本发明涉及琥珀酸曲格列汀的制备方法技术领域。
背景技术：
琥珀酸曲格列汀（trelagliptin succinate），化学名为2-[6-(3R-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，由日本武田公司开发，于2015年3月26日在日本被批准用于2型糖尿病的治疗，是首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物，具有良好的疗效，无耐药性并显示高安全性。
现有文献报道的琥珀酸曲格列汀制备方法不多，其中CN1926128A上报道的琥珀酸曲格列汀制备方法是目前最常用工艺方法，其路线如下所示：
该工艺是以6-氯-3-甲基尿嘧啶（化合物I）与2-氰基-5-氟溴苄（化合物II）在DMSO环境中进行缩合，然后再与（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（化合物IV）缩合，最后成盐得到琥珀酸曲格列汀。该文献报道存在如下缺点：工艺路线比较繁杂，使用的溶剂不够环保，不适于工业化生产。本发明通过选择合适的溶剂和控制反应条件等，对原有工艺进行改进，不分离中间体，直接“一锅法”制备琥珀酸曲格列汀，极大简化了工艺操作，提高了生产效率。同时，本发明用乙醇替代DMSO，不仅降低了成本，而且还环保，有利于进行连续工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，使得琥珀酸曲格列汀的制备工艺简便，安全环保、适合于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了一种一锅法制备琥珀酸曲格列汀的方法，具体采用如下技术方案：
一种制备式（V）
所示琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，将式（I）
所示的化合物与式（II）
所示的化合物在碱的溶剂中反应，得到式（III）
所示的化合物，化合物III不经分离，与式（IV）
所示的化合物反应，最后用丁二酸成盐，一锅法制备琥珀酸曲格列汀（化合物V）。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，以醇类或甲苯为反应溶剂，在碱的存在下，以式（I）所示的6-氯-3-甲基尿嘧啶与式（II）所示的2-氰基-5-氟溴苄进行溴苄缩合反应后，再添加式（IV）所示的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐进行哌啶缩合反应，一锅法制备琥珀酸曲格列汀（化合物V）。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，所用溶剂为醇类溶剂或甲苯，其中醇类溶剂可选甲醇，乙醇或异丙醇。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，化合物I与化合物II的摩尔配比为1：0.5~2.0，优选为1：0.8~1.5。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；无机碱选自碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，所述有机碱为 二异丙基乙胺，无机碱为碳酸氢钠。
所述的一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法，其特征在于，溴苄缩合反应温度为55-80℃，反应时间为1-10小时。化合物I与化合物IV的投料摩尔比为1：1.0~3.0。哌啶缩合反应温度为55-80℃，反应时间为1-10小时。
本发明的具体操作过程如下：以式（I）所示的6-氯-3-甲基尿嘧啶和式（II）所示的2-氰基-氟溴苄为原料，在碱的作用下，发生溴苄缩合反应；然后加入式（IV）所示的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐进行哌啶缩合，得到曲格列汀，再与丁二酸成盐一锅法制备琥珀酸曲格列汀（化合物V）。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：克服了现有技术中工业操作繁琐的缺点、极大地简化了操作过程，提高了生产效率、且安全环保，对环境污染较小。
附图说明
图1 为本发明实施例1的琥珀酸曲格列汀核磁图谱。
具体实施方式
以下通过实施例来更详细地描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
实例1：一锅法制备琥珀酸曲格列汀
在500ml三口瓶中加入15g 6-氯-3-甲基尿嘧啶，22.1g 2-氰基-5-氟溴苄和150ml乙醇。搅拌下加入39.3g NaHCO3，80℃加热至回流3小时。加入24g（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐，80℃回流2小时。冷却至40℃，加入二氯甲烷60ml，搅拌0.5小时。过滤，滤液加入至250ml三口瓶中，加入丁二酸16.6g，80℃加热回流1小时。搅拌冷却过夜，过滤，滤饼放入鼓风干燥箱60℃干燥，得类白色结晶性粉末28.6g（琥珀酸曲格列汀，化合物V），收率64%，HPLC纯度99%，其核磁图谱见附图1，数据如下：
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.87 (s, 3H), 7.92 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 36.9, 16.1 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.26 (s, 4H), 1.90–1.59 (m, 2H), 1.54–1.24 (m, 2H)。