r^4b代表cf3。

本发明的另一个实施例涉及那些具有化学式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：

(i)r¹代表-nh2；

(ii)r²代表

(iii)r³代表被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表-ch2-oh；

(iv)y代表-ch2-；

(v)r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地，r^4b代表cf3。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r¹代表-nh2；

r²代表

y代表-ch2-。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表氢、c1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地，r^4b代表cf3。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；特别地，r^4b代表cf3。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a和r^4b不为氢。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；特别地，具有化学式(a-2)或(a-4)的结构；更特别地，具有化学式(a-2)的结构。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)或(a-4)的结构。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环结合在一起以形成具有化学式(a-2)或(a-4)的结构。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh和-nh-c1-4烷基-oh；r^q代表-oh、或-nh2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表-ch(oh)-ch2-r^q；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个如任何其他实施例中所定义的取代基取代的c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-ch2-。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-nh-。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表

以及

y代表-nh-。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表-ch2-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、或-nh2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2或-nh2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-nh2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^q代表卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、或-nh-c1-4烷基-oh。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^q代表-oh或-nh2；特别地，其中r^q代表-nh2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh和-nh-c1-4烷基-oh；

特别地，其中r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、-oh、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh和-nh-c1-4烷基-oh；

更特别地，其中r³代表c1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素和-oh；

甚至更特别地，其中r³代表c1-4烷基；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；

仍更特别地，其中r³代表c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下条件适用：当y代表-nh-时，则r³代表c1-4烷基、或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

每个het^a独立地代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

每个het^a独立地代表含有一个或两个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和的杂环基；所述4元、5元或6元饱和的杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代，该组由以下各项组成：羟基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表1或2。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中两个r⁷取代基是氢；并且其中两个r⁸取代基是氢。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

两个r⁷取代基是相同的并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和甲基；并且其中

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。

在实施例中，本发明涉及化学式(i)和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的亚组，如在通用反应中定义的。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het^a代表

z代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特别地，z代表-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；但是当n为0时，m不具有值1。

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het^a代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r²代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r²代表

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

仅限于

在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

分别限制于

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物14、15、18、19、33和35，其互变异构体和立体异构形式，以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物14，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是14。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物19，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是19。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物33，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是33。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物15，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是15。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物18，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是18。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物35，

其互变异构体和立体异构形式，

以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在实施例中，具有化学式(i)的化合物是35。

以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。

用于制备具有化学式(i)的化合物的方法

在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则提及式(i)还包括所有其他的子组和其实例，如在此所定义的。

具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。

可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。

技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基基团，以避免它们参与所不希望的反应。可根据标准实践使用常规保护基团。这在具体的实例中进行说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如如在n2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱层析、萃取)前，冷却反应混合物。

技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。

技术人员将认识到在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的具有化学式(i)的化合物。

技术人员将认识到，下面的方案中展示的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。

如之前提到的，如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。技术人员将认识到c0对应于共价键。因此，作为基团或基团的一部分的术语“c0-3烷基”是指共价键(c0)以及具有化学式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ia)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量是如在化学式(ib)中所示的)可以根据以下反应方案1进行制备，其中卤素¹定义为cl、br或i；w和w1代表离去基团(如cl、br、f或i)；并且w2代表适合的离去基团(如例如br、cl或i)。方案1中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案1

在方案1中，以下反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如90℃)下，任选地在适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

3：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基二苯基(ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

4：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如pd2dba3)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在80℃)下；

5：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)和适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下，任选地在密封的容器中；

6：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)和适合的溶剂(如例如四氢呋喃(thf))的存在下，在适合的温度(如例如在-70℃)下；

7：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)、适合的二氧化碳源(如例如干冰)和适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如在-70℃)下；

8：在适合的催化剂(如例如氢化(二甲基磷酸-kp)[氢双(二甲基次磷酸-kp)]铂(ii)(hydrido(dimethylphosphinousacid-kp)[hydrogenbis(dimethylphosphinito-kp)]platinum(ii)))和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在95℃)下；

9：在适合的催化剂(如例如四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4))和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

10：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如三乙胺(et3n)和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

11：在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如在65℃)下，在密封的容器中；

12：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或甲醇/水的混合物)的存在下；

可替代地，在适合的酸(如例如盐酸)和适合的溶剂(如例如thf)的存在下；

13：在适合的肽偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在适合的碱(如例如二异丙胺)和适合的溶剂(如例如dmf)的存在下；

14：在适合的酸(如例如硫酸)和适合的溶剂(如甲醇(meoh))的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

15：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如na2co3的水性溶液)和适合的溶剂(如例如dmf)的存在下，在适合的温度(如例如在120℃)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹局限于r^1a是并且其中其他变量是如在化学式(ic)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(id)中所示的)可以根据以下反应方案2进行制备，其中pg是保护基团(如例如2-四氢吡喃、n，n-二甲基磺酰胺)，并且r^1a是如上文所定义。方案2中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案2

在方案2中，下列反应条件适用：

1：在碘化亚铜、适合的催化剂(如例如乙酸钯)的存在下，在微波和适合的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如185℃)下；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(vii)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(vii)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

3：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷或甲醇)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

4：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中。

可替代地，在以上方案1中使用的具有化学式(viii)和(ix)的中间体可以根据以下反应方案3进行制备，其中所有变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案3

在方案3中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3))、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

2：在胺(如例如2，2，6，6-四甲基哌啶)、去质子化试剂(如例如丁基锂)和适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(范围为0℃至-78℃)下；

3：在适合的酸(如例如盐酸)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如70℃)下；

4：在适合的温度(如例如90℃)下，任选地在适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

5：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

6：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如三乙胺(et3n))和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

7：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如100℃)下，任选地，在密封的容器中；

8：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如100℃)下，任选地，在密封的容器中；

可替代地，在以上方案1中使用的具有化学式(viii)的中间体可以根据以下反应方案4进行制备，其中w3代表适合的离去基团(如例如卤素，例如溴、氯或碘)。

方案4

在方案4中，下列反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如90℃)下，任选地在适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在适合的溶剂(如例如乙腈)的存在下，并在密封的管中在微波条件下，在适合的温度(如例如160℃)下。

3：(在w3代表碘的情况下)在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在适合的温度(如例如在80℃)下；

4：在r2h的情况下：没有任何溶剂，在适合的温度(如25℃)下

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

5：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如100℃)下，任选地，在密封的容器中。

在以下方案7中使用的具有化学式(xxix)的中间体可以根据以下反应方案5进行制备，其中所有变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案5

在方案5中，以下反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如90℃)下，在适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如105℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3))、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

3：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

4：在适合的碱(如例如三乙胺)和适合的溶剂(如例如二氯甲烷)的存在下；

5：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3))、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

6：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如100℃)下，任选地，在密封的容器中；

7：在适合的碱(如例如氢氧化锂一水合物)、适合的溶剂(如例如甲醇和水的混合物)的存在下。

可替代地，在以上方案5中描绘的具有化学式(xxv)和(xxix)的中间体可以根据以下反应方案6进行制备，其中所有变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案6

在方案6中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3))、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

2：在适合的酸(如例如盐酸)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，和适合的温度(如例如70℃)下；

3：在适合的温度(如例如70℃或90℃)下，在适合的溶剂(如例如乙醇、n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

4：在适合的温度(如例如70℃或90℃)下，在适合的溶剂(如例如乙醇、n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

5：在r2h的情况下，没有任何溶剂，在适合的温度(如90℃)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

6：在适合的还原剂(如例如硼氢化钾或氢化铝锂)、任选地适合的添加剂(如例如氯化锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，以及适合的温度(如0℃)下或基于还原剂的溶剂回流；

7：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

8：在适合的还原剂(如例如氢化铝锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，以及适合的温度(如0℃)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ie)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量是如在化学式(if)中所示的)可以根据以下反应方案7进行制备。在方案7中，r^x和r^y代表c1-4烷基，并且r^z代表c1-4烷基或苯基，例如r^x和r^y代表ch3并且r^z代表c(ch3)3或苯基。所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。

方案7

在方案7中，以下反应条件适用：

1：在适合的活化剂(如例如咪唑)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下；

2：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)和适合的溶剂(如例如四氢呋喃(thf))的存在下，在适合的温度(如例如在-70℃)下；

3：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺(dmf))的存在下，在适合的温度(如例如在95℃)下；

4：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如三乙胺(et3n)和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

5：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下，任选地然后使用适合的脱保护试剂(如例如四丁基氟化铵)，在适合的溶剂(如例如thf)的存在下；

可替代地，在适合的酸(如例如盐酸)和适合的溶剂(如例如thf)的存在下；

6：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

可替代地，在适合的酸(如例如盐酸)和适合的溶剂(如例如thf)的存在下；

7：在适合的酸(如例如硫酸)和适合的溶剂(如甲醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

8：在适合的催化剂(如例如氢化(二甲基磷酸-kp)[氢双(二甲基次磷酸-kp)]铂(ii))和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在95℃)下；

9：在适合的肽偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在适合的碱(如例如二异丙胺)和适合的溶剂(如例如dmf)的存在下；

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹局限于r^1a是并且其中其他变量是如在化学式(ig)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ih)中所示的)可以根据以下反应方案8进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案8

在方案8中，以下反应条件适用：

1：在碘化亚铜、适合的催化剂(如例如乙酸钯)的存在下，在微波中，在适合的温度(如例如185℃)下，随后通过在适合的溶剂(如thf、二噁烷或二氯甲烷)中用适合的试剂(如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)脱保护叔丁基二甲基甲硅烷基基团；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(xxxvi)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(xxxvi)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

3：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

4：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中，随后通过在适合的溶剂(如thf、二噁烷或二氯甲烷)中用适合的试剂(如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)脱保护叔丁基二甲基甲硅烷基基团。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量是如在化学式(if)中所示的)可以根据以下反应方案9进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案9

在方案9中，以下反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如70℃或90℃)下，在适合的溶剂(如例如乙醇、n，n-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷)的存在下；

2：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4或pd2(oac)2)、任选地适合的配体(如例如4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、适合的碱(如例如三乙胺(et3n)和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

3：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

4：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ii)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(ij)中所示的)可以根据以下反应方案10进行制备。在方案10中，r⁹定义为h或ch3，并且r¹⁰定义为-c1-4烷基-so2-ch3或-c1-4烷基-oh。方案10中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案10

在方案10中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

2：在适合的温度(如例如80℃)下，在适合的氧化剂(如例如二氧化锰)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷)中；

3：在适合的还原剂(如例如三乙酰氧基硼氢化钠)、适合的添加剂(如例如乙酸钠)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

4：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中，任选地随后通过在适合的溶剂(如例如thf、二噁烷或二氯甲烷)中用适合的试剂(如四丁基氟化铵、盐酸或三氟乙酸)进行保护基团裂解；

5：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(xxxxvi)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(xxxxvi)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

6：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式中(ik)所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(im)中所示的)可以根据以下反应方案11进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案11

在方案11中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如二-叔丁基偶氮羧酸酯)、适合的磷化氢(如例如三苯基膦)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf)中；

2：在适合的温度(如例如80℃)下，在适合的溶剂(如例如乙醇)中；

3：在酰氯的情况下，在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、适合的添加剂(如例如1-羟基苯并三唑)、适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf和二氯甲烷的混合物)中；

4：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，任选地在密封的容器中；

5：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(l)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(l)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

6：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

7：在适合的酸(如例如盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温、50℃或70℃)。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(in)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(io)中所示的)可以根据以下反应方案12进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案12

在方案12中，以下反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如三乙胺)的存在下；在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，任选地在密封的容器中；

3：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(lii)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(lii)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

4：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

5：在适合的酸(如例如盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温、50℃或70℃)。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ip)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(iq)中所示的)可以根据以下反应方案13进行制备，其中卤素^1a定义为cl、br和i，并且所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案13

在方案13中，下列反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中；

2：在适合的溴化试剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中；

3：在温度如100℃下或在微波中在140℃的温度下，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二-叔丁基膦基)二苯基)、适合的碱(如例如叔丁醇钠)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二噁烷)中；

4：在温度如例如120℃下，在适合的溶剂(如例如甲苯)中；

5：在温度如100℃下或在微波中在140℃的温度下，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二-叔丁基膦基)二苯基)、适合的碱(如例如叔丁醇钠)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二噁烷)中，在密封的容器中；

6：在适合的溴化试剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中；

7：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(lvii)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(lvii)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

8：在温度如100℃下或在微波中在140℃的温度下，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二-叔丁基膦基)二苯基)、适合的碱(如例如叔丁醇钠)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二噁烷)中；

9：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

10：在适合的酸(如例如盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温、50℃或70℃)。

可替代地，在适合的溶剂(如例如etoh)中，在适合的温度(如例如90℃)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ip)中所示的)；具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(iq)中所示的)；

具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量是如在化学式(ir)中所示的)；以及

具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(is)中所示的)；

可以根据以下反应方案14进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案14

在方案14中，以下反应条件适用：

1：在适合的溴化试剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中；

2：在温度如100℃下或在微波中在140℃的温度下，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二-叔丁基膦基)二苯基)、适合的碱(如例如叔丁醇钠)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二噁烷)中；

3：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)和适合的溶剂(如例如四氢呋喃(thf))的存在下，在适合的温度(如例如在-78℃)下；

4：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中；

5：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(lxii)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(lxii)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

6：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

7：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如三乙胺(et3n)和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

8：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下；

9：在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如在65℃)下，并在密封的容器中；

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制为r^1a是并且其中其他变量是如在化学式(iu)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)oh，并且其中其他变量是如在化学式(iv)中所示的)；

具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iw)中所示的)；

可以根据以下反应方案15进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案15

在方案15中，以下反应条件适用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(lxiv)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(lxiv)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

2：在适合的催化剂(如例如pd(pph3)4)、适合的碱(如例如三乙胺(et3n)和适合的溶剂(如例如甲醇或乙醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃或120℃)下；

3：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下；

4：在适合的肽偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-输3-氧化物六氟磷酸盐(hatu))的存在下，在适合的碱(如例如二异丙胺)和适合的溶剂(如例如dmf)的存在下；

5：在适合的脱保护试剂(如例如四丁基氟化铵)的存在下，在适合的溶剂(如例如thf)中；

6：在适合的碱(如氢氧化锂一水合物)和适合的溶剂或溶剂的混合物(如例如thf/水或meoh/水的混合物)的存在下。

在以上方案15中使用的具有化学式(lxiv)的中间体可以根据以下反应方案16进行制备，其中所有变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案16

在方案16中，以下反应条件适用：

1：在适合的活化剂(如例如咪唑)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下；

2：在适合的溴化试剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中；

3：在温度如100℃下或在微波中在140℃的温度下，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-二苯基)、适合的碱(如例如碳酸铯)的存在下，并在适合的溶剂(如例如甲苯)中；

4：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)和适合的溶剂(如例如四氢呋喃(thf))的存在下，在适合的温度(如例如在-78℃)下；

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ix)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制在r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(iy)中所示的)可以根据以下反应方案17进行制备，其中m1代表0、1、2或3；n1代表0、1、2或3；其条件是n1+m1≤3；并且其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案17

在方案17中，下列反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如80℃)下，在适合的氧化剂(如例如二氧化锰)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷)中；

2：在适合的温度(如例如0℃或-78℃)下，在适合的溶剂(如例如thf)中；

3：在适合的活化剂(如例如咪唑)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下；

4：在适合的碱(如例如二异丙基氨基锂)和适合的溶剂(如例如四氢呋喃(thf))的存在下，在适合的温度(如例如在-70℃)下；

5：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中；

6：在适合的脱保护试剂(如例如四丁基氟化铵)的存在下，在适合的溶剂(如例如thf)中；

7：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)下；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)下，随后通过将此溶液添加至中间体(lxxv)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(lxxv)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)下加热；

8：在适合的酸(如例如对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如50℃或100℃)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iz)中所示的)可以根据以下反应方案18进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案18

在方案18中，以下反应条件适用：

1：在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；‘dast’意指二乙基氨基三氟化硫；

2：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iza)中所示的)可以根据以下反应方案19进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案19

在方案19中，以下反应条件适用：

1：在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ik)和(ika)中所示的)可以根据以下反应方案20进行制备或可替代地进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案20

在方案20中，以下反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如碘化亚铜)、适合的配体(如例如l-脯氨酸)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(如110℃)下，在密封的容器中；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；

3：在适合的温度(如例如80℃)下，在适合的溶剂(如例如乙醇)中；

4：在酰氯的情况下，在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、适合的添加剂(如例如1-羟基苯并三唑)、适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf和二氯甲烷的混合物)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ik)和(ika)中所示的)可以根据以下反应方案21可替代地进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案21

在方案21中，以下反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；

2：在适合的试剂(如例如四丁基氟化铵(tbaf)、盐酸或三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(如thf、二噁烷或二氯甲烷)中；

3：在适合的试剂(如例如二-叔丁基偶氮羧酸酯)、适合的磷化氢(如例如三苯基膦)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf)中；

4：在酰氯的情况下，在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、适合的添加剂(如例如1-羟基苯并三唑)、适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf和二氯甲烷的混合物)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iea)中所示的)，具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制为r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(iga)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iha)中所示的)可以根据以下反应方案22进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案22

在方案22中，以下反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

2：在酰氯的情况下，在适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶输3-氧化物)、适合的添加剂(如例如二甲基氨基吡啶)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如dmf)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-c(＝o)nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ieb)中所示的)，具有化学式(i)的化合物(其中r¹限制为r^1a是

并且其中其他变量是如在化学式(igb)中所示的)；和具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ihb)中所示的)可以根据以下反应方案23进行制备。

在方案23中，r¹¹代表-ch(nh2)-c1-4烷基、-ch(nh2)-c1-4烷基-ar或

并且pg¹代表保护基团(如例如叔丁基氧基羰基或苯甲氧基羰基)。

所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。

方案23

在方案23中，以下反应条件适用：

1：在适合的偶联试剂(如例如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物)、适合的添加剂(如例如二甲基氨基吡啶)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如dmf)中；

2：在酸(如例如三氟乙酸或氯化氢)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷或甲醇)中。可替代地，在钯碳的存在下，在适合的溶剂(如甲醇)中，在氢气的气氛下。

可替代地，具有化学式(xxxv)的中间体(在方案7中使用)可以根据以下反应方案24进行制备，其中所有变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案24

在方案24中，下列反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如氢氧化钠一水合物)、适合的溶剂(如例如四氢呋喃和乙醇的混合物)的存在下。

2：在适合的活化剂(如例如咪唑)和适合的溶剂(如例如n，n-二甲基甲酰胺)的存在下；

3：在r2h的情况下：

-没有任何溶剂，在适合的温度(如120℃)下

-可替代地，在适合的配体(如ruphos)、适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(pd2dba3))、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(iha)中所示的)可以根据以下反应方案25进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案25

在方案25中，下列反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如80℃)下，在适合的氧化剂(如例如二氧化锰)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲苯)中；

2：在适当的温度(例如如室温)下，在适当的碱(例如如氢氧化钠)的存在下，在适当的溶剂(例如如四氢呋喃)中；

3：在适当的温度(例如如室温)下，在适当的酸(例如如盐酸)的存在下，在适当的溶剂(例如如四氢呋喃)中；

4：在适合的温度(如例如0℃)下，在适合的还原剂(如例如硼氢化钠)的存在下，在适合的催化剂(如例如氯化镍(ii))的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ih)中所示的)可以根据以下反应方案26可替代地进行制备，其中所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案26

在方案26中，下列反应条件适用：

1：在适当的温度(例如如室温)下，在适当的酸(例如如水性盐酸)的存在下，在适当的溶剂(例如如四氢呋喃)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(id)中所示的)可以根据以下反应方案27可替代地进行制备。方案27中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案27

在方案27中，下列反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，任选地在密封的容器中；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如115℃)下，在密封的容器中；

3：在适当的温度(例如如60℃)下，在适当的酸(例如如水性盐酸)的存在下，在适当的溶剂(例如如四氢呋喃)中。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，并且其中其他变量是如在化学式(ii)中所示的)可以根据以下反应方案28可替代地进行制备。在方案10中，r⁹定义为h或ch3，并且r¹⁰定义为-c1-4烷基-so2-ch3或-c1-4烷基-oh。方案28中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案28

在方案28中，下列反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、适合的碱(如例如碳酸铯)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，任选地在密封的容器中；

2：在适当的温度(例如如室温)下，在适当的酸(例如如水性盐酸)的存在下，在适当的溶剂(例如如四氢呋喃)中；

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，其中r²限制为r^2a是

并且其中其他变量是如在化学式(iha)中所示的)可以根据以下反应方案29进行制备，其中卤素^1b定义为cl、br或i，并且所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案29

