本发明属于药物化学领域，特别涉及一种马沙骨化醇的制备方法。
背景技术：
马沙骨化醇(maxacalcitol)，化学名(1r,3s,z)-5-((e)-2-((1s,7as)-1-((s)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methylhexahydro-1h-inden-4(2h)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol，美国化学文摘登记号cas：103909-75-7，结构如i所示。
马沙骨化醇是一种新型的维生素d激动剂，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进引起的维生素d代谢异常症状，本品为日本中外制药公司开发的新型第三代活性维生素d类药物。其注射液于2000年上市，商品名为oxarol，用于治疗肾透析(肾衰)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(shpt)，日本上市以后，在临床应用过程中，显示了良好的治疗效果，并且不良反应如高血钙等反应不明显，患者耐受性高，适合临床推广。此外本品作用于成骨细胞样细胞，可促进骨钙素基因的表达。
现有技术中合成马沙骨化醇的合成路线是日本中外制药公司(org.pro.res.devel.,2005,9,278-287)报道的，有以下两种方法：
方法一：
该技术路线存在三个困难之处：(1)共轭二烯的不稳定性；(2)williamson反应得到的目标产物6和7为1:1的比例，降低了反应产率；(3)化合物8易烯醇化，影响格氏试剂的加成反应。
方法二：
该技术路线要使用化学当量的cecl3来避免烯醇化，而无水cecl3价格昂贵，成本高。
技术实现要素：
本发明的目的在于，克服现有的马沙骨化醇的合成存在的缺陷，提供一种新的马沙骨化醇的制备方法，本发明的方法原料易得，操作简单，步骤短，仅6步反应。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种马沙骨化醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)将化合物1的二级羟基用磺酸酯进行保护得到化合物2，然后在碱的作用下，在甲醇中，化合物2分子内环化得到化合物3，再对3进行烯丙位氧化，得到化合物4；2)将化合物4的二级羟基进行保护，得到化合物5，化合物在酸性条件下打开5中的三元环得到化合物6；3)将化合物6中的羟基保护基脱去，得到目标化合物马沙骨化醇。合成路线如下：
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的马沙骨化醇的制备方法，其中，步骤2)中，所述的化合物4的羟基可以用r1保护，得到化合物5，
r1可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基硅基或苯甲酰基。
前述的马沙骨化醇的制备方法，其中，步骤2)中，所述的脱去化合物6中的保护基所用的试剂为质子酸或lewis酸。
前述的马沙骨化醇的制备方法，其中，步骤2)中，所述的质子酸选自盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸中的一种或几种的混合物；所述的lewis酸可以是三氟化硼、氯化锌、溴化镁、四丁基氟化铵中的一种或几种的混合物。
前述的马沙骨化醇的制备方法，其中，步骤2)中，制备化合物5所用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种的混合物。
借由上述技术方案，本发明马沙骨化醇的制备方法具有的显著效果是：本发明的方法所用的原料易得，操作简单，步骤短，仅6步反应即可得到没有副产物污染的目标产物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易 懂，以下特举较佳实施例，详细说明说下。
具体实施方式
实施例1
1)化合物2的制备
取化合物1(20g,0.048mol)溶于吡啶(100ml)，搅拌下分批向其中加入对甲苯磺酰氯(21g,0.051mol)4-二甲氨基吡啶(1.1g)，搅拌过夜，待原料消失后，搅拌下将反应液缓慢倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)中，搅拌30分钟，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，剩余物过硅胶柱层析纯化得到化合物2。
2)化合物3的制备
取化合物2(18g,0.023mol)加入到甲醇(220ml)中溶解，搅拌下向其中加入碳酸氢钠(53g,0.61mol)，加热回流6小时，减压蒸去甲醇，剩余物冷却至室温，加入乙酸乙酯搅拌30分钟过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液合并后浓缩的粗产物过硅胶柱层析纯化得到化合物3。
3)化合物4的制备
取化合物5(16g,0.019mol)溶于二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(300ml)的混合溶剂中，再加入到二氧化硒(30g)中，再向其中加入干燥的过氧叔丁醇(19g)的甲苯溶液(90ml)，室温搅拌2小时，将化合物3的甲醇溶液缓慢滴入其中，滴完后，继续搅拌反应30分钟，向其中缓慢加入亚硫酸钠的水溶液，加完后搅拌反应1小时，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过硅胶柱层析纯化得到化合物4。从化合物1开始到化合物4的总收率为55％。
4)化合物5的制备
取化合物5(18g,0.017mol)溶于三乙胺(250ml)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(11g,0.017mol)，室温搅拌过夜，原料反应完全，减压浓缩除去三乙胺，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过硅胶柱层析纯化得到化合物5。收率95％。
5)化合物6的制备
取化合物5(13g,0.014mol)溶于二甲基亚砜(120ml)中，加入醋酸(40ml)，搅拌，加热至75℃,待原料消失后，将反应液倒入冰水中，乙醚萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后剩余物过硅胶层析柱纯化得到化合物6。收率72％。
6)马沙骨化醇的制备
取化合物6加入到四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌24小时，原料反应完全，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过硅胶层析柱纯化得到化合物7，即马沙骨化醇。收率90％。
从化合物1到马沙骨化醇的总收率为33.8％。
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