本发明涉及一种大规模制备高纯度5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺b晶型的方法。
背景技术：
wo2012175049报道了一种在体内发挥调节血脂，防治胆结石作用的酰胺类化合物。该类化合物不仅可以降低高血脂模型动物中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用。在黄金地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。其中化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）能同时降低总胆固醇和甘油三酯，副作用小，能治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症，且毒性较小，具有良好的市场开发前景。
专利cn103833588报道了化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有a、b两种晶型，晶型a为半水合物，在108±5℃时失水，转化为b。b晶型为无水晶型，稳定性良好。专利中，通过将化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺在40℃下加到二氯甲烷中，震荡溶解，减压浓缩，10min内除去溶剂制备b晶型化合物。该方法在工业上很难实现，无法用于制备大量样品，除此之外，该方法也无法提纯样品。
综上，化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症的应用，具有广阔的开发前景。b晶型具有稳定性好，适合做api晶型的优点。但目前没有合适的路线保证获得高纯度、b晶型5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺的方法，客观上需要寻找一个适合工业化制备b晶型原料药的方法。
技术实现要素：
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种大规模制备高纯度、b晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）的方法。
一种大规模制备高纯度、b晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式i所示）的方法。其特征在于：将5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品、有机溶剂（无水乙醇、甲苯、乙腈、异丙醇、丙酮或其混合溶剂）按一定体积质量比（3~39ml/g）加到反应容器中，在适当温度（50-150℃）溶解，搅拌1-10h，降温至45-65℃，加入晶种，继续降温至0℃，保温0.5~3h，过滤，滤饼干燥，得成品。
高纯度：hplc>99%，最大单杂≤0.1%。
b晶型在使用辐射源为cu-kα的粉末x射线衍射光谱中，特征衍射角2θ=5.14、10.27、15.43、17.23、23.02，2θ值误差范围为±0.2。
进一步的，有机溶剂为甲苯、乙腈或乙醇；溶剂和样品体积质量比为5~15ml/g；溶解温度为70~110℃，搅拌时间为3~5h；干燥温度为30~40℃；加晶种温度为50~60℃温度。
再进一步的，有机溶剂为甲苯、乙醇；溶剂和样品体积质量比为5~10ml/g；溶解温度为70~110℃；搅拌时间为3~5h。
更进一步的，有机溶剂为甲苯，溶剂和样品体积质量比为7~8ml/g；溶解温度为110±5℃；搅拌时间为3~5h；干燥温度为30~40℃，加晶种温度为50~60℃温度。
具体实施例
以下通过具体实施方式的举例来更详细地说明本发明。以下实施方式是为了说明本发明的技术目的和有益效果而提供，绝不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员通过本发明权利要求书和说明书发明内容的记载，将容易认识到，可以通过改变或者改良各种非关键参数，以获得基本上相同的技术方案的结果，这些结果也将落入本发明的权利要求书的保护范围。
实施例1：
将式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大单杂0.1%~0.15%）395g、甲苯3l加到5l三口瓶中，搅拌，升温至回流。分水，搅拌3h，自然降温至54℃，加入b晶种0.1g，继续降温至0℃，保温0.5h，过滤，滤饼在40℃真空干燥，得b晶型样品379g，hplc：99.83%，最大单杂<0.05%。
实施例2：
将式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a混晶，hplc>99%，最大单杂0.1%~0.15%）98g、甲苯500ml加到1l三口瓶中，搅拌，升温至回流。分水，搅拌5h，自然降温至60℃，加入b晶种0.1g，继续降温至0℃，保温3h，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得b晶型样品95g，hplc：99.78%，最大单杂<0.05%。
实施例3：
将式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大单杂0.1%~0.15%）87g、乙腈1300ml加到5l三口瓶中，搅拌，升温至70℃。搅拌4h，自然降温至60℃，加入b晶种0.1g，继续降温至0℃，保温5h，过滤，滤饼在40℃真空干燥，得b晶型样品69g，hplc：99.64%，最大单杂<0.05%。
实施例4：
将式i化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-n-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品（a+b混晶，hplc>99%，最大单杂0.1%~0.15%）75g、乙醇1500ml加到5l三口瓶中，搅拌，升温至回流。搅拌3h，自然降温至40℃，加入b晶种0.1g，继续降温至0℃，保温4h，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得b晶型样品45g，hplc：99.51%，最大单杂<0.05%。