在方案29中，下列反应条件适用：

1：在适合的溶剂(如例如n-甲基-2-吡咯烷酮)中，在适合的温度(范围在70℃和80℃之间)，任选地在分子筛的存在下，

2：在适合的碱(如例如二异丙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如n-甲基-2-吡咯烷酮)中，在适合的温度(范围在80℃和90℃之间)下；

3：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如120℃)下，任选地在密封的容器中；

4：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

5：在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2))、适合的配体(如例如4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(xantphos))、适合的碱(如例如苯酚钠三水合物或水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷)中，在适合的温度(范围在100℃至120℃之间)下；

6：在适合的酸(如例如水性盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如65℃或溶剂回流)下。

通常，具有化学式(i)的化合物(其中r¹是-nh2，其中r²限制为r^2a是

并且其中其他变量是如在化学式(ida)中所示的)可以根据以下反应方案30进行制备，其中卤素^1b定义为cl、br或i，并且所有其他变量是如在以上或根据本发明的范围进行定义。

方案30

在方案30中，下列反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如二异丙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如n-甲基-2-吡咯烷酮)中，在适合的温度(范围在80℃和90℃之间)下；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如120℃)下，任选地在密封的容器中；

3：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如三苯基膦)、适合的碱(如例如k2co3)、适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，以及在适合的温度(如例如100℃)下，任选地在密封的容器中；

4：在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2))、适合的配体(如例如4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(xantphos))、适合的碱(如例如苯酚钠三水合物或水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷)中，在适合的温度(范围在100℃至120℃之间)下；

6：在适合的酸(如例如水性盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如65℃或溶剂回流)下。

在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像，萃取、结晶、研磨及色谱法。

具有化学式(i)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此该中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有化学式(i)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有化学式(i)的化合物的制备中也是有用的。

药理学

已经发现本发明的化合物抑制pi3kβ激酶活性并任选地还具有pi3kδ抑制活性。本发明的一些化合物可以在体内经历代谢为更具活性的形式(前药)。

因此预期根据本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗疾病如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等；特别地癌症。

因为本发明的药理学上有活性的化合物作为pi3kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防，特别是治疗易感性肿瘤，特别是表现出pten缺陷的那些肿瘤方面展示出治疗效用。

如本文所用，短语“pten缺陷型”或“pten缺陷”应描述具有pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的肿瘤抑制功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括pten基因突变、当与pten野生型相比时降低或不存在pten蛋白、或突变或不存在导致抑制pten功能的其他基因。

如在此使用的“易感性肿瘤”是指易被激酶抑制剂治疗的肿瘤，特别是易被pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤。在本领域中是已知的，与pten磷酸酯酶的不适当活性相关的肿瘤(特别是表现出pten突变的肿瘤)、或pi3kβ激酶的上游激活因子的突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的过度表达，并且因此易于用pi3kβ抑制剂进行治疗，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。

根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的pten-缺陷型肿瘤：脑(胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、bannayan-zonana综合症、考登病(cowdendisease)、lhermitte-duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing′ssarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、t淋巴细胞白血病、慢性骨髓瘤白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞系白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性t淋巴细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病(mantlecellleukemia)、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性成细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮癌、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌(buccalcancer)、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

根据可替代地实施例，术语“易感性肿瘤”包括并限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑素瘤、头颈癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)和胶质瘤。

在实施例中，术语“易感性肿瘤”包括并限于前列腺癌，特别地是激素难治性前列腺癌。

本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。

因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。

如在此使用的，术语“放射增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对电离辐射的敏感性和/或提高可用电离辐射治疗的疾病的疗效。

如在此使用的，术语“化疗增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对化学疗法的敏感性和/或提高可用化学药物治疗的疾病的疗效。

文献中提出了几种放射增敏剂的作用模式的机制，包括：乏氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物、和苯并三嗪二氧化物)模拟氧或可替代地表现为缺氧状态下的生物还原剂；非乏氧细胞放射增敏剂(例如卤代嘧啶)可以是dna碱类似物并且优选地与癌症细胞的dna结合，并且由此提高放射引起的dna分子断裂并且/或者防止正常的dna修复机制；并且各种其他可能的作用机制在疾病治疗中已经被假设为放射增敏剂。

目前许多癌症治疗方案都利用与x射线辐射结合的放射增敏剂。x射线活化的放射增敏剂的实例包括而不限于以下这些，甲硝唑、醚醇硝唑、去甲基醚醇硝唑、派莫硝唑、依他硝唑、硝唑吗琳、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、尼克酰胺、5-溴脱氧尿苷(budr)、5-碘脱氧尿苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、烃基脲、顺铂以及上述物质的治疗有效的类似物及衍生物。

癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射敏化剂的实例包括，但不限于以下项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、和治疗有效的类似物和它们的衍生物。

放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种化合物结合地给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂结合至靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞流动的化合物；在有或没有另外的放射下作用于肿瘤的化疗剂；作用于肿瘤的化疗药物或者其他对治疗癌症或其他疾病有治疗效果的化合物。

化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种化合物结合地给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂结合至靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞流动的化合物；作用于肿瘤的化疗药物或者其他对治疗癌症或其他疾病有治疗效果的化合物。钙拮抗剂，例如维拉帕米，为一种钙拮抗剂，被发现其可用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。

本发明涉及用作一种药剂的具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于抑制pi3kβ激酶活性以及任选地还用于抑制pi3kδ。

本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。

本发明还涉及用于在治疗上述疾病中使用的具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)所述疾病的具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)pi3kβ介导的疾病或病症的具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)pi3kβ以及任选地pi3kδ介导的疾病或病症的具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ的药剂的用途。

本发明还涉及式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ以及任选地还用于抑制pi3kδ的药剂的用途。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗或预防(特别是治疗)任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

本发明还涉及具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

可以将具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。

鉴于具有化学式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)罹患任一种上文提及的疾病的方法。

所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予，有效量的具有化学式(i)的化合物或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物。

在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg体重，特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg体重，更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg体重，甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg体重，最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。

治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。

虽然可以单独给予活性成分，但可优选的是以药物组合物形式呈递。

因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。

为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。可引用通常用于全身性投与药物的所有组合物作为适宜组合物。

为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有化学式(i)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。

为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。

为了增强具有化学式(i)的化合物和其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。辅助溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。

取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有化学式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。

为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxane^tm)或多西他赛；

-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；

-拓扑异构酶ii抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；

-糖皮质激素，例如强的松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；

-分化剂，如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；

-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、啧司他汀、硫鸟嘌呤；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多标靶激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；

-曲贝替定；

-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

-mapk抑制剂；

-类视黄素，例如阿利维a酸、贝瑟罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-bh3模拟物，例如abt-737；

-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

-类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。

-糖酵解抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖；

-mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂；

-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂；

-自噬抑制剂，如氯喹和羟基-氯喹；

-雄激素受体拮抗剂药物，例如，恩杂鲁胺或arn-509；

-再激活对肿瘤的免疫应答的抗体，例如纳武单抗(抗pd-1)、lambrolizumab(抗pd-1)、易普利姆玛(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。

本发明进一步涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。

一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。

当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式连同个体可以服用的其他药物。此外，显然该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有化学式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1，更尤其从1/5到5/1，甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。

铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m²)，例如50到400mg/m²体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m²的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m²给予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m²)，例如75到250mg/m²体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m²的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m²给予。

喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m²)，例如1到300mg/m²体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m²的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m²给予。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m²)，例如50到250mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m²的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m²给予。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3到12mg/m²的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1到2mg/m²的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m²)，例如700到1500mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于5-fu，以每个疗程200到500mg/m²的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800到1200mg/m²的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m²给予。

烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m²)，例如120到200mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m²的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m²的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m²)，例如15到60mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以每个疗程约40到75mg/m²的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25到45mg/m²的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m²的剂量给予。

抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西关坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。

抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m²)，尤其2到4mg/m²体表面积的剂量给予。

这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。

下面的实例说明本发明。如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈r和s对映体的混合物。

实例

在此，术语‘dcm’意指二氯甲烷、‘me’意指甲基、‘et’意指乙基、‘meoh’意指甲醇、‘dmf’意指二甲基甲酰胺、‘et2o’意指二乙醚、‘etoac’意指乙酸乙酯、‘thf’意指四氢呋喃、‘acn’意指乙腈、‘etoh’意指乙醇、‘dme’意指1，2-二甲氧基乙烷、‘sfc’意指超临界流体色谱法、‘mgso4’意指硫酸镁、‘q.s.’意指足量、‘m.p.’意指熔点、‘iprnh2’意指异丙基胺、‘dipe’意指二异丙基醚、‘k2co3’意指碳酸钾、‘ruphos’意指2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基二苯基、‘’意指硅藻土、‘nh4cl’意指氯化铵、‘na2s2o3’意指硫代硫酸钠、‘pd2dba3’意指三(二亚苯基丙酮)二钯(0)、‘pd(ph3)4’意指四-(三苯基膦)钯(0)、‘hatu’意指n-[二甲基氨基)-(3h-[1，2，3]三唑并-[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-n-甲基甲基铵六氟膦酸盐、‘brettphos’意指2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-二苯基、‘pdcl2dppf.dcm’意指(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯-二氯甲烷(1∶1)、‘iproh’意指异丙醇、‘tfa’意指三氟乙酸、‘rt’意指室温、‘pph3’意指三苯基膦、‘dmap’意指二甲基氨基吡啶、‘pd/c’意指钯碳、‘tbaf’意指四丁基氟化铵、‘mtbe’意指叔丁基甲基醚、‘me-thf’意指2-甲基四氢呋喃、‘boc’意指叔丁氧基羰基、‘ms’意指甲磺酰基(mesyl)、‘mso’意指甲磺酸酯、‘dipea’意指二异丙基乙胺、‘xantphos’意指(9，9-二甲基-9h-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦]、‘xphos’意指二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-二苯基]-2-基]-膦、‘nmp’意指n-甲基-2-吡咯烷酮、‘hplc’意指高效液相色谱法。

针对在下一个反应步骤中作为粗制品或作为部分纯化的中间体被使用的中间体，理论摩尔量在下文描述的反应方案中指示。

a.中间体化合物的制备

注：在一些中间体化合物的制备中，在反应期间也获得最终化合物。

实例a1

中间体1的制备：

将3-氨基-6-氯代哒嗪(50g；386mmol)溶解于dmf(500ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)并将混合物在90℃下加热15小时。将反应冷却至室温，倾倒进冷水和etoac中，用k2co3粉末碱化(ph＝10-11)。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，50g；流动相：99％dcm，1％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生38g的中间体1(44％)。

可替代途径：

将3-氨基-6-氯代哒嗪(40g；309mmol)溶解于dme(1200ml)中。添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(80ml；680mmol)和分子筛4a(40g)。然后将该混合物在90℃下加热15小时。将反应冷却至室温，添加dcm并将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化(ph＝10-11)。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(51g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，900g；流动相：60％庚烷，5％meoh，35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到26.3g的中间体1(38％)。

中间体2的制备：

将中间体1(29.8g；132mmol)和吗啉(330ml；375mmol)的混合物在105℃下加热20小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发，将残余物倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化并添加dcm。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物从dcm结晶。将沉淀物过滤并干燥以得到18.8g的中间体2(61％)。

将滤液通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，550g；梯度从100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生17.3g的中间体2(54％)。

可替代途径：

在0℃下，将氢化铝锂(7.7g；202.7mmol)分部分添加至中间体103(28g；101.3mmol)在thf(300ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(7.7ml)然后1n氢氧化钠水性溶液(7.7ml)淬灭。将沉淀物经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发以得到20g的中间体2。

中间体3的制备：

在5℃下，将乙酰氯(6.8ml；96.2mmol)逐滴添加至中间体2(18.8g；80.2mmol)、三乙胺(16.8ml；0.12mmol)在dcm(350ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该溶液倾倒进水中并将有机层分离然后经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。

将残余物(23g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，330g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生19.4g的中间体3(88％)。

中间体4的制备：

将在二噁烷(210ml)中的中间体3(15.5g；56.1mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(14g；67.3mmol)和碳酸钾(11.6g；84mmol)的混合物在氮气下脱气然后添加三苯基膦(2.94g；11.2mmol)和乙酸钯(1.4g；6.2mmol)并将反应混合物在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，倾倒进水中，用k2co3固体碱化并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，550g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生21.1g的中间体4(84％)。

中间体5的制备：

将氢氧化锂一水合物(9.8g；234mmol)添加至在甲醇(175ml)和水(56ml)中的中间体4(21g；47mmol)的混合物中。然后将反应在室温下搅拌15小时并将溶剂蒸发。将残余物用水吸收。将沉淀物过滤，然后用水洗涤两次并干燥以得到43.4g中间体5(98％)。

可替代途径：

将中间体25(96g；241mmol)和吗啉(500ml)的混合物在120℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将沉淀物过滤，用acn洗涤并干燥以得到70g的中间体5(71％)。

可替代途径：

在0℃下，在氮气下，将氢化铝锂(0.13g；3.3mmol)分部分添加至中间体104(1.25g；2.8mmol)在thf(30ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应小心地用水(0.5ml)淬灭谈后添加dcm。将反应混合物经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(1.2g)溶解在dcm中。将不溶解的部分过滤出，用dcm洗涤并干燥以给出0.39g的中间体5(34％)。将滤液通过硅胶柱色谱法(不规则sioh40g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.12g的中间体5(10％)和0.091g的中间体104。

中间体6的制备：

将咪唑(5.34g；35.4mmol)添加至在dmf(25ml)中的中间体5(7.2g；17.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(5g；74.3mmol)的混合物中并将反应在室温下搅拌15小时。将混合物倾倒入水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(12g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh120g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生9.1g的中间体6(99％)。

中间体7的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在thf(20.6ml；33mmol)中的正丁基锂1.6m逐滴添加至二异丙胺(4.5ml；31.7mmol)在thf(35ml)中的溶液中。将溶液在-70℃下搅拌20分钟并逐滴添加中间体6(6.6g；12.7mmol)在thf(70ml)中的溶液，并将反应在-70℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘(3.5g；13.9mmol)在thf(30ml)中的溶液并将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。添加nh4cl水性溶液(10％)并将反应用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(9g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生5g的中间体7(61％)。

实例a2

中间体8的制备：

将在二噁烷(620ml)中的中间体5(28.1g；69.2mmol)和二氧化锰(60.2g；692mmol)的混合物在80℃下加热1小时。将混合物冷却，通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发以得到24.7g的中间体8(88％)。

中间体9的制备：

在0℃下，将甲基氯化镁(4.1ml，12mmol)逐滴添加至中间体8(2.0g，4.9mmol)在干thf(40ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时然后在室温下过夜。

将反应混合物倾倒进nh4cl的饱和溶液中并用dcm萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到2.1g的中间体9(98％)，将其直接用于下个反应步骤中而未经任何进一步处理。

中间体10的制备：

使用中间体9作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体6的类似方法来制备中间体10(99％)。

中间体11的制备：

使用中间体10作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体7的类似方法来制备中间体11(50％)。

实例a3

中间体12的制备：

将在氯-2-丙酮(154ml；1930mmol)中的3-氨基-6-氯代哒嗪(50g；386mmol)在90℃下加热15小时。将反应冷却至室温，倾倒进冷水和etoac中并用碳酸氢钠饱和水性溶液碱化。将有机层用水洗涤两次，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将该残余物用己烷进行研磨。将沉淀物过滤，用戊烷洗涤并干燥以得到31g的中间体12(48％)。

中间体13的制备：

将在二噁烷(170ml)中的中间体12(6.8g；40.6mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(11g；52.7mmol)和碳酸钾(8.4g；60.9mmol)的混合物用氮气脱气持续10分钟。然后添加三苯基膦(2.2g；8.1mmol)和乙酸钯(0.91g；4.1mmol)并将反应混合物在100℃下加热9小时。将混合物冷却，倾倒进水中并添加etoac。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，550g；梯度从100％dcm至97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生11.2g的中间体13(81％)。

中间体14的制备：

将中间体13(11g；32.3mmol)和吗啉(60ml；683mmol)的混合物在120℃下加热48小时。将混合物冷却，蒸发，将残余物在水和dcm之间进行分配。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(14g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，330g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生8.45g的中间体14(67％)。

可替代途径：

在密封的管中，将在二噁烷(78ml)中的中间体105(5g；22.9mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(6.2g；29.8mmol)和碳酸钾(4.7g；34mmol)的混合物用氮气脱气10分钟。然后添加三苯基膦(1.2g；4.6mmol)和乙酸钯(0.54g；2.3mmol)并将反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却，溶解在etoac中。将有机层用盐水洗涤，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，300g；梯度从100％dcm至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发。将残余物(7.2g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，200g；梯度从60％庚烷5％meoh35％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发以得到1.6g的中间体14(18％)和1.8g的中间体105。

中间体15的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在己烷/thf(27ml；54mmol)中的二异丙基酰胺锂(以2m)逐滴添加至中间体14(8.4g；21.52mmol)和碘(5.7g；22.6mmol)在thf(180ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时。添加10％nh4cl水性溶液并将产物用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(11g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，330g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生3.5g的中间体15(32％)。

实例a4

中间体16的制备：

在氮气下，在-70℃下，将在thf(9.4ml；14.9mmol)中的正丁基锂1.6m逐滴添加至二异丙胺(2ml；14.4mmol)在thf(35ml)中的溶液中。将溶液搅拌20分钟然后逐滴添加中间体6(3g；5.8mmol)在thf(40ml)中的溶液并将反应在-70℃下搅拌1小时。逐滴添加溴(0.36ml；6.9mmol)在thf(30ml)中的溶液并允许该反应混合物温至-20℃。将反应混合物用10％nh4cl水性溶液淬灭并添加etoac。将有机层倾析，分离，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(9g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生1g的中间体16(30％)。

中间体17的制备：

使用中间体16作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体33的类似方法来制备中间体17(71％)。

实例a5

中间体18的制备：

将n-(6-氯-3-哒嗪基)-2，2-二甲基丙醚(65.3g；305.6mmol)和吗啉(538ml；6.1mmol)的混合物在120℃下加热24小时。将混合物冷却并蒸发。将残余物倾倒进冷水中，用k2co3粉末碱化并添加dcm。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物从et2o中进行结晶。将沉淀物过滤并干燥以得到69.3g的中间体18(87％)。

中间体19的制备：

将在6nhcl(132ml；0.8mmol)和二噁烷(1500ml)中的中间体18(70g；264.8mmol)在70℃下加热过夜。将反应冷却至室温，然后浓缩并将残余物倾倒进水中。将混合物碱化并用k2co3粉末饱和，并用dcm萃取若干次。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥以得到43.1g的中间体19(91％)。

中间体20的制备：

将乙基-4-氯乙酸酯(45.3ml；333mmol)逐滴添加至中间体19(24g；133mmol)在etoh(720ml)中的悬浮液中。然后，将该混合物在80℃下加热15小时。将该溶液冷却至室温并浓缩。将残余物用dcm吸收。将沉淀物过滤出给出11g的中间体19。将滤液蒸发至干燥。将残余物(60g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，1000g；流动相42％庚烷8％ch3oh(0.1％nh4oh)、50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将中间体残余物(16g)从et2o结晶。将红色沉淀物过滤，用et2o漂洗并真空干燥以得到13g的中间体20(39％)。

中间体21的制备：

在数量相同的中间体7(7g)上进行两次实验并为了后处理和纯化，将两个实验合并。

在密封的管中，向在氮气下脱气的在二噁烷(105ml)中的中间体20(7g；24.11mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(6.04g；28.93mmol)和碳酸钾(5g；36.17mmol)的混合物中添加三苯基膦(1.3g；4.82mmol)和乙酸钯(0.54g；2.41mmol)。

将反应混合物在100℃下加热15小时。将反应冷却至室温，合并，倾倒进水中并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将产物用et2o吸收，将沉淀物过滤出并在真空中干燥以给出9g的中间体21(40％)。

将滤液蒸发至干燥。将残余物(18g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，450g；流动相40％庚烷10％ch3oh，50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生2.8g的中间体21(13％)。

中间体22的制备：

将在thf(250ml)中的中间体21(5g；10.81mmol)回流并然后分部分添加硼氢化钾(2.33g；43.25mmol)，随后分部分添加氯化锂(1.83g；43.25mmol)。将该反应在回流下加热7小时。将该反应混合物冷却至室温。然后将混合物倾倒入冰水中并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物用et2o吸收并将灰色沉淀物过滤出以得到2.5g的中间体22(55％)。

