本发明涉及医疗化工药物技术领域，更具体的说涉及一种盐酸头孢替安的合成新方法。
背景技术：
盐酸头孢替安（cefotiamhydrochloride），化学名为(6r,7r)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰胺基]-3-[[[1-[2-(二甲胺基)乙基]-1h-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-羧酸二盐酸盐，结构如下：
是由日本武田公司研发、1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素，对广泛微生物（包括革兰阳性、阴性病原体）具有较强杀菌作用。目前，临床上使用的制剂均为盐酸头孢替安与缓冲剂碳酸钠组成的无菌冻干混粉制剂。
合成盐酸头孢替安的经典方法是以7-氨基头孢烷酸为原料，经2步制备而得。即由7-氨基头孢烷酸和2-氨基-1,3-噻唑-4-乙酸反应得到7-（2-氨基—1,3-噻唑-4-乙酰氨基）头孢烷酸（酰化反应），再与如1-二甲基氨基乙基-四唑—5-硫醇类反应（取代反应），制得盐酸头孢替安（方法一）；或者7-氨基头孢烷酸与1-二甲氨基乙基-四唑—5-硫醇类反应（取代反应），生成7-氨基-3-（1-二甲基氨基乙基-四唑-5-基）-硫甲基-3-头孢-4-羧酸，再与2-氨基-1,3-噻唑-4-乙酸基反应（酰化反应），制得盐酸头孢替安（方法二）。这种盐酸头孢替安的经典制备方法，包括2步独立反应过程，不能连续反应，反应周期长，反应收率低，成本高；而且酰化反应采用的酰氯法、混合酸无水物法、dcc缩合法等方法，此类酰化剂自身不稳定、对人体皮肤刺激性等、操作性、安全环保性方面存在欠缺；另外，采用经典方法制得的盐酸头孢替安纯度低，需反复精制才能达到国家标准规定以确保人体用药安全。
日本专利jp5613548克服了该方法的缺点，发明了如下制备方法（方法三），由式二和式三经一步反应制得盐酸头孢替安，其中式二和式三可简单制备也可购买。
该方法特点是原料式二化合物同时含有头孢烷酸7位酰化反应和3位置换反应的两个反应基团，并且其反应活性与以往酰化反应中采用的酰氯法、混合酸酐法等相当，7-氨基头孢烷酸或式三经与式二一步反应制得盐酸头孢替安。该方法反应步骤短，条件温和，收率高，纯度高（98%左右），不需使用高危酰氯试剂等危化品，环境友好。但是，该合成方法要获得高收率，需要将7-氨基头孢烷酸3位亚甲基活化制备成式三化合物，徒增2-巯基苯并咪唑化合物的物耗；如果7-氨基头孢烷酸直接与式二反应，收率太低，不具可行性。
技术实现要素：
鉴于上述的问题，本发明为了避免现有合成路线制备盐酸头孢替安过程中的缺陷，而提供了一种新的制备盐酸头孢替安的方法。
本发明的技术构思如下：
方法三合成方法反应步骤短，条件温和，环境友好；美中不足的是原料7-氨基头孢烷酸3位反应位点亚甲基需要活化，徒增物耗。发明人在研究过程中发现，7-氨基头孢烷酸在酸性条件下易于形成内酯（式一），该内酯为三环化合物（四元环并六元环并五元环），其活性与式三相当、高于7-氨基头孢烷酸，原因可能在于五元环中的亚甲基成环后位阻减小，更易于发生取代反应。式一替代式三，避免了方法三合成盐酸头孢替安的缺陷。
根据上述构思，本发明的技术方案如下：
在乙腈溶媒中，加入式一和式二，经一步反应，高收率制得盐酸头孢替安。
采用本发明提供的技术方案制备盐酸头孢替安，能有效避免现有制备方法中反应步骤长、环境污染严重、操作复杂、成本高、纯度低等缺陷。该技术方案产生的有益效果有：反应步骤短、操作简捷、环境友好、技术先进（原子经济性）、收率高、成本低、纯度高；另外，由于盐酸头孢替安粗品纯度高、质量好，易于制备盐酸头孢替安无菌粉针剂。
具体实施例及方式
以下通过参考例实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
参考例1式一化合物的制备
将7-氨基头孢烷酸20g(73.5mmol)、氢氧化钠7.5g(188mmol)加入乙醇水溶液100ml中，-15℃反应2h，用盐酸调ph值至1-2，保温反应1h，分离即得式一化合物13g。
实施例1盐酸头孢替安的制备
将式一化合物10g(47mmol)，式二化合物22g(70mmol)，1mol/l盐酸水溶液10ml加入乙腈100ml中，45℃反应3h。减压蒸除大部分乙腈，加入水50ml，浓盐酸10ml，室温搅拌1h，抽滤，滤液降温至0-5℃，滴加丙酮至出现大量浑浊后保温搅拌1h，继续滴加丙酮300ml，保温搅拌1h，抽滤干燥得白色盐酸头孢替安结晶性粉末25g，摩尔收率88%，hplc含量98.30%，最大单杂0.45%。
实施例2盐酸头孢替安的制备
将式一化合物20g(94mmol)，式二化合物38g(122mmol)，1mol/l盐酸水溶液19ml加入乙腈200ml中，30℃反应6h。减压蒸除大部分乙腈，加入水100ml，浓盐酸20ml，室温搅拌1h，抽滤，滤液降温至0-5℃，滴加丙酮至出现大量浑浊后保温搅拌1h，继续滴加丙酮600ml，保温搅拌1h，抽滤干燥得白色盐酸头孢替安结晶性粉末48g，摩尔收率85%，hplc含量98.12%，最大单杂0.46%。
实施例3盐酸头孢替安的制备
将式一化合物10g(47mmol)，式二化合物25g(80mmol)，1mol/l盐酸水溶液10ml加入乙腈100ml中，25℃反应9h。减压蒸除大部分乙腈，加入水50ml，浓盐酸10ml，室温搅拌1h，抽滤，滤液降温至0-5℃，滴加丙酮至出现大量浑浊后保温搅拌1h，继续滴加丙酮300ml，保温搅拌1h，抽滤干燥得白色盐酸头孢替安结晶性粉末23.5g，摩尔收率83%，hplc含量97.92%，最大单杂0.49%。
实施例4-7
实施例8盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
取按实施例方法制备的盐酸头孢替安500g，加入纯化水1l使溶解，再加入5g针用活性炭脱色，压滤，滤液加入丙酮3l，0-5℃低温析晶2h，抽滤，25℃真空干燥6h，粉碎得白色盐酸头孢替安无菌粉440g，收率88%，纯度为99.2%，丙酮残留量0.2%。将此白色盐酸头孢替安无菌粉和无菌碳酸钠混合后分装得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。