本发明涉及一种光学纯手性羟基化合的制备方法，尤其是以长叶薄荷酮为原料衍生制备(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的方法。
背景技术：
长叶薄荷酮,是一种酮类合成香料,主要用作薄荷、薰衣草和 玫瑰等香精的调合香料,也用于香叶天竺葵油等。同时，它也是一种潜手性的化合物，其酮基可经过还原反应得相应的手性醇，进而可以进行进一步的拆分得到具有光学活性的手性羟基化合物。
目已有的报道中，关于以长叶薄荷酮为原料制备5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的方法，多以Et2SiH2/(Ph3P)3RhCl配合使用进行催化还原（Ionic and organometallic-catalyzed organosilane reductions，Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 71, 1-737; 2008），它存在原料来源较难，而且较为昂贵的缺点。而关于进一步拆分制备(1R) -5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇则未见报道。
技术实现要素：
为了进一步对长叶薄荷酮进行研究，本发明以长叶薄荷酮为原料，将其潜手性酮基团进行进一步的反应得到手性羟基中性，再进一步拆分，得到具有羟基手性中心的单一构型化合物。具体实现过程如下：
1）低温条件下，以醇为溶剂，按一定比例加入原料长叶薄荷酮、硼氢化钠，然后保持低温条件进行反应，得5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇；
2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得 (1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的酰基化合物；
3）将步骤2）所得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温条件进行反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上；步骤2）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇质量数的1%~5%；步骤2）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇质量的5%~15%。
本发明以长叶薄荷酮为原料经氢化还原、动态动力学拆分得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇酰基化合物，再进行水解最终得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在长叶薄荷酮衍生物的制备研究中具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）0℃条件下，于单口烧瓶内加入250ml无水甲醇， 15.2g长叶薄荷酮，搅拌15min后，加入11.3g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应3h，点板检测长叶薄荷酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇14.3g，收率为92.6%。
2）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、7.7g的5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇、10.0g对氯苯酚乙酸酯、0.3g猪胰脂肪酶PPL、1.5g酸性树脂D006，投料完毕，升温至35℃进行反应，11小时后，检测5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇消失，转化为(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇7.2g，收率92.3%，经检测，最终产品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的ee值为99.3%。
实施例2
1）0℃条件下，于单口烧瓶内加入1000ml无水甲醇， 152g长叶薄荷酮，搅拌20min后，加入150g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应4h，TLC检测长叶薄荷酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、浓缩后可得5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇143.8g，收率为93.4%。
2）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、77g的5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇、110g对氯苯酚乙酸酯、3g猪胰脂肪酶PPL、10g酸性树脂D006，投料完毕，升温至40℃进行反应，12小时后，检测5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇消失，转化为(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂80g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇140.1g，收率91.0%，经检测，最终产品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亚乙基）环己醇的ee值为99.4%。