中间体23的制备：

使用中间体22作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体6的类似方法来制备中间体23(68％)。

中间体24的制备：

在-70℃下，在氮气下，将在thf(7.4ml；11.8mmol)中的1.6m正丁基锂逐滴添加至二异丙胺(1.7ml；11.8mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将该溶液搅拌20分钟。然后，逐滴添加中间体23(2.1g；4.0mmol)在thf(30ml)中的溶液并在-70℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘(2g；7.9mmol)在thf(10ml)中的溶液并将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。添加10％nh4cl水性溶液并随后添加etoac。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(9g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，80g；流动相99％dcm1％ch3oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生1.5g的中间体24(59％)。

实例a6

中间体25的制备：

使用中间体1作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体4的类似方法来制备中间体25(55％)。

中间体26的制备：

在密封的管中，将在2-甲基-2-丁醇(13ml)中的中间体25(1.3g；3.27mmol)、s-(2-甲基吗啉)(0.66g；6.54mmol)和碳酸铯(2.13g；6.54mmol)的混合物小心地用氮气脱气。然后，添加二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦化氢(0.153g；0.33mmol)和pd2dba3(0.3g；0.33mmol)并将混合物在110℃下加热过夜。将混合物倾倒进水中，通过硅藻土垫过滤并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(2g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，80g；流动相95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生1.15g的中间体26(s对映异构体)(84％)。

中间体27的制备：

使用中间体26作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体6的类似方法来制备中间体27(s-对映异构体)(42％)。

中间体28的制备：

使用中间体27作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体7的类似方法来制备中间体28(s-对映异构体)(30％)。

实例a7

中间体29的制备：

将反应分为2份中间体25(4g；10mmol)。

在密封的管中，将中间体25(8g；20.1mmol)、外消旋-2-甲基吗啉(4g；40.2mmol)和碳酸铯(13.1g；40.2mmol)在干2-甲基-2-丁醇(80ml)中的混合物预先脱气。然后，添加ruphos(0.47g；1mmol)和pd2dba3(0.92g；1mmol)并将反应在110℃下加热过夜。将混合物倾倒进水中，通过硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥以给出13.1g的中间体29，将其用于下个步骤中而未经任何进一步纯化。

中间体30的制备：

使用中间体29作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体5的类似方法来制备中间体30(67％)。

中间体31的制备：

使用中间体30作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体6的类似方法来制备中间体31(94％)。

中间体32的制备：

使用中间体31作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体7的类似方法来制备中间体32(46％)。

实例a8

中间体33的制备：

将四丁基氟化铵(2.3ml；2.3mmol)逐滴添加至中间体7(1.5g；2.3mmol)在thf(23ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用meoh吸收并将沉淀物过滤并干燥以给出0.63g(51％)的中间体33。将滤液通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，24g；梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.6g的中间体33(43％)。

实例a9

中间体34的制备：

将二乙基氨基三氟化硫(0.49ml；3.8mmol)逐滴添加至在dcm(10ml)中的中间体33(0.4g，0.75mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。添加10％k2co3水性溶液并搅拌20分钟。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度从100％dcm至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.022g的中间体34(55％)。

实例a10

中间体35的制备：

在室温下，在氮气下，将二-叔丁基偶氮羧酸酯(0.454g；1.97mmol)分部分添加至中间体33(0.7g；1.32mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.23g；1.58mmol)和三苯基膦(0.52g；1.97mmol)在thf(20ml)中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物用et2o吸收，过滤并干燥以得到0.83mg的中间体35。

中间体36的制备：

在室温下，将一水合肼(0.17ml；2.84mmol)添加至中间体35(0.51g；0.78mmol)在etoh(11ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，然后添加dcm并将混合物在室温下搅拌10分钟。将不溶解物过滤并用dcm洗涤。将滤液蒸发以给出0.25g的中间体36(61％)。

中间体37的制备：

将二异丙胺(0.203ml；1.18mmol)添加至中间体36(0.250g；0.47mmol)和乙酰氯(0.037ml；0.52mmol)在dcm(4.5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加水和dcm，将混合物用dcm经过滤并将水性层用dcm洗涤三次。将有机层蒸发。将残余物(0.225g)用acn/二乙醚重结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出0.085g的中间体37(32％)。m.p.：172℃(科夫勒)。

实例a11

中间体38的制备：

在密封的管中并在氮气下，将pdcl2dppf.dcm(0.019g；0.023mmol)添加至在二噁烷(4ml)和水(1ml)中的中间体7(0.151g；0.23mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.076g；0.28mmol)和碳酸钾(0.64g；0.47mmol)的混合物中。然后将该混合物在95℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒进水中并添加dcm。将悬浮液经硅藻土垫过滤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，24g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.1g的中间体38(64％)。

中间体39的制备：

使用中间体15作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体38的类似方法来制备中间体39(49％)。

实例a12

中间体40的制备：

将在meoh(5ml)中的中间体38(0.1g，0.15mmol)和对甲苯磺酸(0.005g，0.03mmol)在50℃下加热2小时。将混合物倾倒进水中，用k2co3(10％)水性溶液碱化并用dcm萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到0.13g的中间体40，将其直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

实例a13

中间体41的制备：

在密封的管中并在氮气下，将pdcl2dppf.dcm(0.084g；0.103mmol)添加至在二噁烷(16ml)和水(4ml)中的中间体17(0.5g；1.0mmol)、n，n-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(0.43g；1.44mmol)和碳酸钾(0.29g；2.1mmol)的混合物中，将反应混合物在100℃下加热4小时，然后冷却至室温并倾倒进水中。添加dcm。将悬浮液经硅藻土垫过滤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从acn结晶。将沉淀物过滤并干燥以得到0.525g的中间体41(80％)。

中间体42的制备：

使用中间体15作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体42，并且将中间体42直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

中间体43的制备：

使用中间体11作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体43(84％)。

中间体44的制备：

使用中间体28作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体44(s-对映异构体)，并且将中间体44直接用于下个步骤中而未经任何进一步纯化。

中间体45的制备：

使用中间体32作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体45，并且将中间体45直接用于下个步骤中而未经任何进一步纯化。

中间体46的制备：

使用中间体24作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体46，并且将中间体46直接用于下个步骤中而未经任何进一步纯化。

实例14

中间体47的制备：

使用中间体33作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体8的类似方法来制备中间体47(73％)。

实例15

中间体48的制备：

将三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g；0.85mmol)添加至在二氯乙烷(15ml)中的中间体47(0.3g；0.57mmol)、2-(甲基氨基)-1-(甲基磺酰基)-乙烷(0.085g；0.62mmol)和乙酸钠盐(0.070g；0.85mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒进碳酸氢钠的水性溶液中并将产物用dcm萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(1.3g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.304g的中间体48(83％)。

中间体49的制备：

使用中间体47作为起始材料和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙胺，根据如描述的用于合成中间体48的类似方法来制备中间体49(82％)。

中间体50的制备：

使用中间体47作为起始材料和2-氨基乙基甲基砜，根据如描述的用于合成中间体48的类似方法来制备中间体50(16％)。

中间体51的制备：

使用中间体47作为起始材料和乙醇胺，根据如描述的用于合成中间体48的类似方法来制备中间体51(40％)。

实例a16

中间体52的制备：

在密封的管中并在氮气下，将盐酸乙脒(0.35g；3.72mmol)添加至在dmf(12ml)中的中间体7(2g；3.1mmol)、l-脯氨酸(0.071g；0.62mmol)、碳酸铯(3g；9.3mmol)和碘化亚铜(0.059g；0.31mmol)的混合物中。将该反应混合物在110℃下加热过夜。将溶液倾倒进冷水和etoac中。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，40g，梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到1.3g的中间体52(47％)。

中间体53的制备：

使用中间体11作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体55的类似方法来制备中间体53(67％)。

中间体54的制备：

使用中间体28作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体55的类似方法来制备中间体54(s-对映异构体)(54％)。

中间体55的制备：

在密封的管中并在氮气下，将盐酸乙脒(0.138g；1.45mmol)添加至在dmf(5ml)中的中间体24(0.8g；1.21mmol)、l-脯氨酸(0.0028g；0.024mmol)、碳酸铯(0.138g；1.45mmol)和碘化亚铜(0.0023g；0.012mmol)的混合物中。将该反应混合物在110℃下加热过夜。将溶液倾倒进冷水中并添加etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，300g，梯度从99％dcm1％ch3oh至99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.111g的中间体55(17％)。

实例a17

中间体56的制备：

在密封的管中，向预先用n2吹扫的在meoh(9.4ml)中的中间体7(0.5g，0.77mmol)、三乙胺(1.5ml，11mmol)的混合物中然后添加pd(pph3)4(0.089g，0.077mmol)。然后将反应吹扫另外的5分钟并添加一氧化碳(5巴)，将反应在120℃下搅拌过夜并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，流动相：99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.16g的中间体56(36％)。

实例a18

中间体57的制备：

在密封的管中，将在氨中的在7nmeoh(1.6ml)中的中间体56(0.16g，0.28mmol)在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩以得到0.156g(100％)的中间体57。

可替代途径：

在密封的管中，将在thf(16ml)和水(0.7ml)中的中间体106(1g；1.84mmol)的混合物用氮气脱气10分钟。然后，添加氢化(二甲基磷酸-kp)[氢双(二甲基次磷酸-kp)]铂(ii)(0.16g，0.37mmol)。将所得混合物在95℃下加热2小时。将该混合物倾倒入水中并且用etoac萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥以给出1.06g的中间体57，将其直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

实例a19

中间体58的制备：

在-78℃下，将正丁基锂(9.4ml(1.6m，在己烷中)；15mmol)逐滴添加至n，n-二甲基咪唑-1-磺酰胺(2.63g；15mmol)在thf(45ml)中的溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。添加氯化锌(30ml(1m，在thf中)；30mmol)的溶液并允许反应混合物经30分钟升温至室温。将含有中间体58[c＝0.18m]的反应混合物直接用于下个反应步骤中而未经任何进一步处理。

中间体59的制备：

向中间体58(16ml；2.89mmol；0.18m)中逐滴添加预先脱气的在thf(2ml)中的中间体49(0.398g；0.58mmol)和pd(pph3)4(0.067g；0.058mmol)的混合物。在100℃下，将该反应混合物加热1小时。添加另外的中间体58(16ml；2.89mmol；0.18m)并在100℃下继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液淬灭。将该混合物通过硅藻土垫过滤将其用etoac洗涤。将该滤液用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(1.4g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，40g，流动相97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到0.098g的中间体59(27％)。

中间体60的制备：

向中间体58(12.6ml；2.27mmol；0.18m)中逐滴添加预先脱气的中间体11(0.3g；0.45mmol)和pd(pph3)4(0.052g；0.045mmol)的混合物。在100℃下，将该反应混合物加热1小时。添加另外的中间体58(16ml；2.89mmol；0.18m)并在100℃下继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液淬灭。将该混合物通过硅藻土垫过滤将其用dcm洗涤。将滤液用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(1.1g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，50g，流动相从98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh至90％dcm10％ch3oh1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.238g的中间体60(87％)。

实例a20

中间体61的制备：

在氮气下，在-78℃下，将正丁基锂(0.97ml，1.6m，在己烷中，1.55mmol)添加至中间体58(0.271g，1.55mol)在thf(6ml)中的溶液中并将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加氯化锌(3ml，1m，在thf中；3mmol)的溶液并允许反应混合物经30分钟升温至室温。将该溶液添加至预先脱气的在密封的管中的中间体7(0.2g；0.31mmol)和pd(pph3)4(0.036g；0.031mmol)的混合物中，并将反应混合物在100℃和60℃之间加热1小时30分钟(预加热油浴，加热立即停止)。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液淬灭。将有机层分离经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到0.440g，将其直接用于下个反应步骤中而未经任何进一步处理。

实例a21

中间体62的制备：

3-氨基-4-溴-6-氯代哒嗪(23.65g；113.46mmol)在氯-2-丙酮(70.9ml；891mmol)中，并将混合物在90℃下加热15小时。将反应冷却至室温并添加添加et2o。将沉淀物过滤，用et2o洗涤并干燥。将残余物用dcm搅拌。将沉淀物过滤并干燥以得到41.1g的中间体62(a/b：75/25，基于¹hnmr)的混合物。

中间体63的制备：

将三乙胺(100ml；0.72mmol)添加至中间体62(41.1g；0.14mmol)在dcm(1l)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物倾倒进水中，将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(26.7g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，330g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生21.1g的中间体63(72％)。

中间体64的制备：

将该实验以8个批次实现。在密封的管中，对每个批次，将氢碘酸(0.23ml，1.8mmol)添加至中间体63(2.5g，8.8mmol)和碘化钠(3.8g，26mmol)在acn(16ml)中的溶液中。使用具有输出功率从0至400w范围的单模微波(拜泰齐(biotage)initiatorexp60)，将该混合物在160℃下加热40分钟。

为了后处理将8个批次合并。

将反应混合物倾倒进水中并添加10％k2co3水性溶液并将溶液用dcm萃取。将不溶解物过滤，用水然后dcm洗涤并干燥以得到0.55g的中间体64(2％)。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(28.45g)在丙酮中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出17g的中间体64(58％)。

将滤液浓缩并将残余物(11.45g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，120g，梯度90％庚烷10％etoac至70％庚烷30％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到9.4g的中间体64(33％)。

中间体65的制备：

在氮气下，将在干dmf(260ml)中的中间体64(20g，68mmol)、氰化锌(12g，102mmol)和pd(pph3)4(7.9g，6.8mmol)的混合物在80℃下加热过夜。将混合物浓缩，倾倒进水中并添加500ml的etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，120g，流动相80％庚烷20％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到6.4g的中间体65(49％)和6.8g的不纯的级分，将其通过手性sfc(固定相：2-乙基吡啶5μm150*30mm)，流动相：95％co2，5％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到另外的1.15g的中间体65(9％)。

中间体66的制备：

将中间体65(5.2g；27mmol)和吗啉(47ml；0.54mmol)的混合物在25℃下搅拌4天。将混合物在室温下浓缩并将残余物吸收在meoh中。将固体过滤，用meoh然后用et2o洗涤，过滤并干燥以给出2.49g的中间体66(38％)。

中间体67的制备：

将在二噁烷(21ml)中的中间体66(1.5g；6.16mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.5g；7.4mmol)和碳酸钾(1.3g；9.3mmol)的的混合物在氮气下脱气，并添加三苯基膦(0.33g；1.24mmol)和乙酸钯(0.14g；0.62mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜，冷却至室温并用etoac溶解。将有机层用盐水洗涤两次，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh80g；梯度从100％dcm至99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生1.5g的中间体67(59％)。

可替代途径：

将在dmf(4ml)中的中间体15(0.54g；1.1mmol)、氰化锌(0.184g；1.6mmol)和pd(pph3)4(0.121g；0.1mmol)在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却，添加水和etoac。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，24g；流动相：97％dcm3％ch3oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.14g的中间体67(33％)和0.122g的化合物10(27％)。

可替代途径：

将在甲苯(0.58ml)中的中间体107(0.050g；0.14mmol)、吗啉(0.036ml；0.41mmol)和磷酸三钾(0.058g，0.27mmol)在氮气下脱气，然后添加pd2dba3(0.013g；0.014mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.008g；0.027mmol)。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将该混合物溶解在etoac中并用盐水洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，25g；流动相梯度从：80％庚烷20％etoac至60％庚烷40％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.008g的中间体67(14％)和0.030g的中间体107(60％)。

中间体68的制备：

使用中间体66作为起始材料和1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基苯，根据如描述的用于合成中间体67的类似方法来制备中间体68(68％)。

中间体69的制备：

使用中间体66作为起始材料和1-(氯甲基)-2，3-二甲基苯，根据如描述的用于合成中间体67的类似方法来制备中间体69(69％)。

中间体70的制备：

使用中间体65作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体66的类似方法来制备中间体70(8％)。

中间体71的制备：

使用中间体70作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体67的类似方法来制备中间体71(50％)。

实例a22

中间体72的制备：

在密封的管中，向中间体67(1.5g，3.6mmol)在meoh(29ml)中的溶液中添加硫酸(9.6ml)。将该反应混合物加热至100℃过夜。

将混合物浓缩，稀释在碳酸氢钠饱和溶液中并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，40g，梯度从100％dcm至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到1.6g的中间体72(96％)。

可替代途径：

在密封的管中，将在二噁烷(25ml)中的中间体108(1.5g；5.4mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.4g；6.5mmol)和碳酸钾(1.1g；8.2mmol)的混合物在氮气下脱气并然后添加三苯基膦(0.28g；1.1mmol)和乙酸钯(0.13g；0.54mmol)。将该反应混合物在100℃下加热20小时。将混合物冷却至室温，倾倒进水中，用k2co3固体碱化并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，80g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生1.07g的中间体72(71％)。

中间体73的制备：

使用中间体69作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体72的类似方法来制备中间体73(84％)。

中间体74的制备：

使用中间体68作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体72的类似方法来制备中间体74，并且将中间体74直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

中间体75的制备：

使用中间体71作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体72的类似方法来制备中间体75(70％)。

中间体76的制备：

使用中间体88作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体72的类似方法来制备中间体76(47％)。

实例a23

中间体77的制备：

在氮气下，在-78℃下，将正丁基锂(250ml，1.6m，在己烷中，0.4mol)添加至2，2，6，6-四甲基哌啶(68.1ml，0.405mol)在thf(265ml)中的溶液中并将该溶液在0℃下搅拌30分钟。在冷却至-78℃之后，逐滴添加中间体18(13.2g，50mmol)在thf(265ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时。逐滴添加在thf(120ml)中的碘(104.06g，0.41mol)并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒进水中，并用nh4cl粉末碱化。然后，将水性层用etoac萃取。将有机层用na2s2o3水性溶液吸收，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(26g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，300g；梯度从100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生15.3g的中间体77(79％)。

中间体78的制备：

使用中间体77作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体19的类似方法来制备中间体78(90％)。

中间体79的制备：

将在氯-2-丙酮(225g；2432mmol)中的中间体78(51g；166.6mmol)在90℃下加热5小时。将反应混合物倾倒进冰水中，用na2co3(2m)的溶液碱化(ph＝8)。将产物用etoac萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(40g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；梯度从100％石油醚至50％etoac50％石油醚)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生35g的中间体79(60％)。

中间体80的制备：

使用中间体79作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备中间体80(9％)。

中间体81的制备：

在室温下，向中间体80(0.2g；0.86mmol)在acn(4.5ml)中的溶液中分部分添加n-溴代琥珀酰亚胺(0.15g；0.86mmol)。将该溶液搅拌过夜。将etoac和盐水的饱和水性溶液添加至该反应混合物中。将有机层洗涤，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到0.23g的中间体81(86％)。

实例a24

中间体82的制备：

将三乙胺(4.6ml，32.4mmol)和吗啉(1.7ml，19.4mmol)添加至2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(4.6g，16.195mmol)在dcm(50ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后，将其倾倒进冰水中并添加etoac。将水性层用etoac萃取，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物(4.3g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；120g，梯度从70％庚烷30％etoac至60％庚烷40％etoae)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生2g的中间体82(43％)。

中间体83的制备：

将中间体82(2g，6.9mmol)、铁粉末(1.9g，34.5mmol)和七水硫酸铁(ii)(0.58g，2.1mmol)在nh4cl饱和溶液(20ml)和meoh(40ml)的混合物中的溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物倾倒进盐水中并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤2x，干燥并浓缩以得到中间体83(1.4g，78％)。

实例a25

中间体84的制备：

使用中间体77作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体1的类似方法来制备中间体84(9％)。

中间体85的制备：

在密封的管中，将在etoh(10ml)中的中间体84(0.57g，1.4mmol)、三乙胺(2.76ml，19.8mmol)的混合物用氮气脱气。然后，添加乙酸钯(0.031g，0.14mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.16g，0.28mmol)并将反应混合物吹扫5分钟。添加一氧化碳(5巴)并将反应在100℃下搅拌15小时。将该混合物倾倒进水中，并用k2co3粉末碱化。然后添加etoac。将该有机层进行萃取，经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(0.474g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，24g；梯度从100％dcm至80％dcm20％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.116g的中间体85(24％)。

中间体86的制备：

使用中间体85作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体4的类似方法来制备中间体86(32％)。

实例a26

中间体87的制备：

将在二噁烷(11ml)和水(4ml)中的中间体65(0.5g；2.6mmol)、3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.55g；2.6mmol)、磷酸钾(1.6g；7.8mmol)的混合物小心地用氮气吹扫。添加pdcl2dppf.dcm(0.21g；0.26mmol)并将反应混合物再次用氮气吹扫。将该反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，25g；梯度从100％dcm至99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，25g；流动相来自100％dcm)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.15g的中间体87(24％)。

中间体88的制备：

使用中间体87作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体67的类似方法来制备中间体88(43％)。

实例a27

中间体89的制备：

使用中间体12作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体2的类似方法来制备中间体89(59％)。

中间体90的制备：

在室温下，向中间体89(6.0g；27mmol)在acn(143ml)中的溶液中分部分添加n-溴代琥珀酰亚胺(5.1g；29mmol)。将该溶液搅拌过夜。将etoac和盐水的饱和水性溶液添加至该混合物中。将有机层进行洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，120g；流动相98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到4.7g的中间体90(58％)。

中间体91的制备：

在氮气下，在密封的管中，向用氮气脱气的在甲苯(28ml)中的中间体90(2.0g，6.7mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.4g，8.1mmol)和叔丁醇钠(1.3g，13mmol)的混合物中添加pd2dba3(0.62g，0.67mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.4g，1.3mmol)。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将etoac和盐水的饱和水性溶液添加至该混合物中。将有机层进行洗涤，在mgso4上干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，120g；流动相梯度从98％dcm2％ch3oh至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到1.7g的中间体91(65％)。

中间体92的制备：

在氮气下，在-78℃下，将碘(1g；4mmol)逐滴添加至中间体91(1.5g；3.8mmol)在thf(31ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟并添加在己烷/thf(6ml；9.6mmol)中的1.6m二异丙基氨基锂。将该反应在-78℃下搅拌1小时。将etoac和盐水的饱和水性溶液添加至反应中。将该有机层进行洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh40g；流动相98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.64g的中间体92(32％)。

实例a28

中间体93的制备：

在密封的管中，在氮气下，将pdcl2dppf.dcm(0.032g；0.039mmol)添加至在二噁烷(6ml)和水(1.5ml)中的中间体92(0.2g；0.39mmol)、n，n-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(0.16g；0.54mmol)和碳酸钾(0.11g；0.78mmol)的混合物中。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倾倒进水中并添加dcm。将悬浮液经硅藻土垫过滤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥产生0.36g的中间体93，将其直接用于下个反应步骤中而未经任何进一步处理

实例a29

中间体94的制备：

在密封的管中，将在meoh(18ml)中的中间体92(0.75g，1.4mmol)和三乙胺(2.83ml，20.3mmol)的混合物用氮气脱气。添加pd(pph3)4(0.17g，0.45mmol)并将反应吹扫5分钟。添加一氧化碳(5巴)并将反应在120℃下搅拌15小时。将该混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.35g的中间体94(25％)。

中间体95/中间体96的制备：

在密封的管中，将在meoh(5ml)中的中间体100(0.25g，0.39mmol)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的混合物用氮气脱气。添加pd(pph3)4(0.089g，0.077mmol)并将反应吹扫5分钟。添加一氧化碳(5巴)并将反应在120℃下搅拌15小时。将该混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，24g；梯度从97％dcm3％ch3oh至85％dcm15％ch3oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.08g的中间体95(36％)和0.114g的中间体96(52％)。

实例a30

中间体97的制备：

使用中间体2作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体6的类似方法来制备中间体97(72％)。

中间体98的制备：

使用中间体97作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体90的类似方法来制备中间体98(95％)。

中间体99的制备：

在氮气下，将在甲苯(250ml)中的中间体98(15g，35.1mmol)、2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(7.4g，42.1mmol)、pd2dba3(3.21g；3.51mmol)和碳酸铯(22.9g，70.2mmol)的混合物用氮气脱气10分钟，然后添加brettphos(3.8g，7.1mmol)。将该反应混合物在85℃下加热过夜。将该反应进行过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(流动相50％石油醚50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物(10g；33％)通过高效液相色谱法(c18sio2，250*50mm*10μm，梯度从40％nh4hco3水60％乙腈至15％nh4hco3水至85％乙腈，以25min)。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到5.2g的中间体99(25％)。

中间体100的制备：

在氮气下，在0℃下，将在thf(17.4ml；43.5mmol)中的2.5m正丁基锂逐滴添加至二异丙胺(4.28g；42.3mmol)在thf(50ml)中的溶液中。逐滴添加在thf(45ml)中的中间体99(6.3g；12.1mmol)并将反应在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘(3.4g；13.3mmol)在thf(25ml)中的溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。添加nh4cl的饱和溶液(80ml)并将反应用etoac萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(7g)通过硅胶柱色谱法(流动相：50％石油醚50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分，蒸发至干燥并用acn洗涤以得到1.27g的中间体100(16％)和1.75g不纯的产物。将此不纯的产物通过高效液相色谱法(c18sio2250*50mm*10μm，梯度从40％nh4hco3水60％乙腈至15％nh4hco3水85％乙腈，以25min)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.88g的中间体100(11％)。

实例a31

中间体101的制备：

将二异丙胺(0.168ml；0.97mmol)添加至中间体96(0.11g；0.19mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.053ml；0.25mmol)和hatu(0.096g；0.25mmol)在dmf(3.5ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌18小时。

将反应混合物用etoac稀释并添加10％k2co3水性溶液。将有机层倾析，用水然后盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，10g，梯度从97％dcm3％ch3oh至95％dcm5％ch3oh)进行纯化。收集合有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.117g的中间体101(62％)。

实例a32

中间体102的制备：

将在etoh(90ml)中的3-氨基-6-氯代哒嗪(20g；154.4mmol)和溴丙酮酸乙酯(38.9ml；308.8mmol)回流过夜。将反应混合物冷却至室温，添加水和dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，300g，梯度从97％庚烷30％etoac至50％庚烷50％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到13.5g的中间体102(39％)。

中间体103的制备：

将中间体102和吗啉(84ml；0.96mmol)的混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发，将残余物倾倒进水中并添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。添加dcm，然后将溶液搅拌过夜。过滤沉淀物以消除吗啉过量。将滤液通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，300g，梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到6.9g的中间体103(71％)。

中间体104的制备：

将在二噁烷(29ml)中的中间体103(2g；7.2mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(1.7g；7.96mmol)和碳酸钾(1.5g；10.9mmol)的混合物在氮气下脱气，然后添加三苯基膦(0.38g；1.45mmol)和乙酸钯(0.16g；0.72mmol)并将反应混合物在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，倾倒进水中，用k2co3固体碱化并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(6g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，550g；梯度从100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分，蒸发至干燥并在丙酮中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出1.5g的中间体104(46％)。

实例a33

中间体105的制备：

将中间体12(53g；0.32mmol)和吗啉(550ml；6.25mmol)的混合物在120℃下加热20小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发，将残余物用dcm和水吸收。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(57g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，550g；梯度从100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生12.7g的中间体12(24％)和33.7g的中间体105(49％)。

实例a34

中间体106的制备：

在密封的管中，将在dmf(20ml)中的中间体7(3g；4.6mmol)、氰化锌(0.82g；7mmol)和pd(pph3)4(0.54g；0.4mmol)在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却，倾倒入水中并添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(3g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，80g；流动相，梯度从100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生1g的中间体106(42％)和0.76g的中间体57(29％)。

实例a35

中间体107的制备：

将在二噁烷(1.8ml)中的中间体65(0.1g；0.52mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(0.16g；0.78mmol)和碳酸钾(0.108g；0.78mmol)的混合物在氮气下脱气，然后添加三苯基膦(0.027g；0.104mmol)和乙酸钯(0.012g；0.052mmol)并将反应混合物在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，溶解在etoac中。将有机层用盐水洗涤，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(6g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，25g；85％庚烷15％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发以得到0.050g的中间体107(26％)。

实例a36

中间体108的制备：

在密封的管中，向预先用n2吹扫的在meoh(50ml)中的中间体79(5g，14.5mmol)、三乙胺(28.3ml，203.4mmol)的混合物中然后添加pd(pph3)4(0.004g，0.0029mmol)。然后将反应吹扫另外的5分钟并添加一氧化碳(6巴)，将反应在110℃下搅拌2小时。将反应倾倒进水中，用k2co3粉末碱化并用etoac萃取。将有机层过滤并将不溶解物用etoac洗涤并干燥以给出1.7g的中间体108。将该有机层从滤液中萃取，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(7g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，330g，流动相梯度：100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到2g的中间体108(50％)。

实例a37

中间体109的制备：

使用中间体79作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体81的类似方法来制备中间体109(90％)。

中间体110的制备：

在密封的管中，在氮气下，将pdcl2dppf.dcm(0.38g；0.47mmol)添加至在二噁烷(60ml)和水(20ml)中的中间体109(2g；4.7mmol)、n，n-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(2g；6.6mmol)和碳酸钾(1.3g；9.5mmol)的混合物中。在100℃下，将该反应混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒进水中并添加dcm。将悬浮液经硅藻土垫过滤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物用acn吸收，然后将沉淀物过滤并干燥以得到1.63g的中间体110(73％)。

中间体111(和化合物41)的制备：

在氮气下，在密封的管中，向预先用氮气脱气的在二噁烷(2.5ml)中的中间体110(0.2g，0.42mmol)、中间体83(0.133g，0.51mmol)和叔丁醇钠(0.080g，0.85mmol)的混合物中然后添加pd2dba3(0.039g，0.042mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.025mg，0.085mmol)。使用具有功率输出范围从0至400w的一个单模微波将反应混合物在140℃下加热30分钟。将该反应混合物倒入水中并且添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(0.250g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，梯度从98％dcm2％ch3oh至90％dcm10％ch3oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.114g的中间体111(34％)和0.053g的化合物41(89％的纯度，基于lcms；20％)。

中间体112的制备：

使用中间体110作为起始材料和叔丁基-8-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯，根据如描述的用于合成中间体111的类似方法来制备中间体112，并且将中间体112直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

中间体120和中间体121的制备：

在密封的管中，将在1，4-二噁烷(8ml)中的中间体110(400mg；0.85mmol)，中间体119(306mg；0.85mmol)和叔丁醇钠(163mg；1.70mmol)的混合物用n2吹扫。添加pd2(dba)3(78mg；0.085mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(51mg；0.17mmol)。将反应混合物用n2吹扫并在100℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并用水淬灭。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将有机层倾析，分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生613mg的中间体120和中间体121的混合物，将其照原样未经纯化用于下个反应步骤中。

中间体130(和化合物50)的制备：

使用中间体110和3-氟-2-甲基苯胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体111的类似方法来制备中间体130。获得中间体130(作为混合物，与化合物50一起)。将该混合物直接照原样用于下一反应步骤中而未经纯化。

中间体151(和化合物57)的制备：

使用中间体110和中间体150作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体111的类似方法来制备中间体151和化合物57。将中间体151和化合物57的混合物直接照原样用于下一反应步骤中而未经纯化。

实例a38：

中间体113的制备：

将三乙胺(2ml，14.1mmol)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(1.1ml，8.4mmol)添加至2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(2g，7.0mmol)在dcm(20ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其倾倒进冰水中并添加dcm。将水性层用dcm萃取，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(2g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；120g，梯度从80％庚烷20％etoac至60％庚烷40％etoac)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生0.35g的中间体113(15％)。

中间体114的制备：

将中间体113(0.56g，1.6mmol)、50％在水中的拉尼镍(0.6g，10.2mmol)在etoh(20ml)中的溶液在室温下氢化(2大气压)2小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用dcm洗涤并将滤液浓缩(减压)以得到中间体114(0.47g，92％)。

中间体118的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-氮杂环丁烷作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体118(30％)。

中间体119的制备：

将在meoh(30ml)中的中间体118(1.24g；3.18mmol)和拉尼镍(1.2g；21.51mmol)的混合物在室温下在h2的大气压下氢化2小时。将催化剂经硅藻土通过过滤去除并将滤液蒸发至干燥，产生1.08g的中间体119(94％)。

中间体122的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和3-(甲基磺酰基)吡咯烷作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体122(85％)。

中间体123的制备：

使用中间体122作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体123(100％)。

中间体124的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和3-(甲基磺酰基)-氮杂环丁烷盐酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体124(78％)。

中间体125的制备：

使用中间体124作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体125(97％)。

中间体127的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2，2-二氧化物半草酸酯作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体127(34％)。

中间体128的制备：

使用中间体127作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体128(100％)。

中间体136的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，1，1-二氧化物盐酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体136(78％)。

中间体137的制备：

使用中间体136作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体137(23％)。

中间体139的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和4-(甲基磺酰基)-哌啶作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体139(100％)。

中间体140的制备：

使用中间体139作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体140(96％)。

中间体142的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和(2s)-1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-2-丙胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体142(49％)。

中间体143的制备：

使用中间体142作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体119的类似方法来制备中间体143(99％)。

中间体145的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和(2r)-1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-2-丙胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体145(37％)。

中间体146的制备：

使用中间体145作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体119的类似方法来制备中间体146(100％)。

中间体149的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和1-甲基哌嗪作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体149(48％)。

中间体150的制备：

使用中间体149作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体119的类似方法来制备中间体150(98％)。

中间体160的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和吡咯烷作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体160(83％)。

中间体161的制备：

使用中间体160作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体161(36％)。

中间体183的制备：

使用2-氟-6-硝基苄基溴和(2r)-1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-2-丙胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体183(100％)，将其不经纯化用于下个步骤中。

中间体184的制备：

使用中间体183作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体114的类似方法来制备中间体184(27％)，经硅胶进行纯化。

实例a39：

中间体115的制备：

将在甲苯(45ml)中的中间体81(1g；3.2mmol)和n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.3ml；9.6mmol)的混合物在120℃下加热2小时。将反应混合物冷却并浓缩以给出1.2g的中间体115(直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理)。

中间体116(和化合物43)的制备：

在氮气下，在密封的管中，向预先用氮气脱气的在甲苯(3ml)中的中间体115(0.2g，0.252mmol)、中间体114(0.25g，0.82mmol)和叔丁醇钠(0.105g，1.1mmol)的混合物中然后添加pd2dba3(0.050g，0.055mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.032mg，0.11mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续过夜。将该反应混合物倒入水中并且添加dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(0.450g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，25g，梯度从98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh至90％dcm10％ch3oh0.5％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.045g的中间体116(14％)和190mg的第二级分，将该第二级分用et2o吸收。将沉淀物过滤并干燥以得到90mg的化合物43(31％)。m.p：167℃(科夫勒)。

中间体117(和化合物38)的制备：

使用中间体115和中间体83作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体117(和化合物38)。

(中间体117产率为22％；化合物38产率为4％)。

中间体126(和化合物48)的制备：

使用中间体125和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体126(和化合物48)。

(中间体126产率为14％；化合物48产率为49％)。

中间体129的制备：

使用中间体128和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体129(50％)。

中间体132和中间体133的制备：

使用中间体131和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体132和中间体133(中间体132产率为16％；化合物133产率为17％)。

中间体134和中间体135的制备：

使用中间体119和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体134和中间体135(中间体134产率为11％；化合物135产率为29％)。

中间体138(和化合物53)的制备

使用中间体137和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体138(和化合物53)。

(中间体138产率为34％；化合物53产率为24％)。

中间体141(和化合物54)的制备：

使用中间体140和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法制备中间体141(和化合物54)。获得中间体141和化合物54(比率47/53，通过lc/ms评价)的混合物。

中间体144的制备：

使用中间体143和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体144(40％)。

中间体147和中间体148的制备：

使用中间体146和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体147和中间体148(中间体147产率为51％；化合物148产率为22％)。

中间体154和中间体155的制备：

使用中间体153和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体154和中间体155(中间体154产率为39％；化合物155产率为13％)。

中间体159的制备：

使用中间体158和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体159(18％)。

中间体162(和化合物62)的制备：

使用中间体161和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体162(和化合物62)。获得中间体162和化合物62(比率58/31，通过lc/ms评价)的混合物。

中间体163(和化合物63)的制备：

使用3-氟-2-(4-吗琳基甲基)-苯胺和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体163(和化合物63)。获得中间体163和化合物63的混合物。

中间体164的制备：

使用5-氨基-3，4-二氢-，1，1-二甲基乙基酯2(1h)-异喹啉甲酸和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体164(68％)。

中间体179(和化合物69)的制备：

使用2-(吗啉-4-基甲基)苯胺和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体179(和化合物69)(中间体179产率为26％；化合物69产率为10％)。

中间体185a和中间体185b的制备：

使用中间体184和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体185a和中间体185b。获得中间体185a和中间体185b的混合物，并照原样用于下个反应步骤中。

中间体199的制备：

使用中间体190和中间体198作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体116的类似方法来制备中间体199(32％)。

实例a40：

中间体131的制备：

在室温下，将氯代叔丁基二甲基硅烷(1.19g；7.91mmol)添加至2-氨基-6-(三氟甲基)-苯甲醇(1.26g；6.59mmol)和咪唑(1.34g；19.78mmol)在dcm(25ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液洗涤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；梯度从0％etoac、100％庚烷至40％etoac、60％庚烷)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生1.06g(53％)的中间体131。

实例a41：

中间体133的制备：

使用中间体132作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物45的类似方法来制备中间体133(100％)。

中间体135的制备：

使用中间体134作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物45的类似方法来制备中间体135(100％)。

中间体148的制备：

使用中间体147作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物45的类似方法来制备中间体148(100％)。

中间体156的制备：

使用中间体154作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物45的类似方法来制备中间体156(89％)。

中间体186的制备：

将在etoh(10ml)中的中间体185a和185b(0.37g，0.62mmol)和氯化锌(0.505g，3.71mmol)的混合物在90℃下加热过夜。将混合物倾倒进水中并通过硅藻土垫过滤。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(0.570g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh15-40μm，40g；梯度：从98％dcm、20％meoh至94％dcm、6％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.145g的中间体186。

实例a42：

中间体152的制备：

将在水(100ml)和thf(300ml)中的2-溴-3-(三氟甲基)苯胺(9.6g；40mmol)、3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1，1-二甲基乙基酯-1(2h)-吡啶甲酸(14.84g；48mmol)、[1，1’-双[双(1，1-二甲基乙基)膦]二茂铁]二氯-钯(652mg；1mmol)和碳酸钠(16.96g；160mmol)的混合物在回流下加热过夜。将溶剂在减压下去除并将残余物用etoac和h2o溶解。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：从100％石油醚至50％石油醚、50％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出12g的中间体152(95％，白色晶体)。

中间体153的制备：

将在etoh(200ml)中的中间体152(13g；37.97mmol)的混合物在45℃(50psi)下用10％pd/c氢化(13g)。在消耗氢(1当量)之后(18小时)，将催化剂滤出，并将滤液进行蒸发。将残余物(13g)通过反相hplc(柱：synergi，流速：80ml/min，流动相a：纯化的水(含有0.1％tfa)，流动相b：acn，梯度：65％相a35％相b至25％相a75％相b)进行纯化。收集纯级分并将溶剂ph用10％nahco3水性溶液调节至8。将有机层蒸发并添加etoac。将有机层倾析，用na2so4干燥并蒸发以给出6.1g的中间体153(45％)。

中间体157的制备：

将在水(100ml)和1，4-二噁烷(400ml)中的2-溴-1-甲基-3-硝基苯(12.96g；60mmol)、3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1，1-二甲基乙基酯-1(2h)-吡啶甲酸(22.26g；72mmol)、pd(pph3)4(6.9g；6mmol)和碳酸钠(25.44g；240mmol)的混合物加热至回流过夜。将溶剂在减压下去除并将残余物在etoac和h2o之间进行分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：从100％石油醚至50％石油醚、50％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出15g的淡黄色固体中间体157(75％)。

中间体158的制备：

将在etoh(150ml)中的中间体158(10g；31.41mmol)的混合物在45℃下用10％pd/c(10g)氢化(45psi)。在消耗h2(4当量)之后，将催化剂过滤出，并将滤液蒸发。将残余物再次溶解在etoh(150ml)中并在65℃下用10％pd/c(10g)氢化(50psi)。在消耗h2之后，将催化剂过滤出，并将滤液蒸发。将残余物(9g)通过硅胶柱色谱法(洗脱液：75％石油醚、25％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出3.4g的中间体158(34％)。

实例a43：

中间体166的制备：

将naoh(1m，在水中)(26.6ml；26.6mmol)逐滴添加至中间体25(5.3g；13.3mmol)在thf(65ml)和etoh(65ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下蒸发并将残余物吸收在dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发以给出4.54g的中间体166(95％；棕色固体)。

中间体167的制备：

将咪唑(2.58g；37.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.81g；25.3mmol)添加至中间体166(4.54g；12.6mmol)在dmf(65ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下蒸发并将残余物吸收在etoac中。添加10％nahco3水性溶液并将各层分离。将水性层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(3x)，经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物(6.39g；米黄色固体)通过硅胶柱色谱法(规则sioh30μm，200g，梯度：从100％dcm至90％dcm，10％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出4.94g的中间体167(83％，灰白色晶体)。

中间体168的制备：

将吡啶鎓对甲苯磺酸(82mg；0.33mmol)和3，4-二氢-2h-吡喃(0.595ml；6.51mmol)添加至2-吗啉甲醇(500mg，3.26mmol)在dcm(32ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物回流过夜。然后，添加10％nahco3水性溶液并将各层分离。将水性层用nh4cl(固体)酸化直至ph＝7，并用dcm萃取(4x)。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物(755mg，淡黄色油)通过硅胶柱色谱法(规则sioh，30μm，40g，梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出558mg的中间体168(85％，黄色油)。

中间体169的制备：

在密封的管中，将中间体168(514mg；2.55mmol)和cs2co3(1.66g；5.11mmol)添加至中间体167(800mg；1.70mmol)在2-甲基-2-丁醇(17ml)中的溶液中。将反应混合物在真空下小心地脱气并用n2反填充(3x)。然后，添加pd2(dba)3(78mg；0.09mmol)和ruphos(79mg；0.17mmol)并将混合物在真空下小心地脱气并用n2反填充(3x)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用dcm/meoh(9∶1)洗涤并将滤液在真空下蒸发。将残余物吸收在dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空中蒸发。将残余物(1.49g，橙色油)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-30μm，50g，梯度：从100％dcm至97％dcm、3％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出985mg的中间体169(86％，橙色油)。

中间体170的制备：

在-78℃下，在n2下，在schlenck反应器中，将正丁基锂(1.49ml；1.6m，2.38mmol)添加至二异丙胺(0.323ml；2.28mmol)在thf(5ml)中的溶液中。将反应混合物在-40℃下搅拌20min并然后冷却至-78℃。逐滴添加中间体169(580mg；0.91mmol)在thf(5ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌30min。然后逐滴添加碘(255mg；1.01mmol)在thf(5ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物回升至室温，缓慢地用10％nh4cl水性溶液淬灭并添加etoac。将各层分离并用etoac萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物(840mg，棕色泡沫)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh15-40μm，30g，梯度：从100％dcm至85％dcm、15％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出495mg的中间体170(53％，淡橙色泡沫)。

中间体171的制备：

在密封的管中，将l-脯氨酸(6.05mg；0.05mmol)、盐酸乙脒(30mg；0.32mmol)和cs2co3(257mg；0.79mmol)添加至中间体170(200mg；0.263mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在真空下小心地脱气并用n2反填充(3x)。然后，添加cui(5mg；0.03mmol)并将混合物在真空下再次脱气并用n2反填充(3x)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发。将残余物吸收在etoac中，用10％nahco3水性溶液、盐水洗涤(3x)，经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发。将残余物(220mg，棕色油)通过硅胶柱色谱法(规则sioh，30μm，12g，梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出111mg的中间体171(52％，灰白色泡沫)。

实例a44：

中间体172的制备：

将反应在6g(27.33mmol)的1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基苯上进行3次：

在n2下，将乙酸钯(ii)(613mg；2.73mmol)添加至在1，4-二噁烷(200ml)中的1-(溴甲基)-3-氯-2-甲基苯(6g；27.33mmol)、中间体1(9.8g；37.17mmol)和pph3(1.42g；5.4mmol)的混合物中。在100℃下，将该反应混合物加热16小时。为了处理将该3种混合物合并，然后通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发。将残余物(29.7g)通过硅胶柱色谱法(洗脱液：从90％石油醚、10％etoac至50％石油醚、50％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出26g的中间体172(87％；60％的纯度，基于lc/ms)。

中间体173的制备：

将中间体172(26g；42.83mmol)和吗啉(500ml)的混合物在120℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物蒸发以去除吗啉。将混合物用10％nahco3水性溶液和水洗涤。将沉淀物过滤并在真空下干燥以给出14.6g的中间体173。

中间体175的制备：

在室温下，将1，1，1-三氟-(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷酯甲磺酸(9.4g；35.4mmol)和咪唑(5.06g；74.34mmol)添加至中间体173(6.6g；17.70mmol)在dmf(150ml)中的溶液中。将混合物倾倒进10％nahco3水性溶液中并用dcm萃取。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(5g)通过硅胶柱色谱法(洗脱液：从100％石油醚至75％石油醚、25％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出3.41g的中间体175(40％)。

中间体176的制备：

在-78℃下，在n2下，将正丁基锂(1.6m，在己烷中)(1.7ml；2.67mmol)逐滴添加至二异丙胺(363μl；2.57mmol)在thf(5.5ml)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20min。在-78℃下，预先在n2下，以2min逐滴添加中间体175(500mg；1.03mmol)在thf(6ml)中的溶液并将反应混合物搅拌30min(30min：添加+反应时间)。在-78℃下，预先在n2下，以4min逐滴添加碘(287mg；1.13mmol)在thf(5.5ml)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时10分钟(1小时10分钟：添加+反应时间)。将混合物倾倒进10％nh4cl水性溶液中并立即用etoac萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(687mg，棕色油)通过硅胶柱色谱法(30g，洗脱液：从85％庚烷、15％etoac至75％庚烷、25％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出283mg的中间体176(45％，棕色固体)。

中间体177的制备：

使用中间体176作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体41的类似方法来制备中间体177，并且将其直接用于下个步骤中而未经任何进一步处理。

中间体178的制备：

在密封的管中，将n，n-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(81mg；0.27mmol)和膦酸钾(163mg；0.77mmol)添加至中间体170(195mg；0.26mmol)在1，4-二噁烷(1.82ml)和水(0.54ml)中的溶液中。将该混合物在真空下小心地脱气并用n2反填充(3x)。然后，添加pdcl2(dppf).dcm(21mg；0.026mmol)并将混合物在真空下再次脱气并用n2反填充(3x)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温然后添加etoac和水。添加10％nahco3水性溶液并将各层分离。将有机层经mgso4干燥过滤出并在真空下蒸发。将残余物(300mg，棕色油)通过硅胶柱色谱法(规则sioh，30μm，12g，梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh(+10％水性nh4oh))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出235mg的中间体178(90％，淡黄色泡沫)。

实例a45：

中间体189的制备：

将该反应在15g(43.59mmol)的中间体79上进行两次。

将在1，4-二噁烷(80ml)中的中间体79(7.5g；21.79mmol)、二苯甲酮亚胺(5.49ml；32.69mmol)、cs2co3(21.3g；65.38mmol)的混合物在氮气下脱气15min。在密封的管中，添加2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基(679mg；1.09mmol)和乙酸钯(ii)(245mg；1.09mmol)并将反应混合物在100℃下在氮气气氛下加热过夜。将反应混合物混合，倾倒进水中并将产物用etoac萃取。将有机层用饱和的nacl溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(30g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh15-40μm；2*330g；梯度：从80/20至60/40庚烷/etoac)进行纯化。

收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出16.1g的中间体189(93％)。

中间体190的制备：

将反应在5.37g(13.53mmol)的中间体189上进行3次并将不同的反应混合物混合用于后处理。

在室温下，向中间体189(5.37g；13.50mmol)在acn(480ml)中的溶液中分部分添加n-溴代琥珀酰亚胺(1.92g；10.80mmol)。将溶液在室温下搅拌1.25小时。然后将沉淀物(淡黄色固体)过滤出，用戊烷洗涤，在真空下干燥以给出11.5g的中间体190(60％)。

将母层在室温下搅拌18小时并然后倾倒进水中并用dcm萃取。将所得有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将所得粗品与来自在5g的中间体189上进行的另一个粗品混合。将材料通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则sioh20-45μm，450g，流动相：70％庚烷、30％etoac)进行纯化。将含有产物的级分混合并将溶剂浓缩以得到另外量的中间体190(3.2g)。

中间体191的制备：

将反应分别地在1g(2.1mmol)的中间体190上进行3次并将不同的反应混合物混合用于后处理。

在氮气下，在密封的管中，将在甲苯(15ml)中的中间体190(1g；2.1mmol)、中间体153(1.08g；3.15mmol)和叔丁醇钠(403mg；4.20mmol)的混合物在n2下脱气。然后，添加pd2(dba)3(192mg；0.21mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(125mg；0.42mmol)。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物倾倒进水中并通过硅藻土垫过滤。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(8g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh20-45μm；120g；梯度：从98/2/0.1dcm/meoh/nh4oh至95/5/0.1dcm/meoh/nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出900mg的中间体191(25％)。

中间体192的制备：

将在甲苯(50ml)中的中间体191(1.9g；3.30mmol)和n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.32ml；9.90mmol)的混合物在120℃下加热2h。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物用二乙醚吸收，过滤出，用二乙醚洗涤并干燥以得到1.1g的中间体192(53％)。将该产物不经纯化用于下一步骤中。

中间体193的制备：

在0℃下，将tfa(8.05ml；114.07mmol)逐滴添加至中间体192(1.05g；1.67mmol)在dcm(50ml)中的溶液中。将该混合物从0℃至室温进行搅拌1.5h。在真空下浓缩该反应混合物。将次粗品(2g)通过硅胶柱色谱法(sioh20-45μm；40g；梯度：98/2/0.5dcm/meoh/nh4oh至90/10/0.5dcm/meoh/nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并将溶剂蒸发以给出1.5g的中间体193。

中间体194和中间体195的制备：

将(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(1.04ml；5.47mmol)和乙酸(0.64ml)连续地添加至中间体193(1.45g；2.73mmol)在无水的meoh(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后，添加氰基硼氢化钠(515mg；8.20mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒进10％k2co3水性溶液中并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤出，并将溶剂蒸发。将残余物(1.8g)通过硅胶柱色谱法(sioh20-45μm；40g；梯度：98/2/0.1dcm/meoh/nh4oh至90/10/0.1dcm/meoh/nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出585mg的中间体194和中间体195的混合物。将该混合物不经纯化而直接用于下一步骤中。

实例a46：

中间体196的制备：

使用2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯和3-吡咯烷醇作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体113的类似方法来制备中间体196(89％；直接用于下个步骤而未经纯化)。

中间体197的制备：

在室温下，将叔丁基二甲基氯硅烷(1.87g；12.40mmol)添加至中间体196(1.8g；6.20mmol)和咪唑(1.69g；24.81mmol)在dcm(20ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进10％k2co3水性溶液中并用dcm萃取。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(3.3g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；80g；梯度：从20％dcm、80％庚烷至40％dcm、60％庚烷)进行纯化。收集所希望的级分并蒸发以给出2.3g的中间体197(92％)。

中间体198的制备：

使用中间体197作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体119的类似方法来制备中间体198(95％)。该氢化搅拌4h。

实例a47：

中间体205的制备：

在室温下，在n2下，将dmap(3mg；0.03mmol)、hatu(0.45g；1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.41ml；2.4mmol)添加至boc-l-丙氨酸(0.23g；1.9mmol)在dmf(6ml)中的溶液中。在10min之后，添加化合物14(0.2g；0.47mmol)并将溶液在室温下搅拌24小时。将该溶液倾倒进冷水中并添加etoac。将有机层萃取，用h2o洗涤，经mgso4干燥，并蒸发至干燥。将残余物(0.4g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh15-40μm30g，洗脱液：97％dcm、3％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出191mg的中间体205(68％)。

中间体206的制备：

使用化合物14和boc-l-苯基丙氨酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体205的类似方法来制备中间体206(49％，155mg)。

中间体207的制备：

使用化合物14和n-boc-l-异亮氨酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体205的类似方法来制备中间体207(52％，158mg)。

中间体208的制备：

使用化合物14和boc-l-缬氨酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体205的类似方法来制备中间体208(55％，162mg)。

中间体209的制备：

使用中间体14和1-叔丁基氧基羰基氨基-环丙烷甲酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体205的类似方法来制备中间体209(46％；100mg)。

中间体210的制备：

使用化合物14和boc-d-丙氨酸作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体205的类似方法来制备中间体210(98％，552mg)。

实例a48：

中间体211的制备：

在室温下，在n2下，将二-叔丁基偶氮羧酸酯(12.98g；56.35mmol)逐滴添加至中间体33(20g；37.57mmol)、邻苯二甲酰亚胺(6.63g；45.08mmol)、pph3(14.78g；56.35mmol)在thf(300ml)中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒进10％k2co3水性溶液中并用etoac萃取。将分离的有机层经na2so4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用mtbe洗涤并在真空下蒸发以给出14.6g的中间体211(57％)。

中间体212的制备：

在密封的管中在n2下，将盐酸乙脒(86mg；0.91mmol)添加至在dmf(2.9ml)中的碘化亚铜(i)(14mg；0.08mmol)、l-脯氨酸(17mg；0.15mmol)、中间体211(0.5g；0.76mmol)和cs2co3(0.74g；2.27mmol)的混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后溶解在etoac中并用盐水洗涤五次。将有机层干燥并蒸发。将残余物(米黄色固体)通过硅胶柱色谱法(sioh；30μm；24g；流动相：从99％dcm、1％meoh0.1％nh4oh至96％dcm、4％meoh0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出76mg的中间体212(18％，白色固体)。

可替代的途径：

在室温下在n2下，将二-叔丁基偶氮羧酸酯(446mg；1.94mmol)分部分添加至化合物14(371mg；0.88mmol)、邻苯二甲酰亚胺(155mg；1.06mmol)、pph3(508mg；1.94mmol)在dmf(12ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将该粗品与来自在50mg的化合物14上进行反应的批次合并用于后处理。添加水和etoac。将混合物用etoac萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤(2x)，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(1.95g，棕色油)通过硅胶柱色谱法(不规则裸二氧化硅150g；流动相：98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出137mg的中间体212(25％，黄色泡沫)。

实例a49：

中间体213的制备：

将反应分别地在8g(12.37mmol)和10g(5.65mmol)的中间体7上进行两次：

在密封的容器中伴随良好的搅拌，将n2鼓泡进在1，4-二噁烷(145ml)中的中间体7(18g；27.84mmol)和二苯甲酮亚胺(7ml；41.76mmol)的混合物中。然后，添加cs2co3(27.2g；83.52mmol)并将反应混合物用n2脱气。最终，添加外消旋-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基(867mg；1.39mmol)和乙酸钯(ii)(312mg；1.39mmol)并将反应混合物在100℃下加热18h。将反应混合物合并用于后处理并在水和etoae之间进行分配。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(29.6g)通过连续硅胶柱色谱法(不规则sioh；450g；梯度：从100％庚烷至80％庚烷、20％etoac)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥分别地产生16.7g(85％)和3.6g(18％)的中间体213。将该2个批次直接用于下个步骤中。

中间体214的制备：

在室温下，将tbaf(1m在thf中)(8.28ml；8.28mmol)逐滴添加至中间体213(5.8g；8.29mmol)在thf(70ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将溶液倾倒进冰水中，用etoac萃取并用盐水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物从dipe中进行结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以产生2.7g的中间体214(55％)。将滤液通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；80g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以给出0.4g的中间体214(8％)。

中间体215的制备：

在室温下，在n2下，将二-叔丁基偶氮羧酸酯(337mg；1.46mmol)分部分添加至中间体214(571mg；0.98mmol)、邻苯二甲酰亚胺(172mg；1.17mmol)、pph3(384mg；1.463mmol)在me-thf(15ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液洗涤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；50g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生800mg的中间体215。将没有纯化的该产物用于下一步。

实例a50：

中间体216的制备：

使用中间体90和中间体2作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体91的类似方法来制备中间体216。将残余物通过硅胶柱色谱法(规则sioh30μm；40g；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh至96％dcm、4％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以给出1.09g的中间体216(82％，黄色固体)。

中间体217的制备：

在-78℃下，在n2下，将正丁基锂(6.2m；9.95mmol)逐滴添加至二异丙胺(1.4ml；9.67mmol)在thf(15ml)中的溶液中。将反应混合物在-40℃下搅拌20min然后冷却至-78℃。逐滴添加中间体216(1.09g；2.76mmol)在thf(15ml)中的溶液并搅拌20min。逐滴添加碘(0.77g；3.04mmol)在thf(15ml)中的溶液并在-78℃下搅拌1小时20分钟。将该混合物倾倒进10％nh4cl水性溶液中并允许达到室温。然后，将其用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(40g；sioh30μm；梯度：从70％庚烷、30％etoac至55％庚烷、45％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出620mg的中间体217(43％，白色固体)。

中间体218的制备：

使用中间体217和一氧化碳作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体94的类似方法来制备中间体218。将残余物通过硅胶柱色谱法(规则sioh30μm；25g；梯度：从99％dcm、1％meoh、0.1％nh4oh至96％dcm、4％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以给出272mg的中间体218(黄色固体)。

实例a51：

中间体219的制备：

将pdcl2(dppf).dcm(24mg；0.03mmol)添加至k2co3(80mg；0.58mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(96mg；0.35mmol)、中间体217(150mg；0.29mmol)在1，4-二噁烷(5.0ml)和h2o(1.2ml)中的溶液中。在密封的管中，将反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾倒进盐水中并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将该残余物(160mg，定量的)不经纯化用于下一步骤中。

实例a52：

中间体221的制备：

在室温下，将氯化锂(1.25g；29.55mmol)添加至3-氟-2-甲基苄基溴(1g；4.93mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24h，倾倒进水中并用et2o萃取。将有机层倾析，用水洗涤和盐水，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥以给出762mg的中间体221(97％)。

中间体222的制备：

在密封的管中，在1，4-二噁烷(4ml)中的中间体3(300mg；1.09mmol)、中间体221(206mg；1.30mmol)和k2co3(225mg；1.63mmol)的混合物用n2鼓泡15min。然后，添加pph3(57mg；0.22mmol)和乙酸钯(ii)(27mg；0.12mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，倾倒进水中并用dcm萃取。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发以给出543mg的中间体222和中间体223的混合物(1/1)。将两个产物的混合物不经纯化用于下个步骤中。

中间体223的制备：

在室温下，将氢氧化锂一水合物(228mg；5.43mmol)(227mg；5.43mmol)添加至在水(1.3ml)和meoh(4ml)中的中间体222(以与50％的中间体223的混合物)(432mg；1.09mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌整个周并将水添加至该混合物中。将沉淀物过滤，用水洗涤(2x)并溶解在dcm/meoh中。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；24g；梯度：从0.3％nh4oh、3％meoh、97％dcm至0.6％nh4oh、6％meoh、94％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(320mg；83％)用二乙醚吸收并将沉淀物过滤并干燥以给出305mg的中间体223(79％)。m.p.：184℃(科夫勒)。

中间体231的制备：

在室温下，将叔丁基二甲基氯硅烷(4.4g；29.18mmol)添加至在dmf(100ml)中的中间体223(5.2g；14.59mmol)、咪唑(4g；58.36mmol)的混合物中并将反应混合物在室温下搅拌2h。该反应混合物倾倒入h2o中并且用etoac/二乙醚萃取。将有机层用h2o洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(梯度：从100％dcm至0.3％nh4oh、3％meoh、97％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(7g)通过硅胶柱色谱法(梯度：从100％dcm至7％meoh、93％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发以给出5.55g的中间体231(81％)。

中间体232的制备：

在-78℃下，在n2下，将正丁基锂(18.5m；29.67mmol)逐滴添加至二异丙胺(4ml；28.52mmol)在me-thf(54ml)中的溶液中。在-78℃下，将反应混合物搅拌15min。然后，逐滴添加(15min)中间体231(5.37g；11.41mmol)在me-thf(18ml)中的溶液并将该反应混合物在此温度下搅拌30min。在-70℃下，逐滴添加(15min)碘(3.18g；12.55mmol)在me-thf(18ml)中的溶液。将反应混合物在此温度下搅拌30min并倾倒进10％nh4cl水性溶液的混合物中。将反应混合物用etoac稀释。然后，将有机层倾析，用饱和硫代硫酸钠溶液、水然后盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；80g；梯度：从15％etoac、85％庚烷至40％etoac、60％庚烷)进行纯化。收集纯级分并蒸发以给出2.46g的中间体232(36％)。

中间体233的制备：

在密封的容器中伴随良好的搅拌，将n2鼓泡进在1，4-二噁烷(30ml)中的中间体232(1.2g；2.13mmol)和二苯甲酮亚胺(0.535ml；3.19mmol)的混合物中。然后，添加cs2co3(2.08g；6.38mmol)并将反应混合物用n2脱气。最终，添加外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基(66mg；0.11mmol)和乙酸钯(ii)(24mg；0.11mmol)并将反应混合物在100℃下加热18h。将反应混合物在水和etoac之间进行分配。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；40g；梯度：从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯级分并蒸发以给出180mg的中间体233(13％)。

中间体226的制备：

将在甲苯(50ml)中的中间体214(3.1g；2.29mmol)和氧化锰(3.2g；37.05mmol)的混合物在80℃下加热1h。将混合物冷却至室温，在dcm中稀释并通过硅藻土垫过滤，将其用dcm洗涤。将滤液蒸发直至干燥。将残余物(2.9g)立即通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；80g；流动相：梯度从100％dcm至98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将该残余物(2.24g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出1.66g的中间体226(54％)。

实例a53：

中间体227的制备：

在0℃下，将硝基甲烷(0.406ml；7.45mmol)添加至在thf(15ml)中的中间体226(0.87g；1.49mmol)的混合物中。逐滴添加naoh(3n，在h2o中)(0.497ml；1.49mmol)并允许该混合物在室温下搅拌12h。该反应混合物倾倒进冰水中并添加dcm。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出0.878g(73％，在80％，通过nmr)。将此混合物不经任何进一步纯化用于下个步骤中。

中间体228的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体227(0.878g，1.36mmol)稀释在thf(25ml)中。然后，添加hcl(1m，在h2o中)(13.62ml；13.62mmol)并将该反应在室温下搅拌2h。将反应混合物倾倒进冰水中，用k2co3中和并将水性层用etoac萃取(3x)。将各有机层进行合并，经mgso4干燥并蒸发至干燥。将该残余物(0.792g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出0.392g(68％)。

实例a54：

中间体234的制备：

在室温下，将吡啶鎓对甲苯磺酸(0.612g；2.43mmol)添加至2-溴-6-氟苄基醇(5g；24.38mmol)和3，4-二氢-2h-吡喃(3.34ml；36.58mmol)在dcm(50ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发以给出7.67g的中间体234(定量的)。将该混合物不经任何纯化而用于下一个步骤。

中间体235的制备：

在-78℃下，将正丁基锂(17.1ml；27.39mmol)逐滴添加至中间体234(6.6g；22.83mmol)在thf(66ml)中的溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1h并逐滴添加dmf(17.7ml；228.26mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h并允许温至0℃。将混合物倾倒进水中并将产物用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出6.9g的中间体235。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

中间体236的制备：

在0℃下，将硼氢化钠(1.1g；28.96mmol)分部分添加至中间体235(6.9g；28.96mmol)在meoh(100ml)中的溶液中。将该溶液在0℃下搅拌2h。将混合物倾倒进水中并将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(7g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；15-40μm；40g；梯度：从90％庚烷、10％etoac至60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出3.4g的中间体236(49％)。

中间体237的制备：

在0℃下，将三乙胺(1.56ml；11.24mmol)、随后甲磺酰基氯(0.87ml；11.24mmol)缓慢添加至中间体236(1.8g；7.49mmol)在dcm(20ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并用dcm萃取产物。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(2.6g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；15-40μm；40g；梯度：从80％庚烷、20％etoac至60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出14.6g的中间体237(82％)。

中间体237的替代制备：

以及中间体237a的制备：

向冷却至0℃的中间体236(34.08g；140.42mmol)在dcm(500ml)中的溶液中缓慢添加et3n(29.36ml；210.632mmol)，随后添加甲烷磺酰基氯(16.3ml；210.632mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)(171.55mg；1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并用dcm萃取产物。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。

将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％正庚烷至100％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生24.67g的中间体237(67％)和3.46g的中间体237a(6％)。

中间体237的替代制备：

将中间体237a(3.46g；8.69mmol)在thf(25ml)中的混合物在室温下搅拌。添加licl(0.94g；21.74mmol)并将混合物回流1h。将反应混合物倾倒进水中并将有机层用乙酸乙酯萃取。将有机相经mgso4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发以给出呈澄清的油的2.25g的中间体237(100％)。

中间体238的制备：

在密封的管中，将中间体237(97mg；0.38mmol)和cs2co3(0.24g；0.75mmol)添加至中间体189(0.1g；0.25mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液中。将混合物小心地在真空下脱气并用n2反填充(3x)。然后，添加外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基(15mg；0.03mmol)和乙酸钯(ii)(6mg；0.03mmol)并将混合物小心地在真空下脱气并用n2反填充(3x)。将反应混合物在115℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用dcm/meoh(1/1)洗涤并倾倒进水中。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(200mg)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；15-40μm；24g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出80mg的中间体238(52％)。

实例a55：

中间体246的制备：

使用中间体232作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体214的类似方法来制备中间体246(1.27g，64％)。该反应混合物在me-thf中进行。

中间体247的制备：

使用中间体246作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体226的类似方法来制备中间体247(1.15g)。该反应在1，4-二噁烷中进行。

中间体250的制备：

将在meoh(5ml)中的中间体247(255mg；0.531mmol)、2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-乙胺(465mg；2.655mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(337mg；1.593mmol)并搅拌3h。将反应混合物倾倒进水中，用k2co3固体碱化并用etoac萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。

将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；流动相：0.1％nh4oh、97％dcm、3％meoh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥产生230mg(68％)的中间体250。

中间体251的制备：

使用中间体250和二苯甲酮亚胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体201的类似方法来制备中间体251(183mg，73％)。

实例a56：

中间体239的制备：

在-20℃下，将正丁基锂(1884ml；471.05mmol)添加至2，2，6，6-四甲基哌啶(79.5ml；471.05mmol)在thf(600ml)中的溶液中。在-50℃下，逐滴添加在thf(150ml)中的3-氟苯甲酸(30g；214.11mmol)并将混合物在-50℃下搅拌4h。然后，在-50℃下添加碘乙烷(68.8ml；856.46mmol)。将该反应混合物温至室温并搅拌过夜。随后，添加水(300ml)。将水性层用mtbe(400ml)洗涤并用4mhcl水性溶液酸化至ph2。将混合物分离并将水性层用mtbe萃取(2x400ml)。将合并的有机层用盐水洗涤并经mgso4干燥。在真空下将溶剂去除。将残余物通过快速柱硅胶柱色谱法(洗脱液：从100％石油醚至80％石油醚、20％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出19g的中间体239(53％)。

中间体240的制备：

将中间体239(19.62g；116.67mmol)溶解在thf(200ml)中。在0℃下，逐滴添加硼烷四氢呋喃复合物(1m，在thf中)(233.3ml；233.34mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用饱和nahco3水性溶液(300ml)淬灭并用etoac萃取(3x400ml)。将混合物用盐水洗涤并经na2so4干燥。将溶剂在真空下蒸发以给出17.9g的中间体240(100％)。

中间体241的制备：

在0℃下，将亚硫酰氯(12.6ml；174.15mmol)添加至中间体240(17.9g；116.10mmol)在dcm(335ml)中的溶液中。将该反应混合物温至室温并搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发。将残余物通过制备型高效液相色谱法(phenomenexsynergimax-rp；250*50mm*10um；洗脱液：acn/h2o从40％至80％)进行纯化。将这些纯级分进行收集并且将该溶剂在真空下蒸发。将残余物冷冻干燥以给出6.7g的中间体241(32％)。

中间体242的制备：

使用中间体3和中间体241作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体222的类似方法来制备中间体242(10.9g)。将没有纯化的该产物用于下一步。

中间体243的制备：

使用中间体242作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体223的类似方法来制备中间体243(6.04g，90％)。m.p.：170℃(科夫勒)。

中间体254的制备：

使用中间体243作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体231的类似方法来制备中间体254(6.6g，86％)。

中间体255的制备：

使用中间体254作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体232的类似方法来制备中间体255(4.1g，51％)。

中间体256的制备：

使用中间体255作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体233的类似方法来制备中间体256(214mg，65％)。

中间体257的制备：

使用中间体255作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体214的类似方法来制备中间体257(2.39g，79％，m.p.：198℃(k))。该反应混合物在me-thf中进行。

中间体258的制备：

使用中间体257作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体226的类似方法来制备中间体258(1.97g，88％，m.p.：151℃(k))。该反应混合物在1，4-二噁烷中进行。

实例a57：

中间体259的制备：

使用中间体258和2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-乙胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体250的类似方法来制备中间体259(572mg，88％)。

中间体262的制备：

使用中间体259和二苯甲酮亚胺作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体249的类似方法来制备中间体262(438mg，77％)。

实例a58：

中间体263的制备：

在舒伦克(schlenk)管中，将在nmp(25ml)中的4-溴-氯代哒嗪-3-胺(5.00g；24.0mmol)、1-乙酰氧基-3-氯丙酮(3.39ml；28.8mmol)和分子筛(10g；2当量wt)的混合物在80℃下加热16h然后冷却至室温。

添加dipea(10.5ml；59.97mmol)和叔丁基胺(15.12ml；143.92mmol)并将混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩以去除残留的dipea。将混合物在玻璃料上过滤以去除分子筛。将滤液冷却至0℃并添加水(175ml)。将混合物搅拌30min然后在玻璃料上过滤以给出4.5g的中间体263。

中间体264的制备：

在密封的管中，将在1，4-二噁烷(400ml)中的中间体237、k2co3(14.01g；101.37mmol)和中间体263(13.37g；33.79mmol)的混合物用n2吹扫。添加三苯基膦(pph3)(0.886g；3.38mmol)和pd(oac)2(0.379g；1.69mmol)并将混合物在120℃下(在n2下)搅拌24h。将溶剂在真空下蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％正庚烷至100％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生13.5g呈深色油的中间体264(63％)。

中间体265的制备：

将中间体264(4.25g；8.02mmol)、吗啉(7.01ml；80.194mmol)和苯酚钠三水合物(2.73g；16.039mmol)在1，4-二噁烷(80ml)中的溶液用n2流脱气中10min。然后，添加pd(oac)2(0.09g；0.4mmol)和xantphos(0.464g；0.802mmol)并将所得混合物在120℃下加热过夜。将溶剂在真空下蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至90％dcm10％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生3.8g呈深色油的中间体265(81％)。

中间体266的制备：

在室温下，将et3n(3.92ml；28.145mmol)添加至在干dcm(120ml)中的中间体265(6.6g；11.258mmol)、乙酸酐(1.59ml；16.88mmol)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在减压下干燥。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％正庚烷至50％正庚烷、50％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生5.15g呈棕色油的中间体266(76％)。

中间体267的制备：

将溴化镁乙醚(11.09g；42.94mmol)分部分添加至中间体266(5.15g；8.59mmol)溶解在干二乙醚(85ml)中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从50％正庚烷50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生3.2g呈黄色油的中间体267(73％)。

中间体268的制备：

向冷却至0℃的中间体267(3.2g；6.26mmol)在dmf(25ml)中的溶液中缓慢地添加dipea(3.41ml；25.04mmol)，随后添加甲烷磺酰基氯(1.45ml；18.73mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。将溶液倾倒进水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％正庚烷至70％正庚烷、30％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生2.25g呈黄色油的中间体268(68％)。

中间体269的制备：

将dipea(1.73ml；12.72mmol)逐滴添加至中间体268(2.25g；4.24mmol)和(r)-1-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙-2-胺(1.61g；8.48mmol)在ch3cn(50ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。在真空中蒸发溶剂。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％正庚烷至50％正庚烷、50％乙酸乙酯)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥产生2.76g呈透明固体的中间体269(94％)。

实例a59：

中间体270的制备：

在密封的管中，将dipea(14.68ml；85.18mmol)添加至在nmp(50ml)中的中间体64(10g，34.072mmol)和叔丁基胺(21.48ml，204.4mmol)的混合物中。将混合物在90℃下加热24h。将叔丁基胺蒸发并将混合物倾倒进150ml水中。将沉淀物过滤出并在真空下干燥。将残余物(6.6g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，流动相：98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出5.4g的中间体270(66％)。

中间体271的制备：

使用中间体270和中间体237作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体264的类似方法来制备中间体271(11％)。

中间体272的制备：

使用中间体271作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体265的类似方法来制备中间体272(28％)。

中间体273的制备：

将中间体272(0.634g；1.239mmol)溶解于thf(56.3ml)中并添加1mhcl水性溶液(12.39ml；12.39mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并用dcm萃取产物。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至90％dcm10％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.406g的中间体273(76％)。

中间体274的制备：

使用中间体273作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体268的类似方法来制备中间体274(96％)。

中间体275的制备：

使用中间体274作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体269的类似方法来制备中间体18(82％)。

实例a60：

中间体276的制备：

将叔丁基4-[2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸酯(2.5g；6.96mmol)在dcm(25ml)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加et3n(1.45ml，10.43mmol)，随后添加甲烷磺酰基氯(0.81ml，10.434mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒进水中并将产物用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从80％庚烷、20％acoet至60％庚烷、40％acoet)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出1.86g的中间体276(71％)。

实例a61：

中间体277的制备：

使用中间体263和中间体276作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体264的类似方法来制备中间体277(42％)。

中间体278a和中间体278b的制备：

使用中间体277作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体265的类似方法来制备中间体278a和中间体278b的混合物(27％，80％的中间体278a和15％的中间体278b，通过lc/ms评价)。

中间体279的制备：

将中间体278a和中间体278b(0.047g；0.073mmol)和3nhcl水性溶液(1ml)的混合物在thf(4ml)中的溶液在60℃下加热24h。将混合物倾倒进h2o中并用k2co3固体碱化。将有机层分离并将水性层用dcm萃取(2x)。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤出并在真空下蒸发以给出0.07g的中间体279。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

中间体279的替代制备：

在0℃下，将tfa(0.447ml；5.99mmol)逐滴添加至中间体278(0.194g；0.3mmol)在dcm(10ml)中的溶液中。允许该混合物温至室温并搅拌16h。将混合物在真空下浓缩至0.198g的中间体279(99％)。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

中间体280的制备：

将(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.074ml；0.39mmol)和acoh(0.05ml)连续地添加至中间体279(0.198g；0.3mmol)在无水的meoh(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15min然后分部分添加氰基硼氢化钠(0.056g；0.899mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物倾倒进10％k2co3水性溶液中并用dcm萃取。将有机层干燥(mgso4)，过滤出并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从98％dcm、2％meoh0.1％nh4oh至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.24g的中间体280(100％)。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

实例a62：

中间体281的制备：

使用中间体299作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体276的类似方法来制备中间体281(61％)。

中间体282的制备：

使用中间体281和中间体270作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体264的类似方法来制备中间体282(83％)。

中间体283的制备：

使用中间体282作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体265的类似方法来制备中间体283(80％)。

中间体284的制备：

使用中间体283作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体279的类似方法来制备中间体284(100％)。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

中间体285的制备：

使用中间体284作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体280的类似方法来制备中间体285(97％)。

实例a63：

中间体286的制备：

使用中间体263和中间体281作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体264的类似方法来制备中间体286(38％)。

中间体287的制备：

使用中间体286作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体265的类似方法来制备中间体287(53％)。

中间体288的制备：

使用中间体287作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体279的类似方法来制备中间体288(100％)。将该混合物不经任何进一步纯化而用于下一个步骤。

中间体289的制备：

使用中间体288作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体280的类似方法来制备中间体289(82％)。

实例a64：

中间体290的制备：

使用叔丁基8-(羟基甲基)-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸酯作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体237的类似方法来制备中间体290(84％)。

中间体291的制备：

使用中间体270和中间体290作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体264的类似方法来制备中间体291(64％)。

中间体292的制备：

使用中间体291作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体265的类似方法来制备中间体292(78％)。

中间体293的制备：

将中间体292(1.83g；3.33mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)中并添加hcl在4m1，4-二噁烷(4.16ml；16.64mmol)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌4h。添加hcl在4m1，4-二噁烷(4.16ml；16.64mmol)中的溶液并将混合物在室温下搅拌24h。将混合物在真空下蒸发并将粗品用ca2co3中和至ph＝8。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至80％dcm、20％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出1.06g的中间体293(73％)。

实例a65：

中间体294的制备：

将中间体293(0.5g；1.116mmol)和丙酮(0.41ml；5.58mmol)在dce(15ml)中的溶液在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g；3.35mmol)并将该溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用etoac(10ml)稀释并用水洗涤(10ml)。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至80％dcm、20％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.49g的中间体294(88％)。

实例a66：

中间体295的制备：

将在二噁烷中的中间体263(1350g；4.54mol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(14g；6.8120.6mol)、碳酸钾(941.2g；6.8120.6mol)和三苯基膦(178.6g；0.681mol)在氮气下脱气。然后，添加乙酸钯(76.4g；0.340mol)并将反应混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤。将甲醇和水添加至滤液中。将沉淀物过滤并干燥以得到1700g的中间体295(74％的纯度，通过¹hnmr)。

中间体296的制备：

将在二噁烷中的中间体295(1650g；3.52mol)、吗啉(919.7ml；10.55mol)、naoh(281.6；7.04mol)和xphos(47.7g；0.352mol)脱气10min。然后，添加乙酸钯(35.5g；0.176mol)并将反应混合物在85℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩。将所得粗品用mtbe浆化。将沉淀物过滤并用n-乙酰基-半胱氨酸、炭和硅硫醇处理以去除残留的钯。获得740g的中间体296(93.6％的纯度，通过hplc评价)。

实例a67：

中间体297的制备：

该反应在12.17g的甲基-2-溴-3-氟苯甲酸酯上进行两次并将不同反应混合物进行混合用于后处理和纯化。

在n2下，向在1，4-二噁烷(250ml)和蒸馏水(75ml)的混合物中的甲基-2-溴-3-氟苯甲酸酯(24.34g，104.45mmol)、叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3，-二噁硼烷-2-基)-5-6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸酯(48.44g，156.67mmol)和k3po4(66.51g，313.34mmol)的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)与二氯甲烷的复合物(4.27g，5.22mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜，倾倒进水中并通过层过滤。将有机层用dcm萃取，分离，干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(55.6g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，220g，流动相：100％dcm)进行纯化。收集含有产物的级分并将溶剂蒸发直至干燥。将所得残余物(37.9g)从戊烷结晶并将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出17.6g的中间体297(50％)。

中间体298的制备：

将在meoh(170ml)中的中间体297(16.50g，49.20mmol)和pearlman’s催化剂(1.40g，9.84mmol)的混合物在parr反应器(2大气压)中在室温下氢化12h。在去除h2之后，将催化剂经硅藻土垫过滤，用dcm洗涤并将滤液浓缩以给出16.4g的中间体298(99％)。

中间体299的制备：

在5℃下，在n2下，将氢化铝锂(1.85g，48.61mmol)分部分添加至在thf(200ml)中的中间体298(16.40g，48.61mmol)的混合物中。将混合物在5℃下搅拌3h。然后，在-5℃，将etoac随后水逐滴添加至该混合物中。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出15.18g(定量的)中间体299。

b.最终化合物的制备

实例b1

化合物33的制备：

在管中，在氮气下，将盐酸乙脒(0.22g；2.32mmol)添加至在dmf(7.5ml)中的中间体92(1g；1.9mmol)、l-脯氨酸(0.044g；0.039mmol)、碳酸铯(1.89g；5.8mmol)和碘化亚铜(0.0037g；0.019mmol)的混合物中。将该管密封，并将该反应混合物在110℃下加热过夜。将混合物浓缩并溶解在etoac中。将残余物用盐水洗涤五次。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，25g，梯度从99％dcm1％ch3oh0.1％nh4oh至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分，蒸发至干燥并从et2o结晶。将沉淀物过滤，干燥以得到0.205g的化合物33(26％)。m.p：223℃(科夫勒)

化合物1的制备：

使用中间体48作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备化合物1(18％)。

m.p：胶，在60℃-63℃(科夫勒)。

化合物2的制备：

使用中间体50作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备化合物2(18％)。

化合物3的制备：

使用中间体51作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备化合物3(20％)。

化合物6的制备：

使用中间体15作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备化合物6(46％)。

mp：207℃(科夫勒)

化合物17的制备：

使用中间体34作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物33的类似方法来制备化合物17(13％)。

化合物88的制备：

在n2下，将盐酸乙脒(33mg；0.35mmol)添加至烧瓶中，该烧瓶用在dmf(1.1ml)中的碘化亚铜(i)(5.5mg；0.03mmol)、l-脯氨酸(6.6mg；0.06mmol)、中间体217(0.15g；0.29mmol)和cs2co3(0.28g；0.87mmol)填充。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后溶解在etoac中并用盐水洗涤五次。将有机层经mgso4干燥并蒸发。将残余物(160mg，米黄色固体)通过硅胶柱色谱法(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.2％nh4oh至92％dcm、8％meoh、0.8％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出45mg的化合物88(38％，白色固体)。

实例b2

化合物14的制备：

在室温下，将四丁基氟化铵(2.99ml，2.99mmol)逐滴添加至中间体52(1.6g，2.99mmol)在thf(26.67ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并倾倒进冰水中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥并通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40μm，200g，梯度从97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，产生0.537g的化合物14(43％)。m.p.：241℃(dsc)。

化合物14的替代制备：

将中间体296(740g；1.55mol)溶解于thf中并添加在甲醇中的hcl(4n)。将该反应混合物在60℃下搅拌72小时。过滤盐酸盐并然后将碱释放在me-thf/水的混合物中。将有机层浓缩。将粗品在丙酮中沉淀。将沉淀物过滤并干燥以得到340g的化合物14。

化合物14a的制备：

将甲磺酸(62μl；0.95mmol)添加至化合物14(200mg；0.48mmol)在meoh(12ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热15min并浓缩至6ml。添加二乙醚并将混合物在5℃下搅拌1h。将沉淀物过滤并干燥以给出175mg的化合物14a(71％)(甲磺酸盐形式；1当量，通过¹hnmr评价)。m.p.：202℃(dsc)。

化合物14b的制备：

将对甲苯磺酸一水合物(0.18g；0.95mmol)添加至化合物14(200mg；0.48mmol)在meoh(12ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热15min并浓缩至6ml。将溶液冷却，然后添加二乙醚并将混合物在5℃下搅拌1h。将沉淀物过滤并干燥以给出204mg的化合物14b(72％)(甲苯磺酸盐形式；1当量，通过¹hnmr评价)。m.p.：211℃(dsc)。

化合物14c的制备：

将马来酸(0.11g；0.95mmol)添加至化合物14(200mg；0.48mmol)在meoh(12ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热2h并冷却至室温。然后，将沉淀物过滤并干燥以给出167mg(66％)的化合物14c(马来酸盐形式；0.96当量，通过¹hnmr评价)。m.p.：214℃(dsc)。

化合物14d的制备：

将hcl(4m，在二噁烷)(62μl；0.25mmol)添加至在acn(10ml)中的化合物14(100mg；0.24mmol)中。将反应混合物在50℃下加热16h。将混合物冷却至室温并在室温下再搅拌72h。然后将沉淀物过滤，用dipe洗涤并在真空中干燥以给出化合物14d(hcl盐形式；1当量，通过滴定评价)。m.p.：250℃(dsc)。

化合物14e的制备：

将硫酸(7μl；0.13mmol)添加至在iproh(1.2ml)中的化合物14(100mg，0.24mmol)中。将反应混合物在50℃下加热16h。将混合物冷却至室温并在室温下再搅拌72h。然后将沉淀物过滤，用dipe洗涤并在真空中干燥以给出化合物14e(1当量的h2so4，通过元素分析预测评价)。m.p.：204℃(dsc)。

化合物4的制备：

使用中间体59作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物4。将残余物(0.043g)用acn/et2o结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出化合物4(0.024g；30％)。m.p.：128℃(科夫勒)。

化合物15的制备：

在室温下，将四丁基氟化铵(0.28ml，0.28mmol)逐滴添加至中间体57(0.156g，0.28mmol)在thf(2.7ml)中的溶液中。将该混合物搅拌48小时。将混合物浓缩并用meoh和et2o吸收。将沉淀物过滤并干燥以给出0.103g的化合物15(82％)。m.p.：240℃(科夫勒)。

化合物21的制备：

使用中间体40作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物21(24％)。m.p.：胶在145℃-151℃之间(科夫勒)。

化合物23的制备：

使用中间体55作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物23(47％)。

m.p.：198℃(科夫勒)。

化合物26的制备：

使用中间体54作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物26(s-对映异构体)(20％)。

化合物31的制备：

使用中间体60作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物31(25％)。

m.p.：＞260℃。

化合物32的制备：

使用中间体53作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物32(52％)。

m.p.：184℃(科夫勒)

化合物37的制备：

使用中间体101作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物14的类似方法来制备化合物37(72％)。

m.p.：232℃(科夫勒)

实例b3

化合物35的制备：

将中间体93(0.22g；0.39mmol)溶解于二噁烷(7ml)中并添加6nhcl水性溶液(2.5ml)。在100℃下，将该反应混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用etoac稀释并用10％k2co3水性溶液碱化。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从dcm/acn结晶。将沉淀物过滤，用acn然后et2o洗涤并干燥以得到0.082g的化合物35(46％)。m.p.：231℃(科夫勒)

化合物5的制备：

使用中间体42作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物5(30％)。

m.p.：226℃(科夫勒)

化合物20的制备：

使用中间体61作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物20(60％)。

m.p.：160℃(科夫勒)

化合物24的制备：

使用中间体46作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物24(47％)。

m.p.：212℃(科夫勒)

化合物25的制备：

使用中间体44作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物25(s-对映异构体)(17％)。m.p.：胶，在80℃(科夫勒)

化合物27的制备：

使用中间体45作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物27(43％)。

m.p.：208℃(科夫勒)

化合物30的制备：

使用中间体43作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物30(24％)。

m.p：178℃(科夫勒)

化合物67的制备：

使用中间体177作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物35的类似方法来制备化合物67。将残余物用acn/etoh的混合物重结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出22mg(21％)的化合物67。m.p.：237℃(科夫勒)。

化合物89的制备：

将在meoh(5ml)中的中间体219(160mg；0.30mmol)和hcl(37％，在h2o中)(123μl；1.5mmol)在室温下搅拌2天。将混合物倾倒进h2o中，用饱和nahco3水性溶液碱化并用dcm萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(sioh30μm；24g；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh至95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(80mg，黄色固体)用二乙醚吸收，然后研磨，过滤并洗涤以给出54mg的化合物89(40％，淡黄色固体)。

实例b4

化合物7的制备：

将在dmf(3ml)中的中间体15(0.3g，0.58mmol)、咪唑(0.99g，14.5mmol)、碘化亚铜(0.22g，1.2mmol)在氮气下脱气15分钟。添加乙酸钯(0.39g，0.17mmol)并将反应混合物在185℃下搅拌，使用具有功率输出范围从0至400w的一个单模微波持续15min。添加水和etoac。将反应混合物经过滤，用etoac洗涤，并将滤液萃取然后将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，流动相97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物(0.145g；55％)从dipe结晶并将沉淀物过滤并干燥产生0.064g的化合物7(24％)。

m.p：176℃(科夫勒)

实例b5

化合物8的制备：

将在meoh(5ml)中的中间体39(0.062g，0.12mmol)和对甲苯磺酸(0.04g，0.023mmol)在50℃下加热2小时。将混合物倾倒进水中，用10％k2co3水性溶液碱化并用dcm萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(0.048g)吸收在et2o中，将沉淀物过滤出并干燥以得到0.029g不纯的固体。将此固体与滤液合并并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，12g，流动相97％dcm3％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到化合物8(0.025g；48％)。

m.p.：193℃(科夫勒)

实例b6

化合物9的制备：

将氢氧化锂一水合物(0.41g；9.7mmol)添加至在thf(18ml)和水(6.1ml)中的中间体72(1.45g；3.2mmol)的混合物中。然后，将反应混合物在室温下搅拌15小时，用3nhcl和thf酸化并蒸发。将不溶解物过滤，用水然后acn和et2o洗涤并干燥以给出0.91g的化合物9(65％)。m.p.：244℃(dsc)。

可替代途径：

向预先用n2吹扫的在dmf(20ml)中的中间体15(0.74g，1.43mmol)、2m碳酸钠水性溶液(0.84ml，14.3mmol)的混合物中然后添加pd(pph3)4(0.165g，0.14mmol)。然后将反应吹扫另外的5分钟并添加一氧化碳(10巴)，将反应在120℃下搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。将反应倾倒进水中并用etoac萃取。将不溶解的材料过滤并溶解在dcm/meoh中。将滤液经mgso4干燥，过滤并蒸发以给出0.465g的化合物9(75％)。

化合物12的制备：

使用中间体73作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物12(84％)。

m.p.：＞260℃(科夫勒)

化合物13的制备：

使用中间体74作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物13(53％)。m.p.：胶，在95℃(科夫勒)

化合物28的制备：

使用中间体75作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物28(81％)。

m.p.：245℃(科夫勒)

化合物29的制备：

使用中间体76作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物29(76％)。

m.p.：237℃(科夫勒)

化合物36的制备：

使用中间体94作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物36(34％)。

m.p.：251℃(科夫勒)

化合物22的制备：

将在meoh(3ml)和水(0.5ml)中的中间体86(0.042g，0.08mmol)、氢氧化锂一水合物(0.017g，0.4mmol)的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物蒸发并将残余物用水吸收，用3nhcl溶液酸化。将沉淀物过滤，用水然后et2o洗涤并干燥以得到0.045g的化合物22(89％)。

m.p.：252℃(dsc)

化合物86的制备：

使用中间体218和氢氧化锂一水合物作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物9的类似方法来制备化合物86。将残余物吸收在水中，用dcm萃取，干燥并蒸发以给出15mg的化合物86(52％，黄色固体)。

实例b7

化合物10的制备：

在密封的管中，将在氨中的在7nmeoh(3ml)中的中间体72(0.1g，0.22mmol)在65℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并用meoh吸收。将沉淀物过滤并用et2o洗涤以得到0.043g的化合物10(45％)。m.p.：226℃(科夫勒)

化合物11的制备：

向中间体68(0.35g，0.92mmol)在thf(7ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加氢化(二甲基磷酸-kp)[氢双(二甲基次磷酸-kp)]铂(ii)(0.79g，0.18mmol)。将所得混合物在95℃下加热2小时。将混合物倾倒入水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.38g)从dipe结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出0.33g的化合物11(90％)。m.p.：217℃(dsc)

化合物40的制备：

在密封的管中，将在氨中的在7nmeoh(4.5ml)中的中间体94(0.35g，0.78mmol)在100℃下搅拌过夜。允许该混合物冷却至室温然后浓缩。获得固体，用et2o洗涤，过滤并干燥以给出黄色固体0.172g的化合物40(51％)。

化合物87的制备：

使用中间体218和氨(7n，在meoh中)作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物40的类似方法制备化合物87。将固体用二乙醚洗涤并干燥以给出200mg的化合物87(86％，黄色固体)。

实例b8

化合物16的制备：

将二乙基氨基三氟化硫(0.0053ml；0.40mmol)逐滴添加至在dcm(1ml)中的中间体化合物15(0.036g，0.080mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加10％k2co3水性溶液并搅拌20分钟。将该有机层萃取，经mgso4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，24g，梯度从100％dcm至98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.026g的化合物16(72％)。m.p.：200℃(科夫勒)

实例b9

化合物18的制备：

在-78℃下，将正丁基锂(1.07ml(1.6m在己烷中)；1.72mmol)逐滴添加至n，n-二甲基咪唑-1-磺酰胺(301mg；1.72mmol)在thf(5.3ml)中的溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。添加氯化锌(3.4ml(1m，在thf中)；3.44mmol)的溶液并允许反应混合物经30分钟温至室温。将该溶液添加至预先脱气的中间体37(0.197g；0.34mmol)和pd(pph3)4(0.040g；0.03mmol)的混合物中。将反应混合物在100℃下加热过夜，冷却至室温，用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液淬灭。将该混合物通过垫过滤并用etoac洗涤。将该滤液用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(0.384g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，40g，梯度从96％dcm4％ch3oh0.1％nh4oh至83％dcm17％ch3oh0.1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物(0.057g；32％)从et2o结晶。将沉淀物过滤并干燥，产生0.043g(24％)的化合物18。m.p.：247℃(科夫勒)。

化合物34的制备：

使用中间体92作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物18的类似方法来制备化合物34(36％)。

m.p.：210℃(科夫勒)

实例b10

化合物19的制备：

将中间体41(0.4g；0.69mmol)溶解于二噁烷(12ml)中，并添加6nhcl水性溶液(4.5ml)。在100℃下，将该反应混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm/meoh(80/20)稀释并用10％k2co3水性溶液碱化。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该残余物(0.3g)从acn中结晶。将沉淀物(0.227g)溶解在etoh中回流20分钟。停止加热并将混合物冷却至室温过夜。将沉淀物过滤并干燥以得到0.168g的淡黄色固体的化合物19(52％)。m.p.：223℃(dsc)。将滤液进行蒸发。将残余物(0.070g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，4g，梯度从95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh至90％dcm10％ch3oh1％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到另外的0.013g的化合物19(4％)。

化合物41(也参见a37，用于中间体111的反应)的制备：

使用中间体111作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物19的类似方法来制备化合物41(24％)。

m.p.：154℃(科夫勒)

化合物42的制备：

使用中间体112作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物19的类似方法来制备化合物42(13％)。m.p.：158℃(科夫勒)

化合物50(也参见a37，用于中间体130的反应)的制备：

将中间体130/化合物50(212mg；0.41mmol)的混合物溶解于6nhcl(2.7ml)和1，4-二噁烷(6.9ml)中。将反应混合物在70℃下加热2h。将混合物冷却至室温，在0℃下用dcm稀释并用10％k2co3水性溶液碱化。将该混合物用dcm萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(207mg)通过硅胶柱色谱法(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm，梯度从97％dcm、3％meoh(+10％nh4oh)至87％dcm、13％meoh(+10％nh4oh))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出26mg的黄色油(15％)。将此级分用二乙醚重结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出13mg的化合物50(8％，黄色固体)。m.p.：＞260℃(科夫勒)。

化合物57(也参见a37，用于中间体151的反应)的制备：

使用中间体151作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物50的类似方法来制备化合物57(7％)。

实例b11

化合物38的制备：

在氮气下，在密封的管中，向预先用氮气脱气的在二噁烷(1.4ml)中的中间体81(0.13g，0.42mmol)、中间体83(0.13g，0.5mmol)和叔丁醇钠(0.080g，0.83mmol)的混合物中然后添加pd2dba3(0.038g，0.042mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.025mg，0.083mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续过夜。将反应混合物溶解在etoac中。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(0.250g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，15-40μm，梯度从98％dcm2％ch3oh0.1％nh4oh至87％dcm13％ch3oh1.3％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥以得到0.006g的化合物38(3％)。

化合物39的制备：

使用中间体81作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物38的类似方法来制备化合物39(5％)。

化合物43的制备：

在制备中间体116的过程中获得化合物43(31％)。m.p.：胶，在167℃(科夫勒)。

化合物44的制备：

使用中间体115和3-氟-2-甲基苯胺作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物38的类似方法来制备化合物44(38％)。m.p.：胶，在232℃(科夫勒)。

实例b12

化合物46的制备：0.2hcooh

在5℃下，将tbaf(1m，在thf中)(2.8ml；2.86mmol)添加至中间体120/中间体121(613mg；0.95mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用dcm稀释并添加10％k2co3水性溶液。将混合物通过过滤并将有机层蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，30g；梯度从10％meoh、90％dcm至15％meoh、85％dcm)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将残余物(93mg)通过反相色谱法(c185μm30*150mm；梯度从80％nh4hcoo0.6g/l、20％meoh至0％nh4hcoo0.6g/l、100％meoh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物(42mg；8％)用dipe/戊烷吸收并将沉淀物过滤并干燥，产生34mg的化合物46(7％)。m.p.：胶，在140℃(科夫勒)。

实例b13

化合物47的制备：

在密封的管中，将在甲苯(3ml)中的中间体115(0.15g；0.41mmol)、中间体123(0.198g；0.61mmol)和叔丁醇钠(0.079g；0.82mmol)的混合物在n2下脱气。然后，添加pd2(dba)3(0.037mg；0.04mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(0.024mg；0.08mmol)并将反应混合物加热至100℃过夜。将混合物倾倒进水中并通过硅藻土垫过滤。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(385mg)通过硅胶柱色谱法(sioh15μm，25g；梯度从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(145mg)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh40g，流动相：42％庚烷、8％meoh(+10％nh4oh)、50％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出57mg的化合物47(25％)。

化合物53(也参见a39，用于中间体138的反应)的制备：

在密封的管中，将在甲苯(2ml)中的中间体115(100mg；0.27mmol)、中间体137(110mg；0.34mmol)和叔丁醇钠(52mg；0.55mmol)的混合物在n2下脱气。然后，添加pd2(dba)3(25mg；0.03mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(16mg；0.05mmol)。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，然后倾倒进水中并通过硅藻土垫过滤。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(338mg)通过硅胶柱色谱法(sioh15μm，25g，梯度从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出46mg(31％)。将此级分冷冻干燥以得到36mg(24％)的化合物53。

可替代途径：

使用中间体138作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物45的类似方法来制备化合物53(81％)。

化合物58的制备：

使用中间体150和中间体115作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体47的类似方法来制备化合物58(5％)。

实例b14

化合物38的替代制备：

将在etoh(3ml)中的中间体117(100mg；0.18mmol)和氯化锌(150mg；1.10mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒进10％k2co3水性溶液并用etoac稀释。将有机层倾析，经mgso4干燥并在减压下蒸发。将残余物(90mg)通过反相(c185μm30*150mm，梯度从65％nh4hco30.5％、35％acn至25％nh4hco30.5％、75％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出73mg的化合物38(81％)。

化合物48的制备：

使用中间体126作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物38的类似方法来制备化合物48(49％)。

化合物49的制备：

使用中间体129作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物38的类似方法来制备化合物49(63％)。

化合物54(也参见a39，用于中间体141的反应)的制备：

使用中间体141和化合物54的混合物作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体38的类似方法来制备化合物54(58％)。

化合物62(也参见a39，用于中间体162的反应)的制备：

使用中间体162和化合物62的混合物作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体38的类似方法来制备化合物62(5％)。m.p.：201℃(科夫勒)。

化合物63(也参见a39，用于中间体163的反应)的制备：

使用中间体163和化合物63的混合物作为起始材料，根据如描述的用于合成中间体38的类似方法来制备化合物63(24％)。m.p.：120℃(胶，科夫勒)。

化合物69的制备：

使用中间体179作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物38的类似方法来制备化合物69(50％)。

实例b15

化合物51的制备：

在室温下，将tbaf(1m在thf中)(0.19ml；0.19mmol)添加至中间体133(89mg；0.17mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用dcm稀释并倾倒进10％k2co3水性溶液中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(160mg)通过硅胶柱色谱法(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm，梯度从98％dcm、2％meoh(+10％nh4oh)至87％dcm、13％meoh(+10％nh4oh))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出47mg的化合物51(67％)。

化合物52的制备：

在室温下，将tbaf(1m在thf中)(0.12ml；0.12mmol)添加至中间体135(131mg；0.22mmol)在1，4-二噁烷(0.64ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用dcm稀释并倾倒进10％k2co3水性溶液中。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物(140mg)通过反相(c185μm30*150mm，梯度从65％水性nh4hco30.5％、35％acn至25％水性nh4hco30.5％、75％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出30mg的化合物52(28％)。

化合物55的制备：

使用中间体144作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物52的类似方法来制备化合物55(20％)。

化合物56的制备：

使用中间体148作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物52的类似方法来制备化合物56(8％)。

化合物71的制备：

在室温下，将tbaf(1m，在thf中)(0.293ml；0.29mmol)逐滴添加至中间体186(0.145g；0.27mmol)在thf(4ml)中的溶液中并将该溶液在此温度下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(0.165g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh15-40μm，40g：梯度从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将该残余物从dipe中进行结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以产生0.015g的化合物71(13％)。

实例b16

化合物59的制备：

将中间体156(0.22g；0.38mmol)和3nhcl(1.5ml)和1，4-二噁烷(4ml)的混合物在50℃下加热2小时。将混合物倾倒进h2o中并用k2co3碱化。将产物用dcm萃取。然后，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.18g)通过硅胶柱色谱法(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm，梯度从95％dcm、5％meoh(+10％nh4oh)至82％dcm、18％meoh(+10％nh4oh))进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将该残余物(0.06g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出0.05g的化合物59(28％)。m.p.：＞250℃(科夫勒)。

化合物60的制备：

使用中间体159作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物59的类似方法来制备化合物60(24％)。m.p.：254℃(科夫勒)。

化合物64的制备：2.02hcl2.44h2o

将中间体164(185mg；0.39mmol)和hcl(4m，在二噁烷中)(2.3ml)和1，4-二噁烷(23ml)的混合物在70℃下加热2小时。随后，将该混合物蒸发至干燥。将该残余物用二异丙醚进行研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥以给出140mg的化合物64(73％)。

实例b17：

化合物65和化合物66的制备：

将hcl(1m，在水中)(0.554ml；0.55mmol)添加至中间体171(80mg；0.11mmol)在丙酮(1.1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物在真空下蒸发。将残余物(88mg，橙色油)溶解在丙酮(1.1ml)中并添加hcl(1m，在水中)(0.554ml；0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将混合物用naoh(1m，在水中)(1.11ml；1.11mmol)淬灭并在真空下蒸发。将残余物(103mg；橙色固体)在dcm/meoh(1∶1)中研磨并过滤出。将滤液在真空下蒸发。将残余物(74mg，米黄色固体)通过反相(c185μm30*150mm，梯度从85％(水性，nh4hco30.5％)、15％acn至45％(水性nh4hco30.5％)、55％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(25mg，米黄色固体)溶解在acn/meoh(1∶1)(3ml)中，用水(12ml)扩展并冷冻干燥以得到24mg的级分1(白色蓬松固体)。将级分1通过手性sfc(lux纤维素25μm250*21.2mm，流动相：55％co2、45％etoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出2个级分，将其溶解在meoh(2ml)中，用水(16ml)扩展并冷冻干燥以给出9mg的化合物65(16％，白色蓬松固体)和6mg的化合物66(11％，白色蓬松固体)。

化合物68的制备：

将hcl(6m，在水中)(0.217ml；1.30mmol)添加至中间体178(210mg；0.26mmol)在thf(2.6ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。添加etoac并将混合物用nahco3碱化。将所得乳液在玻璃料上过滤。收集固体(90mg，米黄色固体)，然后在热meoh/etoac(1∶1)中研磨并过滤出。将固体(40mg，灰白色固体)通过反相(c185μm30*150mm，梯度从25％(水性，nh4hco30.5％ph10)、75％acn至65％(水性，nh4hco30.5％ph10)、35％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物溶解在meoh(2ml)中，用水(20ml)扩展并冷冻干燥以给出18mg(14％，白色蓬松固体)的化合物68。

实例b18：

化合物73的制备：

在室温下，将hcl(1m，在水中)(8.51ml；8.51mmol)逐滴添加至中间体194和中间体195(0.55g；0.87mmol)的混合物在thf(33ml)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌3h。将混合物倾倒进水中，用k2co3固体碱化并用dcm/meoh(90/10)萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(0.6g)立即通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，40g；梯度：从98％dcm、2％meoh至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将该残余物(0.368g)从dipe(和5％acn)中结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出0.278g的化合物73(62％)。m.p.：252℃(dsc)。

化合物74的制备：

使用中间体199作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物73的类似方法来制备化合物74(67％)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。

实例b19：

化合物77和化合物78的制备：

将化合物74的部分通过手性sfc(chiralpakad-h，5μm250x20mm；流动相：85％co2，15％etoh/iproh50/50v/v的混合物(+0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出2个级分(140mg和130mg)。将每个级分用dipe/acn吸收(滴)。在50℃下，将沉淀物过滤并在真空下干燥3小时以得到99mg的化合物77(30％)(m.p.：134℃(胶，k))和106mg的化合物78(32％)(m.p.：132℃，(胶，k))。

实例b20：

化合物79的制备：2.09hcl0.84h2o

在0℃下，将hcl(4m，在二噁烷中)(806μl；3.22mmol)添加至中间体205(191mg；0.32mmol)在acn(7ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下过夜。将溶液蒸发至干燥。添加et2o并将沉淀物过滤并干燥以给出97mg的化合物79(52％)。m.p.：185℃(科夫勒)。

化合物80的制备：1.91hcl0.73h2o

在0℃下，将hcl(4m，在二噁烷中)(290μl；1.16mmol)添加至中间体206(155mg；0.23mmol)在acn(7ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌3小时。将溶液蒸发至干燥。添加et2o并将沉淀物过滤并干燥以给出103mg的化合物80(68％)。m.p.：174℃(科夫勒)。

化合物81的制备：1.99hcl0.44h2o

使用中间体207作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物80的类似方法来制备化合物81(72％；111mg)。m.p.：244℃(科夫勒)。

化合物82的制备：1.98hcl0.26h2o

使用中间体208作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物80的类似方法来制备化合物82(83％；129mg)。m.p.：220℃(科夫勒)。

化合物83的制备：1.9hcl0.89h2o

使用中间体209作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物80的类似方法来制备化合物83(59％；58mg)。m.p.：216℃(科夫勒)。

化合物84的制备：1.96hcl1.39h2o

在室温下，将hcl(4m，在二噁烷中)(1.2ml；4.64mmol)添加至中间体210(550mg；0.93mmol)在acn(24ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤并干燥给出521mg的级分1。添加etoh(13ml)并将溶解加热直至溶解持续20min。然后，将溶解冷却并将沉淀物过滤并干燥以给出291mg的化合物84(53％)。m.p.：177℃(dsc)。

实例b21：

化合物85的制备：

在室温下，将一水合肼(55μl；0.90mmol)添加至中间体212(135mg；0.25mmol)在etoh(3.5ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温。然后，添加dcm并将混合物在室温下搅拌10min。将不溶解物过滤并用dcm/meoh(90/10)洗涤(3x)。将滤液进行蒸发。将残余物(93mg，棕色固体)通过硅胶柱色谱法(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.2％nh4oh至87％dcm、13％meoh、1.3％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出23mg的化合物85(22％)。m.p.：191℃(科夫勒)。

可替代的途径：在室温下，将一水合肼(0.93ml；9.75mmol)添加至中间体215(697mg；0.98mmol)在etoh(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温并用dcm稀释。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物用acn吸收并将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并干燥以给出210mg的化合物85(51％)。

实例b22：

化合物91的制备：

在0℃下，将硼氢化钠(0.217g；5.74mmol)分部分添加至中间体228(0.23g；0.48mmol)和无水氯化镍(ii)(62mg；0.48mmol)在meoh(10ml)中的溶液中。将该溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒进冰水中并将水性层用dcm萃取(3x)。将各有机层进行合并，经mgso4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(sioh20-45μm；27g；梯度：从95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh至80％dcm、20％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将残余物(0.15g)从dipe和acn(90/10)结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出0.114g的化合物91(53％)。

实例b23：

化合物93的制备：

将hcl(1m，在h2o中)(2.9ml)添加至中间体233(180mg；0.28mmol)在thf(10ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒进冰水中，用nahco3水性溶液碱化并用etoac萃取。将不溶解的材料过滤并干燥以给出级分a的56mg的化合物93(54％)。将有机层倾析并分离。将水层用etoac萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；4g；梯度：从100％dcm至1％nh4oh、10％meoh、90％dcm)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥。将残余物与级分a合并，并将混合物悬浮在二乙醚中。将沉淀物过滤并干燥以给出74mg的化合物93(72％)。m.p.：241℃(dsc)。

化合物94的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体238(80mg；0.13mmol)稀释在thf(3ml)中。然后，逐滴添加hcl(1m，在h2o中)(1.3ml；1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后在60℃下加热3h。将反应混合物倾倒进冰水中，用k2co3中和并将水性层用dcm萃取两次。将有机层合并，经mgso4干燥并蒸发。将残余物(0.1g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh；15-40μm；24g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出8mg的化合物94(17％)。m.p.：201℃(dsc)。

化合物97的制备：

使用中间体251作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物93的类似方法来制备化合物97(37mg，35％)。m.p.：178℃(k)。该反应混合物在me-thf中进行。

化合物99的制备：1.11hcl0.03h2o

使用中间体256作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物93的类似方法来制备化合物99(62mg，46％)。m.p.：236℃(k)。该反应混合物在me-thf中进行。

化合物101的制备：

使用中间体262作为起始材料，根据如描述的用于合成化合物93的类似方法来制备化合物101(51mg，36％)。m.p.：148℃(k)。该反应混合物在me-thf中进行。

化合物102的制备：在60℃下，将在meoh(15ml)中的在hcl37％(5ml)的中间体26(0.873g；1.196mmol)的混合物搅拌16h。将溶剂在真空下蒸发。将粗品吸收在甲醇中并小心地添加nahco3直至碱性ph。将这些盐过滤并将滤液在真空下蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至75％dcm25％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。将该油用二乙醚处理直至形成白色固体。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以产生0.3g呈白色残余物的化合物102(56％)。

m.p.：175.6℃(dsc)。

化合物103的制备：

将中间体275(1.92g；3.2mmol)溶解于在meoh6m中的hcl溶液(50ml)中，并在65℃下加热过夜。将粗品在真空下干燥并将该粗品用ca2co3中和至ph＝8。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至80％dcm20％meoh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将残余物(0.59g)用acn吸收并超声处理5min。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到0.285g的化合物103(21％)。m.p.：176.13℃(dsc)

化合物104的制备：

将在12nhcl(2ml)中的中间体279(0.07g；0.128mmol)的混合物回流1小时30分钟。将混合物倾倒进冰水中，用k2co3固体碱化并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤出并蒸发直至干燥。将残余物(0.06g)通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从98％dcm、2％meoh至80％dcm、20％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将残余物经反相(固定相：x-bridge-c185μm30*150mm，流动相：梯度从85％nh4hco30.2％、15％acn至45％nh4hco30.2％、55％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出4mg的化合物104(6％)。

化合物105的制备：

在室温下，将4nhcl在二噁烷(2ml)中的溶液逐滴添加中间体280(0.24g，0.34mmol)在meoh(2ml)的溶液中。将溶液在55℃下加热2h。添加12nhcl(0.5ml)并将溶液在60℃下加热过夜。将溶液蒸发直至干燥。将残余物(0.36g)经反相(固定相：x-bridge-c185μm30*150mm，流动相：梯度从75％nh4hco30.2％、25％acn至35％nh4hco30.2％、65％acn)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将残余物(0.096g，产率＝53％)从dipe结晶。将沉淀物过滤出并在真空中干燥。将固体(0.078g)经非手性sfc(固定相：氨基6μm150x21.2mm，流动相：80％co2、20％meoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.065g的化合物105(36％)。m.p.：249℃(dsc)

化合物106的制备：

在室温下，将4nhcl在二噁烷(14.78ml；59.147mmol)中的溶液逐滴添加至中间体283(2.24g；3.86mmol)在meoh(3ml)中的溶液中。将溶液在55℃下加热2h。将溶解在减压下蒸发。将残余物(0.325g)经反相(固定相：x-bridge-c185μm30*150mm，流动相：梯度从85％nh4hco30.2％、15％acn至45％nh4hco30.2％、55％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出1.32g的化合物106(80％)。m.p.：189℃(dsc)

化合物107的制备：

在室温下，将4nhcl在1，4-二噁烷(3ml；12mmol)中的溶液逐滴添加至中间体285(0.5g；0.783mmol)在meoh(3ml)中的溶液中。将溶液在55℃下加热2h。将溶解在减压下蒸发。将残余物(0.325g)经反相(固定相：x-bridge-c185μm30*150mm，流动相：梯度从85％nh4hco30.2％、15％acn至45％nh4hco30.2％、55％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.139g的化合物107(38％)。m.p.：139℃(dsc)

化合物108的制备：

在室温下，将4nhcl在1，4-二噁烷(3ml)中的溶液逐滴添加中间体289(0.797g，1.217mmol)在meoh(3ml)中的溶液中。将溶液在55℃下加热2h。添加12nhcl(1ml)并将溶液在60℃下加热过夜。将溶液蒸发直至干燥。将残余物经反相(固定相：x-bridge-c185μm30*150mm，流动相：梯度从90％nh4hco30.2％、10％acn至60％nh4hco30.2％、40％acn)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发至干燥以给出0.064g的第一残余物和0.14g的第二残余物。

将第一残余物(0.064g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空中干燥以产生0.038g的第一批次的化合物108(6％)。

将第二残余物(0.14g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空中干燥以产生0.134g的第二批次的化合物108(23％)。

总产率＝29％

化合物109的制备：

将中间体292(0.667g；1.21mmol)溶解于hcl在6mmeoh(16.67ml)中的溶液中，并将混合物在65℃下搅拌过夜。将粗品在真空下蒸发并将残余物吸收在2nnaoh水性溶液中。将产物用dcm萃取；经mgso4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至80％dcm、20％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.246g的化合物109(53％)。m.p.：205℃(mp50梅特勒-托利多(mettertoledo))

化合物110的制备：

将在hcl在6mmeoh(15ml)中的溶液中的中间体294(0.49g；0.977mmol)的反应混合物在60℃下搅拌16h。将混合物蒸发直到干燥。将粗品用meoh吸收并小心地添加nahco3直至碱性ph。将那些盐过滤出并将滤液在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至75％dcm、25％meoh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将该油用二乙醚处理直至出现白色固体。将沉淀物过滤出并在真空中干燥以产生0.255g呈白色固体的化合物110(60％)。m.p.：262℃(梅特勒-托利多mp50)。

转化

转化c1

化合物61的制备：

在5℃下，将乙酰氯(25μl；0.36mmol)逐滴添加至化合物14(125mg；0.3mmol)和三乙胺(62μl；044mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。第二次添加乙酰氯(25μl；0.36mmol)和三乙胺(62μl；0.44mmol)。然后，将该溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物(140mg)从et2o结晶以给出(过滤之后)34mg的化合物61(25％)。m.p.：110℃(科夫勒)。

转化c2

化合物110的替代制备：

将化合物109(0.2g；0.513mmol)和丙酮(0.188ml；2.56mmol)在meoh(15ml)中的溶液在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.326g；1.54mmol)并将该溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则sioh，梯度从100％dcm至50％dcm、50％meoh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干。将残余物通过反相(固定相：phenomenexgeminic18100a柱5μm30*100mm，流动相：梯度从50％25mmnh4hco3、50％mecn：meoh(1∶1)至25％25mmnh4hco3、75％mecn：meoh(1∶1))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.12g的化合物110(54％)。m.p.：251℃(dsc)

分析部分

lcms(液相层析/质谱)

使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。

将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。

通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m+h]⁺(质子化的分子)和/或[m-h]^-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]⁺、[m+hcoo]^-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。

在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“rt”室温，“beh”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“hss”高强度二氧化硅，“dad”二极管阵列检测器。

表：lcms方法代码(以ml/min表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。

dsc/科夫勒

对于多种化合物，熔点(mp)是用dsc1(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最大温度是350℃。值是峰值。

对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成。

对于许多化合物，使用以10℃/分钟的温度梯度测量的熔点获得熔点或mp50(梅特勒-托利多(mettlertoledo))。起始温度是50℃并且最大温度是300℃。

nmr

使用brukeravance500iii，使用内部氘锁并配备反向三重共振(¹h、¹³c、¹⁵ntxi)探针头进行nmr实验。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亚砜)，作为溶剂使用。

or：

旋光度用偏振计341perkinelmer进行测量。偏振光穿过样品，路径长度为1分米，则样品浓度为0.2克/100毫升至0.4克/100毫升。

在小瓶中称重2mg至4mg的产物，然后用1ml至1.2ml的光谱溶剂(例如二甲基甲酰胺)溶解。将电池填充溶液，并在20℃的温度下放入偏光计。以0.004的精度读出or。

浓度的计算：重量以克x100/体积(以ml计)

[α]d²⁰：(旋光读数x100)/(1.000dmx浓度)。

d是钠d线(589纳米)。

表：co.no.意指化合物编号；保留时间(rt)以分钟计；m.p.意指熔点(℃)；n.d.表示未确定。

化合物14

¹hnmr(dmso-d6)：7.49(d，j＝7.6hz，1h)，7.30(d，j＝7.6hz，1h)，7.24(t，j＝7.6hz，1h)，6.53(s，2h)，5.85(s，1h)，4.96(t，j＝5.4hz，1h)，4.54(d，j＝5.4hz，2h)，4.27(s，2h)，3.57-3.66(m，4h)，3.11-3.19(m，4h)，2.5(s，3h-被溶剂峰部分掩盖)。

化合物19

¹hnmr(dmso-d6)：12.54(br.s.，1h)，8.44(br.s.，1h)，7.87(br.s.，1h)，7.52(d，j＝7.8hz1h)，7.44(s，1h)，7.31(d，j＝7.8hz，1h)，7.24(d，j＝7.28hz，1h)，5.09(t，j＝5.4hz，1h)，4.63(d，j＝5.4hz，2h)，4.37(s，2h)，3.71-3.65(m，4h)，3.35-3.31(m，4h-被溶剂峰部分掩盖)，2.52(s，3h-被溶剂峰部分掩盖)。

化合物33

¹hnmr(dmso-d6)：7.26(s，1h)，7.05(t，j＝7.8hz，1h)，7.01(d，j＝7.8hz，1h)，6.54(s，2h)，6.30(d，j＝7.8hz，1h)，5.87(s，1h)，3.56-3.65(m，4h)，3.09-3.17(m，4h)，2.38(s，3h)，2.17(s，3h)。

化合物15

¹hnmr(dmso-d6)：9.29(br.s.，1h)，8.32(br.s.，1h)，7.47-7.57(m，2h)，7.20-7.32(m，2h)，5.22(t，j＝5.2hz，1h)，4.62(d，j＝5.2hz，2h)，4.38(s，2h)，3.70-3.63(m，4h)，3.38-3.32(m，4h)，2.45(s，3h-被溶剂峰部分掩盖)。

化合物18

¹hnmr(dmso-d6)：12.64(br.s.，1h)，8.29(br.s.，1h)，7.48-7.57(m，3h)，7.14-7.29(m，3h)，4.44(d，j＝5.2hz，2h)，4.35(s，2h)，3.67-3.63(m.，4h)，3.45-3.3(m，4h)，2.45(s，3h-被溶剂峰部分掩盖)，1.74(s，3h)。

化合物35

¹hnmr(dmso-d6)：12.57(br.s.，1h)，8.42(br.s.，1h)，7.89(s，1h)，7.49(s，1h)，7.40(s，1h)，7.11-6.97(m，2h)，6.34(d，j＝7.6hz，1h)，3.41-3.22(m，4h)，3.35-3.25(m，4h)，2.42(s，3h)，2.28(s，3h)。

or数据：溶剂：dmf；温度：20℃；波长：589nm

药理学

酶结合测定

使用kinome扫描技术来确定在此披露的化合物的激酶酶结合亲和力，通过discoverx公司，圣地亚哥，加利福尼亚，usa(www.kinomescan.com)进行。表a报告了获得的kd值(nm)，其中kd是抑制剂结合常数：

细胞测试：

通过量化pc-3细胞中akt的磷酸化来确定pi3kβ抑制剂的细胞活性。使用酶联免疫吸附测定(elisa；mesoscalediscovery(msd)，gaithersburg，md))和来自msd的特异性一级抗体测量在ser473和thr308上磷酸化的akt。

在第1天，将pc3细胞(atcc#crl-14351)以25.000个细胞/孔接种到perkinelmermw96平板中，在含有10％热灭活的fcs(胎牛血清)的75μl完全培养基(dmem(杜氏改良培养基(dulbecco′smodifiedeagle′smedium))高葡萄糖，aqmedia^tm，d0819，西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich))上，并在37℃、5％co2下孵育24小时。在第2天，添加化合物或dmso(二甲亚砜)(0.3％)并将细胞在37℃、5％co2下在总体积100μl的培养基上进一步孵育60min。

根据phospho-akt(ser473)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k15100d-3)和phospho-akt(thr308)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k151dyd-3)中的供应商说明书，使用所提供的裂解、封闭和洗涤缓冲液来执行磷酸化蛋白测定法。

简而言之，在细胞治疗阶段的末期，通过抽吸除去培养基，并且将粘附细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供msd板，预先用捕获抗体涂覆用于phospho-akt(ser473和thr308)。在封闭之后，添加来自组织培养板的裂解物，并且洗板。然后，添加含有检测抗体(与电化学发光的msd硫标签标记的化合物共轭的总抗akt)的溶液。使用msdsectorimager6000检测信号，并与磷酸-akt滴度成比例。

处理数据。将抑制百分比相对于测试化合物的对数浓度作图，并通过非线性回归分析计算最佳拟合的s形对数浓度-效应曲线。由这些浓度-响应曲线来计算ic50值。将五种浓度用于曲线拟合。

表b报告了获得的ic50值(nm)：

组合物实例

如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种具有化学式(i)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中的任一种。

用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。

3.可注射剂

通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。

4.软膏剂

在此实例中，活性成分可以被相同量的根据本发明的任何化合物替代，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。